TERAPIA e PROFILASSI

DELL’ENDOCARDITE

INFETTIVA

Dott.ssa Francesca CANTA

DEFINIZIONE

ENDOCARDITE SINISTRA SU VALVOLE NATIVE

ENDOCARDITE SX SU VALVOLE PROTESICHE

RECENTI < 1 ANNO TARDIVE > 1 ANNO

ENDOCARDITE DX

ENDOCARDITE DI DEVICE INTRAVASCOLARE:

PM ICD

SITO DI INFEZIONE

PRESENZA ASSENZA di

MATERIALE

INTRACARDIACO

NOSOCOMIALE > 48 H DALL’OSPEDALIZZAZIONE

NON NOSOCOMIALE < 48 H

DALL’OSPEDALIZZAZIONE in pz ADI, trattamenti ev, chemiotp, emodialisi; Ospiti di Struttura, dimessi da < 90 gg

ACQUISITA IN COMUNITA’ TOSSICODIPENDENTI

MODO DI ACQUISIZIONE

DELL’INFEZIONE

Lesione

Formazione di trombi sterili di piastrina e fibrina sui lembi valvolari

• VALVOLE PROTESICHE

• DISPOSITIVI intracardiaci

Aumentata trombogenicità della superficie endocardica

Anomalie emodinamiche (stress meccanico da flussi turbolenti) +

VALVOLE NATIVE

• Insufficienza aortica

• Stenosi aortica

• Insufficienza mitralica

• Difetto del SIV

• Cardiopatie congenite

FATTORI

PREDISPONENTI DELL’OSPITE

• Valvulopatia reumatica o

degenerativa

• Cardiopatie congenite

• Valvole protesiche

• Dispositivi intracardiaci

• Uso di droghe per via

endovenosa

• Immunodeficienza

• Stato di ipercoagulabilità

• Diabete mellito

• Neoplasie

• Emodialisi

provocano flussi turbolenti che generano lesioni da urto

sull’endocardio su cui impattano e riducono il potenziale

antiaggregante dell’endocardio

• cavo orale

• tratto gastro-

intestinale

• vie genito-urinarie

• cute lesa

• vie aeree

• cateteri vascolari

• accessi chirurgici ed

eventuali dispositivi

impiantati

• pratiche invasive e

manovre strumentali

• droghe per via e.v.

BATTERIEMIA

• Stafilococchi, enterococchi e streptococchi rappresentano

l’agente eziologico nell’80% dei casi di endocardite

• S. aureus e gli streptococchi viridanti possiedono un elevato

tropismo anche per l’endocardio illeso infatti sono

responsabili della maggior parte delle endocarditi su valvole

native

• Emocolture positive nel 90% dei casi. Se negative utilizzo

di tp antibiotioca precedente

BATTERIEMIA EZIOLOGIA

E

PATOGENESI

PROFILASSI

TERAPIA

MEDICA

• Evidence based medicine: non esistono trials randomizzati

prospettici che ne provino un beneficio e simili trials

richiederebbero 6000 pz in ogni braccio

• le ultime Linee Guida dell’American Heart association (AHA

2007) limitano molto le indicazioni precedenti e quelle della

European Society of Cardiology (ESC 2009) sono in accordo

•Razionale: il fattore principale è rappresentato da esposizione

casuale a batteriemie determinate da attività legate alla vita

quotidiana

• la profilassi antibiotica riduce alcuni casi di endocardite legata a

batteriemie determinate da procedure invasive

• il rischio di tossicità da terapia antibiotica supera il beneficio

PROFILASSI PROFILASSI RACCOMANDATA SOLO IN

PAZIENTI AD ALTO RISCHIO

• Valvole protesiche (incluse le biologiche ed

omograft)

• Materiale protesico utilizzato in valvuloplastica

• Pregressa Endocardite

• Cardiopatia congenita cianogena, non sottoposta a

CCH o con deficit residuo adiacente a materiale

protesico

• Valvulopatia in cuore trapiantato

IIa C

PROFILASSI PROFILASSI RACCOMANDATA SOLO IN

PROCEDURE CHE POSSONO DETERMINARE

BATTERIEMIA CON MICRORGANISMI IN GRADO

DI CAUSARE ENDOCARDITE

• Procedure dentali con manipolazione di tessuto gengivale o

peri-apicale o perforazione della mucosa orale

• Procedure respiratorie con incisione o biopsia della

mucosa del tratto respiratorio: tonsillectomia,

adenoidectomia, broncoscopia con biopsia

• Amoxicillina 2 g po 30-60 min prima della procedura

• In alternativa: Cefalexina 2 g o azitromicina 500 mg o

clindamicina 600 mg

IIa C

PROFILASSI NON RACCOMANDATA :

• Procedure gastro-intestinali (inclusa colonscopia o

EGDScopia)

• Procedure genito - urinarie (cistoscopia, ureteroscopia..)

• Parto cesareo o vaginale

• Cute e tessuto muscolo-scheletrico: solitamente infezioni

polimicrobiche, ma necessaria copertura solo contro

Stafilococchi o Streptococchi beta-emolitici

• In caso di infezioni attive: eradicare prima di procedere

• In caso di pazienti ad alto rischio che subiscono procedure

GI o GU con infezione in corso, è necessario fornire

copertura per batteriemia da Enterococco: amoxicillina o

ampicillina

III C

SEGNI E SINTOMI CLINICA

Febbre 80-90%

Brividi e sudorazione 40-75%

Anoressia, perdita di peso, malessere 25-50%

Mialgie, artralgie 15-30%

Dolore lombare 7-15%

Soffio cardiaco di nuova

insorgenza

80-85%

Emboli arteriosi 20-50%

Splenomegalia 15-50%

Ippocratismo digitale 10-20%

Manifestazioni neurologiche 20-40%

Manifestazioni periferiche* 2-15%

Petecchie 10-40%

ENDOCARDITE ACUTA (streptococchi β emolitici, S. aureus, pneumococco)

• esordio brusco

• febbre elevata e persistente (39°-40°)

• rapida distruzione delle strutture cardiache

• produzione di foci metastatici extracardiaci con frequenti

fenomeni di embolismi settici

• se non trattata risulta fatale in poche settimane

CLINICA

ENDOCARDITE SUBACUTA (streptococchi viridanti, enterococchi, stafilococchi coagulasi

negativi, gruppo HACEK)

• esordio subdolo

• febbre < 39°

• rara e lenta distruzione delle strutture cardiache

• infrequenti episodi di tromboembolismo settico

• progressione lenta a meno dell’insorgenza di complicanze

CLINICA

Manifestazioni cardiache

distruzione del miocardio e dei lembi valvolari e delle corde

tendinee con progressiva disfunzione valvolare

soffio di nuova comparsa o di un soffio di maggiore gravità

rispetto al precedente controllo

La disfunzione valvolare conduce nel 30-40% all’insufficienza

cardiaca congestizia

La progressione è più rapida qualora l’endocardite interessi la

valvola aortica

Difetti di conduzione

CLINICA

Manifestazioni cardiache

CLINICA

Manifestazioni extracardiache

petecchie

emorragie a scheggia

subungueali (strie rosso fuoco

nel letto ungueale)

lesioni di Janeway (lesioni

emorragiche o eritematose sul

palmo della mano o sulla pianta

del piede)

noduli di Osler (noduli

sottocutanei più frequenti ai

polpastrelli delle dita)

macchie di Roth (emorragie

retiniche)

CLINICA

Manifestazioni emboliche Il microembolismo può interessare anche organi interni quali

la milza, i reni, il miodollo osseo, il cervello con conseguenti

microinfarti a carico di tali strutture

RMN encefalo positiva nell’80% dei casi

Il rischio embolico diminuisce dopo l’inizio della terapia

antibiotica

Dipende da tipo di vegetazione, dimensione, base di

impianto, germe interessato (più frequente con St bovis e

S aureus)

Ruolo protettivo dell’ASA se assnta nei 6 mesi precedenti. Se

iniziata dopo la diagnosi di EI aumenta il rischio emorragico

CLINICA

Manifestazioni emboliche CLINICA

Manifestazioni settiche metastatiche

Infezioni focali ematogene si verificano soprattutto a carico di

milza, reni, meningi, cute e sistema scheletrico (osteomielite

vertebrale)

CLINICA

A carico del rene inoltre può verificarsi una glomerulonefrite da

immunocomplessi

CLINICA

Danno immuno-mediato

DIAGNOSI

Criteri diagnositici di Duke

DIAGNOSI DEFINITA

DIAGNOSI POSSIBILE

2 CRITERI MAGGIORI

O 1 MAGGIORE + 3 MINORI

O 5 CRITERI MINORI

1 CRITERIO MAGGIORE + 1

MINORE O

3 CRITERI MINORI

1. Emocolture positive

microrganismi che tipicamente causano endocarditi

S. viridanti, S. bovis, S. aureus, HACEK, Enterococchi

microrganismi inusuali ma compatibili con

l’endocardite isolati persistentemente:

in due emocolture effettuate a 12 h l’una dall’altra

in tre o nella maggior parte di quattro o più emocolture

Singola emocoltura pos per Coxiella burnetii o Sierologia

IgG per Coxiella burnetii > 1:800

Criteri diagnositici di Duke DIAGNOSI

2. Segni ecocardiografici

Vegetazione oscillante sulla valvola o sulle

strutture di supporto

Massa adesa ad una struttura cardiaca impiantata

Ascesso

Rigurgito valvolare di nuova comparsa

Deiscenza di valvola protesica

TEE indicato in caso di valvola protesica, alto

sospetto di EI, sospetto di ascesso perivalvolare

Criteri diagnositici di Duke DIAGNOSI

ECOCARDIOGRAFIA

• Visualizzazione diretta della

vegetazione

• Definizione della morfologia

della vegetazione

• Valutazione della presenza

di complicanze

intracardiache

• Valutazione della funzionalità

cardiaca e valvolare

DIAGNOSI

Condizioni predisponenti

patologie cardiache, tossicodipendenza, immunodeficienza…

Febbre ≥ 38°

Fenomeni vascolari periferici

embolo arterioso maggiore, infarto polmonare settico,

aneurisma micotico, ictus o emorragia cerebrale, emorragie

congiuntivali, lesioni di Janeway

Fenomeni immunologici

glomerulonefrite, noduli di Osler, macchie di Roth, fattore

reumatoide

Emocoltura positiva ma che non soddisfa i criteri

diagnostici sopra riportati

DIAGNOSI

Dimostrazione della presenza di

microrganismi, tramite coltura od istologia,

sulla vegetazione, un suo embolo od un

ascesso intracardiaco

Conferma istologica della diagnosi di

endocardite attiva su una vegetazione od un

ascesso intracardiaco

DIAGNOSI

Criteri diagnositici di Duke

ECOCARDIOGRAFIA

L’ecocardiografia transtoracica (ETT) : sensibilità del 65%

Non riesce ad evidenziare le vegetazioni < 2 mm

Non dispone di una finestra acustica ottimale

L’ecocardiografia transesofagea (ETE) ha una sensibilità del

90% circa ed è utilizzabile anche nello studio delle valvole

protesiche e delle complicanze intracardiache

DIAGNOSI

ECOCARDIO TE: raccomandazioni

• Elevato sospetto di EI con eco TT non diagnostico

o negativo ripetere dopo 7-10 gg

• Valvole protesiche (specialmente Aorta e Mitrale)

• Anomalia valvolare , pregressa EI

• Batteriemia da S aureus o Strepto viridanti

• Ridotta finestra acustica transtoracica

DIAGNOSI

I B

• Difficoltà da parte degli antibiotici di raggiungere gli

strati più interni della vegetazione dove i batteri sono in

stato di quiescenza sia dal punto di vista replicativo

che metabolico con concentrazioni di 109-1011 CFU/g

• Preferenza per la via di somministrazione parenterale

ed utilizzo di dosi elevate di farmaci

• Utilizzare farmaci BATTERICIDI, non batteriostatici

• La terapia dell’endocardite per germi resistenti o su

valvole protesiche richiede tempi più lunghi

TERAPIA

MEDICA TERAPIA: Principi generali

• Qualora la condizione emodinamica sia stabile

evitare la terapia empirica ed attendere i risultati

dell’antibiogramma per programmare una terapia

antibiotica mirata ed efficace: nel 90% dei casi di

endocardite le emocolture sono positive

• Se paziente instabile prelevare almeno 3 set di

emocolture a distanza di 30 min prima di terapia

empirica

• Controllare emocolture dopo 48-72 h di terapia

TERAPIA

MEDICA Principi generali

Penicillino sensibili: MIC < 0.12 ug/ml

• Penicillina G 12-18 MU per 4 settimane o Ceftriaxone 2 g per 4 settimane

• Penicillina G + Gentamicina 1 mg/kg x 3 per 2 settimane

• Vancomicina per 4 settimane in soggetti ipersensibili alla penicillina, ma NB:

MENO EFFICACE!

Penicillino intermedi: MIC > 0.12 < 0.5 ug/ml o Strepto di gruppo B, C, G

• Penicillina G 24 MU per 4 settimane o Ceftriaxone 2 g per 4 settimane +

Gentamicina 1 mg/kg x 3 per 2 settimane

Penicillino resistenti: MIC > 0.5 ug/ml

• Ampicillina 3 g x 4 per 4 settimane + Gentamicina 1 mg/kg x 3 per 2 settimane

STREPTOCOCCHI Viridanti (S mitis S mutans, S oralis, S sanguinis, S sobriinus, S milleri (S anginosus, S constellatus, S intermedius) + S bovis (S gallolityticus,

S infantarius)

TERAPIA

MEDICA

I B

I C

I B

Associazione con aminoglicosidi battericida in vitro ed in vivo

6 settimane di tp per pazienti con sintomi > 3 mesi, recidiva, valvola

protesica, profilo di resistenza > con necessità di utilizzo di vancomicina

• Penicillina + Gentamicina per 4-6 settimane

• Ampicillina + Gentamicina per 4-6 settimane

• Vancomicina + Gentamicina per 6 settimane

Resistenza ad aminoglicosidi:

Se suscettibilità a Streptomicina conservata: 7.5 mg/kg x 2

Se resistenza a Genta e Strepto NON usare AG associazione di ampicillina 3 g x 4 + ceftriaxone 2 g x 2 per 6 settimane

Resistenza a vancomicina (più frequente in E faecium, raramente causa di EI)

Buoni risultati con daptomicina. NON in associazione con gentamicina. Dati contrastanti con Linezolid

ENTEROCOCCHI La maggioranza di EI è dovuta a ceppi di E faecalis

TERAPIA

MEDICA

I B

• Oxacillina 3 g x 4 per 6 settimane

NON evidenze di beneficio con associazione di genta: clearance batterica più rapida, ma > effetti collaretali

• Cefazolina 2 g x 3 per 6 settimane

• Vancomicina 30 mg/kg + Rifampicina 600 mg pef 6 settimane

TERAPIA

MEDICA STAFILOCOCCHI MSSA, MSSE Meticillino sensibili, valvole native

STAFILOCOCCHI MRSA, MRSE Meticillino resistenti, valvole native

• Vancomicina 30 mg/kg + Rifampicina 600 mg per 4-6 sett

• Trattamento più prolungato: agente battericida per 6-8 settimane

• Terapia di associazione con 3 farmaci

• Eradicazione dell’infezione più difficile. Effetto BIOFILM

• Necessario identificare causa microbiologica e antibiogramma

• Intervento chirurgico spesso necessario

• Terapia : vedi valvole native, eccetto x stafilococchi

TERAPIA

MEDICA

ENDOCARDITI SU PROTESI VALVOLARI

Principi generali

MODELLO DEL BIOFILM

ADESIONE MATURAZIONE EROSIONE E

DISPERSIONE

TERAPIA

MEDICA

VALVOLE PROTESICHE STAFILOCOCCHI

MSSA

• (Oxacillina + rifampicina ) per 6 settimane + gentamicina per

2 settimane

• Oxacillina + Rifampicina + Levofloxacina per 6 settimane in

caso di resistenza ad aminoglicosidi

• Oxacillina + Rifampicina + Linezolid o TMP/SMX in caso di

resistenza a fluorochinoloni e aminoglicosidi

MRSA

•Vancomicina + Rifampicina per 6 settimane + gentamicina

per 2 sett

GRUPPO HACEK Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus

actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae

TERAPIA

MEDICA

• EMOCOLTURE NEGATIVE se incubazione < 6 gg

• Ceftriaxone per 4 settimane (AHA, ESC)

• Ampicillina + Gentamicina per 4 settimane (ESC)

• (Ceftriaxone 2 g per 4 stt oppure Ampicillina 3 g x 4

per 4 sett) + Gentamicina 1 mg/kg x 3 per 2 sett

(BSAC)

EMOCOLTURE NEGATIVE Terapia antibiotica precedente; batteri a lenta crescita, funghi, Coxiella

burnetii, Bartonella

TERAPIA

MEDICA

• Ripetere emocolture dopo sospensione antibiotica (se

paziente stabile) per 48-72 h

• copertura ad ampio spettro:

• Vancomicina + gentamicina + ciprofloxacina per 4-6

settimane (AHA)

• Vancomicina per 6 settimane + Gentamicina per 2 settimane

(ESC, BSC)

FUNGHI Candida albicans, non albicans

TERAPIA

MEDICA

• Caspofungin 50-150 mg/day o Anidulafungina 100–200 mg/d

oppure

• Formulazioni lipidiche di Amphotericina B 3–5 mg/kg/day +

Flucitosina 25 mg/kg qid.

• In alternativa: uno dei 2 regimi precedenti, seguiti da Fluconazolo

400-800 mg/day per 6 mesi

• Sostituzione valvolare fortemente raccomandata (soprattutto se

valvola protesica)

• Durata della terapia: almeno 6 settimane dopo sostituzione

valvolare, più a lungo se complicanze (ascesso miocardico,

perivalvolare)

• Terapia soppressiva prolungata Fluconazolo 400-800 mg/die se

NON sostituzione valvolare

Medicine 90:237, 2011; IDSA treatment guidelines: Clin Infect Dis 48:503,

2009; Eur J Clin Microbiol Infect Dis 27:519, 2008.

INFEZIONI DI PM / ICD

TERAPIA

MEDICA

Eziologia: Staphylococcus aureus (40%); Staphylococcus

epidermidis (40%); altri Staphilococchi: (10%); Bacilli Gram-

negativi (5%); Funghi (5%).

Schemi di terapia:

Stafilococchi:

• rimozione del device + Vancomicina 30 mg/kg + Rifampicina

300 mg po bid

• In alternativa: rimozione del device + Daptomicina 6 mg/kg

IV q24hNAI ± Rifampicina 300 mg po bid o Daptomycin 8-10

mg per IV q24h.

INFEZIONI DI PM / ICD

TERAPIA

MEDICA

Rimozione del device (fondamentale) e assenza di

vegetazioni sono associate con sopravvivenza

significativamente maggiore ad 1 anno

JAMA 307:1727,

2012

Durata del trattamento dopo rimozione del device :

• Infezioni della tasca: 10–14 giorni

• Endocardite dei cateteri: 4–6 settimane in base al micro-

organismo isolato

Studio su 25 pazienti con infezione di ICD da stafilococco

rimozione del device + daptomicina 8 mg/kg (range 6.4-10.7)

per una media di 20 giorni (range 8-52) 92% di

eradicazione microbiologica con successo clinico complessivo

dell’80% Clin Infect Dis 54:347,

TERAPIA

CHIRURGICA Indicazione cardiochirurgica

Complicanze intracardiache e cerebrali ad elevata mortalità se trattate con terapia medica

1. SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO

DA DISFUNZIONE VALVOLARE

• mortalità a 6 mesi nei pz trattati con tp medica: 60-90%

• mortalità a 6 mesi nei pz trattati chirurgicamente: 20-50%

2. DEISCENZA ED INSTABILITA’ DELLA VALVOLA

PER INFEZIONE PERIVALVOLARE

• maggiore incidenza in caso di valvole protesiche

TERAPIA

CHIRURGICA

3. ENDOCARDITE DA S.AUREUS SU VALVOLE

PROTESICHE

CON COMPLICANZE CARDIACHE

mortalità del 70% con la sola terapia medica

mortalità del 20% con la terapia chirurgica

4. ELEVATO RISCHIO DI EMBOLI SETTICI

vegetazione ampia (> 10mm) ed ipermobile

Indicazione CCH

TERAPIA

CHIRURGICA

5. RECIDIVA DELL’ENDOCARDITE DOPO

TRATTAMENTO MEDICO ADEGUATO

6. PERSISTENZA DELLA BATTERIEMIA DOPO

TRATTAMENTO MEDICO ADEGUATO

7. MANCANZA DI TERAPIA EFFICACE E MIRATA

CONTRO DETERMINATI MICRORGANISMI

Indicazione CCH

FATTORI PROGNOSTICI DIAGNOSI

Caratteritiche del paziente

Anziani

Valvole protesiche Diabete

Comorbidità

Microorganismo

S. Aureus Funghi

Gram-neg

Complicanze

Insufficienza cardiaca Insufficienza renale

Shock settico Ictus

Ecocardio

Insufficienza valvolare sx severa Complicazioni peri-annulus Insufficienza ventricolare sx

Ipertensione polmonare Vegetazione di grandi dimensioni

Disfunzione protesica severa