Società Italiana di Chirurgia Maxillo-Facciale (SICMF) Presidenza 2009-2011,dott.PaoloRonchi

2011-2013,prof.GiuseppeFerronato

Società Italiana di Patologia e Medicina Orale (SIPMO)Presidenza 2009-2011,prof.LorenzoLoMuzio

2011-2013,prof.GiuseppinaCampisi

Raccomandazioni clinico-terapeutiche sull’osteonecrosi delle ossa mascellari

associata a bisfosfonati e sua prevenzione

AlbertoBedogniGiuseppinaCampisiVittorioFuscoAlessandroAgrillo

SocietàItalianadiPatologiaeMedicinaOrale

SocietàItalianadiChirurgiaMaxillo-Facciale

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PubblicazionesupportatadalprogettoAIFA“Farmacianti-angiogeneticierischiodi osteonecrosi dei mascellari. Progetto multicentrico su dati retrospettivi,ottimizzazione della Farmacovigilanza e della prevenzione secondaria, studigenetici”(Capofila:AziendaOspedalieraUniversitaria“P.Giaccone”Palermo).

Conilpatrociniodi

Prima edizione: marzo 2013

ISBN 978 88 6787 000 4

© 2013 by SICMF - SIPMO

Cleup sc“Coop. Libraria Editrice Università di Padova”via G. Belzoni 118/3 – Padova (t. +39 049 8753496)www.cleup.itwww.facebook.com/cleup

Tutti i diritti di traduzione, riproduzione e adattamento,totale o parziale, con qualsiasi mezzo (compresele copie fotostatiche e i microfilm) sono riservati.

FNMOCeO-CAO

CollegiodeiDocentidiOdontoiatria

SocietàItalianadiOsteoncologia

SocietàItalianadiRadiologia

Impaginazione di Cristina Marcato.

In copertina: particolare del gruppo scultoreo di Fontana Pretoria a Palermo,opera di Francesco Camilliani.

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Raccomandazioni clinico-terapeutiche sull’osteonecrosi delle ossa mascellari associata a bisfosfonati e sua prevenzione

Autori-Commissione di esperti SICMF-SIPMO

dott. Alberto Bedogni, U.O.C.diOdontoiatriaeChirurgiaMaxillo-FaccialeDipartimento di Chirurgia, AziendaOspedaliera Universitaria Integrata,Veronaprof. Giuseppina Campisi, Settore di Medicina Orale “V. Margiotta”,Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Oncologiche e Stomatologiche,UniversitàdegliStudidiPalermodott. Alessandro Agrillo, Sezione di Chirurgia Maxillo-Facciale,Dipartimento di Scienze Odontostomatologiche, Università Roma “LaSapienza”dott. Vittorio Fusco, Unità di Oncologia, Dipartimento di Oncologia eEmatologia,AziendaOspedalieradiAlessandria

Con la collaborazione diprof. Antonio Lo Casto , Sezione di Scienze Radiologiche, DipartimentodiBiopatologiaeBiotecnologieMedicheeForensi(DIBIMEF),UniversitàdegliStudidiPalermodott. Lucio Lo Russo ,SezionediScienzeStomatologiche,DipartimentodiScienzeChirurgiche,UniversitàdiFoggiaprof. Claudio Marchetti ,U.O.C.diChirurgiaMaxillo-Facciale,OspedaleS.Orsola-Malpighi,UniversitàdiBolognadott.ssa Giorgia Saia, U.O.C.diChirurgiaMaxillo-Facciale, Dipartimentodi Neuroscienze-NPSRR, Azienda Ospedaliera, Università degli Studi diPadovadott. Stefano Valsecchi , U.O.C. di ChirurgiaMaxillo-Facciale, Ospedale“S.Anna”,Como

prof. Paolo Vescovi , Sezione di Odontostomatologia, Dipartimento diScienzeOtorino-Odonto-OftalmologicheeCervicoFacciali,UniversitàdiParma

Si ringraziano per il supporto tecnico fornito

dott.ssa Giordana Bettini , U.O.C. di Chirurgia Maxillo-Facciale,Dipartimento di Neuroscienze-NPSRR, Azienda Ospedaliera, UniversitàdegliStudidiPadova

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dott.ssa Olga Di Fede , Settore di Medicina Orale “V. Margiotta”,Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Oncologiche e Stomatologiche,UniversitàdegliStudidiPalermodott.ssa Valeria Mercadante ,EastmanDentalInstitute,UniversityCollegeLondondott.ssa Anna Musciotto , Settore di Medicina Orale “V. Margiotta”,Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Oncologiche e StomatologicheUniversitàdegliStudidiPalermodott. Andrea Totola ,U.O.C.diOdontoiatriaeChirurgiaMaxillo-FaccialeDipartimento di Chirurgia, AziendaOspedaliera Universitaria Integrata,Verona

Citarequestapubblicazionecomesegue:Bedogni, Campisi, Fusco,Agrillo. “Raccomandazioni clinico-terapeutiche suosteonecrosidelleossamascellariassociataabisfosfonatiesuaprevenzione”(Versione1.1;Marzo2013)

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Prefazione

L’osteonecrosi delle ossa mascellari associata ai bisfosfonati (Bisphosphonates Related Osteonecrosis of Jaws-BRONJ) è certamente la più severa tra le patologie odontoiatriche emergente: nel corso di 9 anni siamo passati da isolati reports a migliaia di casi descritti in Letteratura internazionale. La comunità scientifica ha riconosciuto sin da subito la gravità del problema, e con esso la necessità di definire delle regole di comportamento per la tutela del diritto alla salute del paziente, nell’interesse dell’intera collettività.

Con queste premesse, nel 2010 le Società Scientifiche Italiane SICMF e SIPMO, hanno deciso di investire professionalità e risorse in un progetto che prevedeva come atto conclusivo la stesura di Raccomandazioni clinico-terapeutiche per la prevenzione e la cura della BRONJ, attraverso una raccolta capillare e un’analisi organica e condivisa delle informazioni scientifiche disponibili. Con grande forza abbiamo voluto e sostenuto in questi due anni e mezzo d’intenso lavoro il gruppo di esperti delle nostre Società che hanno formato il panel di esperti sulla BRONJ, medici e odontoiatri selezionati esclusivamente sulla base delle loro riconosciute competenze cliniche e in base alla loro pregressa attività di ricerca nel campo della BRONJ. Siamo convinti della necessità di ridisegnare il percorso assistenziale di tale malattia e di raccomandare a ciascun professionista, coinvolto in questo percorso, un ruolo operativo ben definito.

Il primo grande obiettivo di questo panel, crediamo ampiamente raggiunto, è stato di cercare la sintesi del problema BRONJ, laddove oggi esiste ancora una grande frammentazione del pensiero che si traduce in approcci metodologici tortuosi e basati su esperienze personali. Partendo dall’enorme numero d’informazioni pubblicate nella letteratura scientifica sulla BRONJ, la Commissione SICMF-SIPMO ha cercato di ordinare tutte le esperienze in

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base al principio della robustezza dell’informazione. Questo lungo e difficile percorso di rilettura critica li ha portati a riscrivere la storia della malattia, partendo dal concetto che la BRONJ è una malattia del tessuto osseo che interessa quasi esclusivamente le ossa mascellari, e che come tale va indagata, diagnosticata e infine trattata. Il secondo grande obiettivo delle nostre società scientifiche sarà quello di divulgare la monografia in modo capillare su tutto il territorio italiano, anche integrandola nel contesto di ulteriori attività esplicative, per offrire a Odontoiatri, Esperti di Medicina/Chirurgia Orale e Chirurghi Maxillo-Facciali uno strumento operativo di semplice consultazione per la gestione del soggetto a rischio, con BRONJ sospetta o conclamata. Queste obiettivi, unitamente all’impegno di seguire l’evoluzione delle conoscenze sulla BRONJ e aggiornare periodicamente l’opera, intercettano in pieno la missione delle nostre Società.

Vogliamo esprimere la nostra soddisfazione per il lavoro svolto, insieme all’auspicio che queste Raccomandazioni clinico-terapeutiche possano rappresentare un valido strumento per la comunità degli operatori sanitari coinvolti nella gestione del soggetto a rischio e nel trattamento del paziente affetto da BRONJ. Il nostro ringraziamento a tutti i colleghi che hanno collaborato alla stesura della monografia.

Lorenzo Lo Muzio

Past President SIPMO

Soc.ItalianadiPatologiaeMedicinaOrale

Paolo Ronchi

Past President SICMF

Soc.ItalianadiChirurgiaMaxillo-Facciale

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Indice

CAPITOLOI.OSTEONECROSIDEIMASCELLARIDABISFOSFONATI(BRONJ)

Introduzione 11 Inquadramento storico della BRONJ 12 La tematica BRONJ 13

Bisfosfonatiemeccanismod’azione 14

EpidemiologiadellaBRONJ 18 Epidemiologia della BRONJ nei pazienti oncologici 19 Epidemiologia della BRONJ nei pazienti non oncologici 23

DefinizionedellaBRONJ 25

CriteridiagnosticidellaBRONJ 28 Criteri clinici 29 Criteri radiologici 32

Work-updiagnosticodellaBRONJ 40

StadiazionedellaBRONJ 42

CategorieefattoridirischiodiBRONJ 49 Categorie di rischio 49 Fattori di rischio farmaco-correlati e sistemici 49 Fattori di rischio locali 55

CAPITOLOII.LAGESTIONEODONTOIATRICADELPAZIENTECHEASSUMERÀOASSUMEAMINOBISFOSFONATI

Approcciopreventivo 75 Tipologia di bisfosfonato 76 Indicazione alla terapia con aminobisfosfonati 76 Timing dell’azione odontoiatrica 77

Sospensionedellaterapiaconaminobisfosfonatiprimadiprocedure terapeuticheoelettiveinvasive 82

Procedureodontoiatriche 84 Chirurgia dento-alveolare 86 Implantologia 89 Chirurgia parodontale e chirurgia endodontica 92

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Conservativa ed Endodonzia 93 Terapia parodontale 94 Ortodonzia 95 Protesi 96

CAPITOLOIII.TRATTAMENTODELLABRONJ

Introduzione 107

Terapiamedica 108 Terapia antisettica 108 Terapia antibiotica 109 Terapia antidolorifica 113 Biostimolazione 115 Teriparatide 117 Sospensione del farmaco NBP 118 Ossigenoterapia iperbarica 119

Terapiachirurgica 122

Considerazioni generali 122 Considerazioni tecniche 129 Protocollo di trattamento SICMF-SIPMO 134

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CAPITOLO I

OSTEONECROSI DEI MASCELLARI DA BISFOSFONATI (BRONJ)(redatto in collaborazione con Antonio Lo Casto-UNIPA)

Introduzione

L’osteonecrosidellamandibolaedelmascellaresuperioreassociataaltratta-mentoconbisfosfonati,comunementedettianchebifosfonatiodifosfonati,èuneventoavversofarmaco-correlatochepuòinfluenzareinlargamisuralaqualitàdivitadeipazientiaffetti.Inquestodocumentol’osteonecrosideimascellariassociataall’usodibisfo-sfonativerràsempreriferitacomeBRONJ(BisphosphonatesRelatedOsteo-NecrosisoftheJaw),dall’acronimoinglesepiùutilizzatoinletteratura.IlpresentedocumentoèstatosviluppatodaunaCommissionediespertiinChirurgiaMaxillo-Facciale,MedicinaePatologiaOrale,ChirurgiaOraleedOn-cologia,attivamenteimpegnatinellaricercaclinicaedibasesullamalattiainquestione,enellagestioneclinicadelpazienteaffettodaBRONJ.LaCommissioneèstataselezionatadaiDirettividellaSocietàItalianadiChi-rurgiaMaxillo-Facciale (SICMF)edellaSocietàItalianadiPatologiaeMedicinaOrale(SIPMO).QuestodocumentorappresentapertantolaposizionedelledueSocietàsulproblemaBRONJalmomentodelladivulgazione.Ildocumentosirivolgeaglispecialistidelledisciplineodontostomatologiche,allacomunitàdegliodontoiatriedeichirurghioro-maxillo-faccialicheopera-nosulterritorioitaliano.LaCommissionesièavvalsadellepiùrecenticonoscenzeriportateinlette-ratura internazionale sull’argomento, pur tenendo presente l’impossibilità,allostatoattuale,didefinirelineeguidabasatesull’evidenzascientifica,perlarecenteidentificazionedellamalattiaBRONJeperladifficoltànellarealizza-zionedistudiappropriati.Pertanto,sarebbeconsigliabileutilizzarequestodocumentocomestrumen-todiorientamentonelpercorsodiagnosticodellamalattia,lasciandoampiospazioalgiudizioclinicoinognisingolocasotrattatoeconsigliandol’aggior-namentocontinuo.

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LaCommissionehaanalizzatoedutilizzatotutteleinformazionipertinentiecontenuteinarticoliaccettati/pubblicatiapartiredal2003(i.e.positionpa-pers,reportsdiseriecliniche,lettereededitoriali)finoadAgosto2012.Larevisionedella letteratura internazionaleattinenteèstataeffettuatauti-lizzandoimotoridiricercaMEDLINE,EMBASE,SciVerseScopus,eCochraneLibrary.Leparolechiave,inlinguainglese,sonostate:“osteonecrosis”,“ava-scular osteonecrosis”, “osteomyelitis”,ONJ, BRONJ, BONJ, BIONJ, “bisphos-phonate”,“diphosphonate”,“zoledronicacid”,“pamidronate”,“alendronate”,“ibandronate”, “risedronate”, “neridronate”, “mandible”, “maxilla”, “jaw”,“jaws”.

Gli obiettivi primaridelpresentedocumentosono:fornireunadefinizionediBRONJcoerenteconlostatodelleconoscen-•zeconsolidate;proporreunpercorsodiagnosticocheguidiilclinicoalsospettoedalla•correttadiagnosidiBRONJ;definireifattoridirischioeleclassidirischio;•fornire raccomandazioni per la gestione odontoiatrica del paziente•primadell’inizioedincorsoditerapiaconbisfosfonati;proporreprotocolliperlagestioneetrattamentodelpazienteaffetto•daBRONJ.

Inquadramento storico della BRONJ

L’esposizionediossonecroticoincavooraleinpazientioncologicièstatoas-sociatoperlaprimavoltaaltrattamentoconbisfosfonatidaMarxecoll.nel2003(Marx2003).Daallora,sonostatiriportatinelmondopiùdi2400casidiBRONJ(Filleul,Crompotetal.2010)tracasereportseserieclinicheretrospettive,esonostatianchepresentatisistemiclassificatividellapatologia(Ruggiero,Gralowetal.2006)consuccessivepropostediintegrazioneemodificazioneaseguitodellescopertescientificheariguardo(Bagan,Jimenezetal.2009;Ruggiero,Dodsonetal.2009).Inrealtà,ilnumerodicasiaccertatinellapraticaclinicasembrerebbedecisamentesuperioreaquantostimato(Ruggiero2009)anchesulterritorioitaliano(Sottosanti2009;Vescovi,Campisietal.2011)Contestualmente,èstatopubblicatounimponentenumerodireviews,posi-tionpapers,raccomandazionielineeguida,diarticolisuipotesipatogeneti-cheepotenzialimodellisperimentalidiBRONJsuanimali.

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La tematica BRONJ

BRONJèuneventoavversofarmaco-correlatochepuòinfluenzarenegativa-mentelaqualitàdivitadeipazientiaffetti(MinisterodelLavoro2009;Miksad,Laietal.2011).Ibisfosfonatisonoungruppodi farmaci impiegatinel trattamentodipato-logie che coinvolgono il sistema scheletrico; in particolare, essi si sonodi-mostratiefficacinelridurrel’incidenzadieventischeletriciinpazientiaffettidapatologiaoncologicaedematologica(i.e.ipercalcemiamaligna,metastasiossee da tumori solidi di varia origine – carcinomamammario, prostatico,renale- emielomamultiplo)(Aapro,Monfardinietal.2009;Terpos,Sezeretal.2009).Ibisfosfonatisonolargamenteutilizzatiancheperiltrattamentodipatologieosteometabolichebenignecomel’osteoporosiedilmorbodiPa-get,condizionicaratterizzatedaun’elevatafragilitàscheletricaperl’alteratoturnoverosseo.Oggiibisfosfonatisonodiffusamenteprescrittialtresìperlaprevenzionedell‘osteoporosi(i.e.osteopeniapost-menopausale;osteopeniaiatrogenadafarmaci)(Alonso-Coello,Garcia-Francoetal.2008).Ibisfosfonatisonofarmacilargamenteimpiegati(milionidiprescrizioniognianno,nelmondo)(Abu-Id,Warnkeetal.2008)condifferentidosaggi,viedisomministrazione(principalmenteoraleoendovenosa,talvoltaintramusco-lare)edurata(spessoprolungataneglianni).Infine,direcentesonostatidescrittidiversicasidiosteonecrosidelleossama-scellariinpazientioncologiciintrattamentoconfarmaciacosiddettotargetbiologico(i.e.bevacizumab,sunitinib,sorafenib,inassociazioneomenoconbisfosfonati)(Sottosanti2009;Sottosanti2010)oancheconfarmacipoten-zialmentealternativiaibisfosfonati(i.e.denosumab)(Stopeck,Liptonetal.2010;Saad,Brownetal.2012;Smith,Saadetal.2012).UnadellepeculiaritàdellaBRONJèlalocalizzazionequasiesclusivaalleossamascellari.Lepossibilicausediquestofenomenononsonoancoradeltuttoconosciute,masonostateipotizzateadoggiunaseriedimotivazioni,comediseguitoriportate:

turnoverosseodeimascellarifisiologicamentepiùelevatorispettoal•restantescheletro(Buser,Dahlinetal.1994;Marx2003);vascolarizzazione terminale della mandibola (Bagan, Murillo et al.•2005);presenza di un esile rivestimentomuco-periosteo a protezione del•sottostantetessutoosseo,facilmentesoggettoatraumatismo(Marx2003);

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peculiaremicroflora/biofilmdellacavitàorale (Eckert,Maureretal.•2007);caratteristicainterfacciadento-alveolarechepredisporrebbe,incaso•dimalattiadento-parodontale(i.e.lesionieascessiperiapicali,paro-dontopatia)ochirurgiaoro-dentale,all’esposizionedeltessutoosseosottostante(Baltensperger2009).

Bisfosfonati e meccanismo d’azione

Ibisfosfonati sonoanaloghideipirofosfatie legano fortemente lacompo-nentemineraledell’osso,l’idrossiapatite.Ibisfosfonatisonocostituitidaduecatenefosforichelegateadunanellocentralecostituitodaunatomodicar-bonioasuavoltalegatoaduecateneR1eR2,laprimaresponsabiledell’af-finitàdelfarmacoperl’idrossiapatite,lasecondaresponsabiledellapotenzadellostesso.Inbaseallapresenza/assenzanellacatenaR2diungruppoamminico, ibi-sfosfonativengonodistintiindueclassifarmacologiche,gliaminobisfosfonati(NBP), tracuisegnaliamoZoledronato,Pamidronato,Alendronato,Risedrona-to,Ibandronato,Neridronato,edinonaminobisfosfonati,comeClodronato,TiludronatoedEtidronato.GliNBPhannomaggioreaffinitàperl’osso,edunapotenzada10a1000voltemaggiorerispettoaibisfosfonatinoncontenentigruppiamminici.GliNBPsonoadoggil’unicacategoriatraibisfosfonatipercuisiastataiden-tificata un’associazione con lo sviluppo di BRONJ (Migliorati, Epstein et al.2011);lostessononpuòessereaffermatoperibisfosfonatinoncontenentigruppiamminici,adeccezionedisporadicicasereports(Montazeri,Erskineetal.2007;Crepin,Larocheetal.2010;Morgan,Daviesetal.2010).Perquestomotivo,nelpresentedocumentosifaràriferimentoaisoliNBP,interminidiattivitàdelfarmacocosìcomedaindicazioniministerialialloroutilizzo.Incommercioesistonoformulazioniorali(e.g.alendronato,risedronato,iban-dronato) e parenterali (e.g. pamidronato, ibandronato, acido zoledronico,neridronato)(Tabella1).L’iniezioneintramuscolaredibisfosfonatièlimitatainItaliaprincipalmentealclodronato,chenonèunNBP,einlimitaticasialneridronato.Secondoleindicazionidell’AgenziaItalianadelFarmaco(AIFA)(http://www.agenziafarmaco.gov.it),aoggilaprescrizionediNBPèautorizzatainItalia–conriferimentoalsolousoprolungatoenonperiltrattamentodellaipercal-cemiaacuta–perlacuradelleseguenticondizioni:

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patologie onco-ematologiche1) (metastasi scheletriche da neoplasiesolideemielomamultiplo):

via endovenosa:pamidronato; ibandronato (fl6mg,ogni 4•settimane);acidozoledronico(fl4mg,ogni3-4settimane);viaorale:ibandronato(cp50mg,1cp/die);•

patologie osteometaboliche2) :per via orale: alendronato; risedronato; ibandronato (cp•150mg,ogni4settimane);perviaendovenosao intramuscolare:neridronato(2mg/kg•ogni3mesi);perviaendovenosa:acidozoledronico(fl5mg,ogni12mesi),•ibandronato(fl3mg,ogni3mesi).

GliNBPvengonocomunementeprescrittiperviaoraleancheinpaziention-cologici, inassenzadimetastasiossee,per laprevenzioneo il trattamentodellaosteoporosifarmaco-indotta(Hillner,Ingleetal.2003;Saad,Abrahams-sonetal.2009;Ito,Elkinetal.2010).L’utilizzodiNBPaldifuoridelleindicazioniministeriali(off-label),qualil’in-fusionedipamidronato(fl15-30-60-90mg)oacidozoledronico(fl4mg)inpazienticonpatologiaosteo-metabolica,èstatorecentementesegnalatoinletteratura(Cartsos,Zhuetal.2008)evisonoconfermeindiretteditalepra-ticaancheinItalia,dacasistichepubblicate(Sottosanti2009;Nocini,Saiaetal.2009).

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 Tabella 1. Aminobisfosfonati: principi attivi e specialità medicinali in commercio  PRINCIPIO ATTIVO   INDICAZIONI   DESCRIZIONE 

CLASSE SSN 

FORMULAZIONE VIA  SOMM 

Acido alendronico (sale sodico) (alendronato) 

Trattamento dell’osteoporosi post‐menopausale;  Trattamento dell’osteoporosi  negli uomini;  Trattamento e prevenzione dell’osteoporosi indotta dai glicocorticoidi. 

Acido Alendronico FG (FG) Acido Alendronico Fidia (Fidia)  Acido Alendronico Sigma Tau (Welcome)  Acido Alendronico Germed (Germed)  Adronat  (Neopharmed)  Alendronato Alter (Alter)   Alendronato Arrow (Arrow)   Alendronato AHCL  (Accord Healthcare)  Alendronato Almus (Almus)  Alendronato DOC (DOC Generici)   Alendronato Eg (Eg)   Alendronato Mylan (Mylan Generics)   Alendronato Pensa (Pensa)   Alendronato Ranbaxy (Ranbaxy)   Alendronato Ratiopharm (Ratiopharm GmbH‐D)  Alendronato Sandoz(Sandoz)  Alendronato Teva(Teva Pharma)  Alendros (Abiogen)  Alenic (Eg)  Aston(Biohealth Pharmaceuticals)  Doryx (Bioethical)  Dralenos(Caber)  Dronal (Sigma‐Tau)  Fosamax (Merck Sharp Dohme)  Genalen (Gentili)  Glamor (Agips)  Loss (So.Se.Pharm)  Nofrattil (SF Group)  Porodron (Benedetti)  Realen (Rende) 

A79  cpr 70mg   cpr 10mg  

OS 

Acido alendronico  (alendronato) + colecalciferolo (Vit D) 

Trattamento dell’osteoporosi post‐menopausale  in pazienti che sono carenti di vitamina D e non assumono già terapia specifica. 

Fosavance (Merck Sharp Dohme) Adrovance (Sigma Tau)  Vantavo (Neopharmed) 

A79 RR 

cpr 70mg/5600 UI   OS 

Acido ibandronico(sale monosodico monoidrato) (ibandronato) 

Prevenzione di eventi scheletrici in pazienti affetti da tumore della mammella e metastasi ossee;  

Trattamento dell’ipercalcemia maligna.  Bondronat (Roche) 

H H 

cpr 50mg  fl 6mg/6ml 

OS EV 

Acido ibandronico (sale monosodico monoidrato) (ibandronato) 

Trattamento dell’osteoporosi post‐menopausale in soggetti ad elevato rischio di frattura. 

Bonviva (Roche) A79 H 

 cpr 1 cpr 150mg    fl 3mg/3ml 

OS EV 

 

Acido neridronico (sale sodico) (neridronato) 

Osteogenesi imperfetta   Malattia ossea di Paget  

Nerixia (Abiogen Pharma) A H 

 fl 25mg/2ml  fl 100mg/8ml 

EV/IM EV 

Acido pamidronico  (sale disodico) (pamidronato) 

Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affetti da tumore della mammella con metastasi ossee/mieloma multiplo con lesioni ossee; 

Trattamento dell’ipercalcemia maligna.   

Aredia  (Novartis Farma) Pamidronato Bioindustria  (Bioindustria)  Pamidronato Disodico Hikma (Ebewe)  Pamidronato Disodico Hospira  (Hospira)  Pamidronato Ratiopharm (Ratiopharm)  Pamidronato Teva (Teva)  Texpami  (Pharmatex) 

H 

fl 15 mg/5ml  fl 30 mg/10 ml  fl 60 mg/10ml   fl 90 mg/10 ml 

EV 

Acido risedronico (sale sodico) (risedronato) 

Prevenzione degli eventi scheletrici nell’osteoporosi post‐menopausale; Trattamento dell’osteoporosi negli uomini ad elevato rischio di fratture;  Mantenimento  o  aumento  della  massa  ossea  in  terapia  cortico‐steroidea 

prolungata sistemica post‐menopausa. 

Actonel (Procter Gamble)  Avestra (Sanofi Aventis)  Optinate (Sanofi Aventis) 

A79  cpr 35mg  cpr 5mg  cpr 75mg 

OS 

Acido zoledronico(monoidrato) (zoledronato) 

Prevenzione  di  eventi  scheletrici    in  pazienti  affetti  da  tumori  con metastasi ossee; 

Trattamento ipercalcemia neoplastica.  Zometa (Novartis)  H  1 flacone  4 mg/5 ml  EV 

Acido zoledronico (monoidrato) (zoledronato) 

Trattamento dell'osteo‐porosi nelle donne  in post‐menopausa, negli uomini ad aumentato rischio di fratture, compresi quelli con una recente frattura dell’anca da trauma lieve; 

Trattamento del Morbo di Paget osseo. 

Aclasta (Novartis)  H  flacone 5 mg/100 ml   EV 

Tabella 1. Aminobisfosfonati: principi attivi e specialità medicinali in commercio

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 Tabella 1. Aminobisfosfonati: principi attivi e specialità medicinali in commercio  PRINCIPIO ATTIVO   INDICAZIONI   DESCRIZIONE 

CLASSE SSN 

FORMULAZIONE VIA  SOMM 

Acido alendronico (sale sodico) (alendronato) 

Trattamento dell’osteoporosi post‐menopausale;  Trattamento dell’osteoporosi  negli uomini;  Trattamento e prevenzione dell’osteoporosi indotta dai glicocorticoidi. 

Acido Alendronico FG (FG) Acido Alendronico Fidia (Fidia)  Acido Alendronico Sigma Tau (Welcome)  Acido Alendronico Germed (Germed)  Adronat  (Neopharmed)  Alendronato Alter (Alter)   Alendronato Arrow (Arrow)   Alendronato AHCL  (Accord Healthcare)  Alendronato Almus (Almus)  Alendronato DOC (DOC Generici)   Alendronato Eg (Eg)   Alendronato Mylan (Mylan Generics)   Alendronato Pensa (Pensa)   Alendronato Ranbaxy (Ranbaxy)   Alendronato Ratiopharm (Ratiopharm GmbH‐D)  Alendronato Sandoz(Sandoz)  Alendronato Teva(Teva Pharma)  Alendros (Abiogen)  Alenic (Eg)  Aston(Biohealth Pharmaceuticals)  Doryx (Bioethical)  Dralenos(Caber)  Dronal (Sigma‐Tau)  Fosamax (Merck Sharp Dohme)  Genalen (Gentili)  Glamor (Agips)  Loss (So.Se.Pharm)  Nofrattil (SF Group)  Porodron (Benedetti)  Realen (Rende) 

A79  cpr 70mg   cpr 10mg  

OS 

Acido alendronico  (alendronato) + colecalciferolo (Vit D) 

Trattamento dell’osteoporosi post‐menopausale  in pazienti che sono carenti di vitamina D e non assumono già terapia specifica. 

Fosavance (Merck Sharp Dohme) Adrovance (Sigma Tau)  Vantavo (Neopharmed) 

A79 RR 

cpr 70mg/5600 UI   OS 

Acido ibandronico(sale monosodico monoidrato) (ibandronato) 

Prevenzione di eventi scheletrici in pazienti affetti da tumore della mammella e metastasi ossee;  

Trattamento dell’ipercalcemia maligna.  Bondronat (Roche) 

H H 

cpr 50mg  fl 6mg/6ml 

OS EV 

Acido ibandronico (sale monosodico monoidrato) (ibandronato) 

Trattamento dell’osteoporosi post‐menopausale in soggetti ad elevato rischio di frattura. 

Bonviva (Roche) A79 H 

 cpr 1 cpr 150mg    fl 3mg/3ml 

OS EV 

 

Acido neridronico (sale sodico) (neridronato) 

Osteogenesi imperfetta   Malattia ossea di Paget  

Nerixia (Abiogen Pharma) A H 

 fl 25mg/2ml  fl 100mg/8ml 

EV/IM EV 

Acido pamidronico  (sale disodico) (pamidronato) 

Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affetti da tumore della mammella con metastasi ossee/mieloma multiplo con lesioni ossee; 

Trattamento dell’ipercalcemia maligna.   

Aredia  (Novartis Farma) Pamidronato Bioindustria  (Bioindustria)  Pamidronato Disodico Hikma (Ebewe)  Pamidronato Disodico Hospira  (Hospira)  Pamidronato Ratiopharm (Ratiopharm)  Pamidronato Teva (Teva)  Texpami  (Pharmatex) 

H 

fl 15 mg/5ml  fl 30 mg/10 ml  fl 60 mg/10ml   fl 90 mg/10 ml 

EV 

Acido risedronico (sale sodico) (risedronato) 

Prevenzione degli eventi scheletrici nell’osteoporosi post‐menopausale; Trattamento dell’osteoporosi negli uomini ad elevato rischio di fratture;  Mantenimento  o  aumento  della  massa  ossea  in  terapia  cortico‐steroidea 

prolungata sistemica post‐menopausa. 

Actonel (Procter Gamble)  Avestra (Sanofi Aventis)  Optinate (Sanofi Aventis) 

A79  cpr 35mg  cpr 5mg  cpr 75mg 

OS 

Acido zoledronico(monoidrato) (zoledronato) 

Prevenzione  di  eventi  scheletrici    in  pazienti  affetti  da  tumori  con metastasi ossee; 

Trattamento ipercalcemia neoplastica.  Zometa (Novartis)  H  1 flacone  4 mg/5 ml  EV 

Acido zoledronico (monoidrato) (zoledronato) 

Trattamento dell'osteo‐porosi nelle donne  in post‐menopausa, negli uomini ad aumentato rischio di fratture, compresi quelli con una recente frattura dell’anca da trauma lieve; 

Trattamento del Morbo di Paget osseo. 

Aclasta (Novartis)  H  flacone 5 mg/100 ml   EV 

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Epidemiologia della BRONJ

SonostatidescritticasidiBRONJintuttelecategoriedipazientitrattaticonNBP,sebbeneconfrequenzediverse(Tennis,Rothmanetal.2012).SonodaritenersiquindiapotenzialerischiodiBRONJ:

pazienti oncologici ed ematologici trattati con somministrazionia)mensili di NBP ev (pamidronato, acido zoledronico, ibandrona-to)perlesionischeletriche:èquestalacategoriacuiappartieneilmaggiornumerodicasidiBRONJriportati(Migliorati,Epsteinetal.2011);pazientioncologicitrattaticonacidozoledronicoinassenzadilesio-b)ni scheletriche:attualmentesonostatidocumentatisolo incorsodistudisperimentali(Mauri,Valachisetal.2009;Coleman,Burkin-shawetal.2010);pazientioncologicitrattaticonbisfosfonatiorali:sonosegnalaticasic)sporadici;pazientinononcologicitrattaticonNBPorali(prevalentementeperd)osteopenia/osteoporosi): ilnumerodicasidocumentatiadoggièdimolto inferioreaquellodeipazientidel gruppoa); si tratta ingeneredipazientisottopostiatrattamentiprolungati(ingenere>2-3anni)econpossibilifattoridirischiolocalie/osistemiciconco-mitanti(Mavrokokki,Chengetal.2007; JeffcoatandWatts2008;Fedele,Kumaretal.2009;Bedogni,Bettinietal.2010).

Nota: esiste una categoria di pazienti non oncologici con patologia osteo-metabolica trattati con NBP per via endovenosa (es. ibandronato 3mg ogni 3 mesi o acido zoledronico 5mg ogni 12 mesi); non esistono al momento dati di follow-up sufficienti a stabilire quale sia il rischio dell’evento BRONJ in questi pazienti e con questi regimi terapeutici , anche se sono stati segnalati recen-temente casi sporadici (Otto, Sotlar et al. 2011).

NonsonoalmomentodisponibilidatiepidemiologicicertisullaBRONJ.L’inci-denzadellamalattiaèancoraignotaelestimedifrequenzadisponibilinellediversepopolazioniesottopopolazioniarischiopresentanounagrandevaria-bilità;tuttoramancanoinletteraturadatiprospetticidefinitivi.L’attualecarenzadidatiepidemiologicitraeoriginedadiversifattori,tracuiilrecentericonoscimentodellamalattiaelaridottaconsapevolezzadell’esi-stenzadellastessadapartedimoltioperatori;aquestifattori,inItalia,sièaggiuntalalimitatasegnalazionedicasiairegistridifarmacovigilanza.

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Lamancanzadi codici specificinel sistema ICD-Oper la segnalazionedellaBRONJcomemalattiaaséstanteharappresentatoerappresentaancora illimiteprincipaleallaraccoltadidatiepidemiologici.NegliStatiUnitisonostatiintrodottidirecentecodicispecificidisegnalazioneICD-OperBRONJ(ICD-9-CM:733.45,necrosiasetticadeimascellari)dautiliz-zarealpostodeicodici733.1(fratturapatologica)e733.49(necrosiasetticadialtrisegmentischeletrici),daassociareacodicispecificiperilfarmacoBPelaviadisomministrazioneorale(E933.6)oendovenosa(E933.7);laddoveicasidiosteoradionecrosi(526.89)ediosteomielitedelleossamascellari(526.4e526.5)vengonosegnalaticonirispettivicodiciunivoci.In Italia, talicodicidisegnalazionespecificiper laBRONJadogginonsonostatiancorarecepitieresioperativi.Sonopochiidatiriguardantil’incidenza di BRONJ(numerodinuovicasi/annoinunadeterminatapopolazione)eman-canodeltuttostimediprevalenza(numerodicasipresentieosservati/annoinunapopolazione);piùnumerosi,sebbenepocouniformi,sonoidatiriguar-dantilafrequenza(intesacomelapercentualedipazientiaffettidaBRONJinunadeterminatapopolazionedipazienti“arischio”).Idatisarebbero,peral-tro,inficiatidalfattocheinmolticasièbendefinitoilsolonumeratore(casiriportatidiBRONJ),mentreèmaldefinitoildenominatore(totaledeipazientitrattaticonNBP).Moltistudidifrequenza,inoltre,nonspecificanonéiltiponéladuratadeitrattamenticonNBP,lamalattiadibase,ifattoridirischioedaltreimportantiinformazioni.Recentistudiepidemiologicivoltiallaricercadicasi“probabili”o“possibili”diBRONJsullabasedicodiciutilizzatiinschededidimissionee/odatabaseassicurativi (Lapi,Ciprianietal.2012;Solomon,Merceretal.2012;Tennis,Rothmanetal.2012)nonhanno fornitodatisicuridi incidenzanellevariesottopopolazioni, hanno comunque fornito dati suggestivi per la confermadelruolodeiBPnellapatogenesidellaBRONJ.Allalucediquesteconsiderazioni,idatiepidemiologicidisponibilidovrebberoesserelettieinterpretaticoncautela,sianelladirezionediunasottostimachediunasovrastimadelrischioperilsingolopaziente.

Epidemiologia della BRONJ nei pazienti oncologici

Con riferimentoatalipazienti,almomentononsonodisponibilistimed’in-cidenzadiBRONJ:neidiversiarticolipubblicati(studidicoorte;seriedicasi)èstatastimataunafrequenzadiBRONJchevariadamenodell’1%apiùdel12%deipazienti.

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Sonopochissimiidatidiincidenzabasatisudatiraccoltisistematicamenteinpiùampiemisurecampionarie(Mavrokokki,Chengetal.2007;GliklichandWilson2009).AllalucedeidatidiletteraturasipuòvalutarecheilrischiomedianodiBRONJdopotrattamentoprolungatoconNBPendovenosoinpazientionco-ematolo-gicipossaoscillaretra1%e10%a2annidall’iniziodeltrattamento(Bamias,Kastritisetal.2005;Durie,Katzetal.2005;Woo,Hellsteinetal.2006),conleseguentiprecisazioni:

ilrischiorisultapiùelevatoquantopiùaltaèladosecumulativadifar-maco somministrato (Hoff, Tothet al. 2008;Vahtsevanos, Kyrgidis etal.2009);sonoriportatianchecasidiBRONJadesordioprecoce,dopopochesomministrazioni(Abu-Id,Warnkeetal.2008);nonènotoseediquantosiriducailrischiodisviluppareBRONJdoposospensionedellaterapia;inalcunicasidipazientilungosopravviventièstatoinfattisegnalatolosviluppotardivodiBRONJ(DelConte,Bernar-deschietal.2010);ilrischiosembrapiùalto,purinassenzadistudirandomizzati,perl’aci-do zoledronico rispettoal pamidronato,mentrenon sonodisponibilidatidefinitiviperl’ibandronatoendovena(Vahtsevanos,Kyrgidisetal.2009;Fusco,Loidorisetal.2010);ilrischiosembrapiùelevatoperipazientiaffettidamielomamultiplorispettoaquelli trattatipermetastasi osseeda carcinomaprostaticoe carcinomamammario (Del Conte, Bernardeschi et al. 2010; Fusco,Loidorisetal.2010);sono invecesporadici icasisegnalati inpazientiaffettidaaltritumori(e.g.polmone,rene,pancreas)(Woo,Hellsteinetal.2006;Smith,Kressleyetal.2009).

Inassenzadidatiepidemiologicisullapopolazioneitaliana,sipossonoestra-polare alcune informazioni dall’esperienza delle Regioni Piemonte e ValleD’Aostaneglianni2004-2008 (Campisi,Fedeleetal.2009;Colella,Campisietal.2009;Fusco,Baraldietal.2009;Fusco,Ortegaetal.2009); traipazienticontumoremetastaticoalleossaemielomamultiplo,osservatipressoiCen-trioncologiciedematologicidellaReteOncologicadiPiemonteeValled’Ao-sta(http://www.reteoncologica.it) etrattaticonNBP,sonostatiregistrati221casidiBRONJinunapopolazionegeneralediriferimentoparia4.3milionidiabitanti.LanumerositàdeicasidiBRONJriscontratiinquestaareageograficaèrisultatasuperioreall’atteso,inriferimentoaidatiriportatiinAustralia(114casi/20.3milionidiabitantitrail2003eil2005)(Mavrokokki,Chengetal.2007).

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Assumendochenell’areaterritorialeitalianacitata,l’incidenzadicasidimie-lomaeditumorimetastaticiall’osso,iltassodiprescrizionediNBPendovenael’incidenzadipossibilifattoridirischiolocali(vediparagrafosuccessivo)sia-nosimiliaquellidell’interapopolazioneitaliana(circa58milioni),sipotrebbeformulareunaproiezione su basenazionale, secondo la quale in Italia nelperiodo2003-2008sisarebberodovutiosservaretrai2000ei3000casidiBRONJinpazientioncologiciedematologici.Un supporto indirettoa taleproiezioneèdatodalla segnalazionedipiùdi1000casidiBRONJosservatisulterritorioItalianoepresentatinelcorsodicongressinazionalitenutitrail2007eil2009,afrontediunnumerodicasidiBRONJregistratidalsistemanazionaledifarmacovigilanza(AIFA)nettamenteinferiore(425casialGiugno2009).Unalimitazionefondamentaledellostudiopiemontesesuindicatoèl’impos-sibilitàdifornireuntasso d’incidenzatraipazientiesposti,inquantomancaildenominatore(l’interapopolazionetrattataconNBPendovena),nonregi-stratouniformementeneidiversiambiti(regimediricovero,dayhospital,at-tivitàambulatoriali)neivariospedali;c’èdaricordarechenonesistenelsiste-maitalianoDRGuncodicespecificoperiltrattamentoconNBPendovena.Indettaglio, leosservazionidelnumerodeinuovicasinellapopolazionediPiemonteeValled’Aosta,inparticolarel’aumentodeinuovicasi/annotrail2003edil2006edilsuccessivodecrementoneglianni2007-2009,spingeadalcuneconsiderazionisuicambiamentitemporalidiincidenza.Lepossibilira-gionidell’elevataincidenzadiBRONJosservatanelprimotrienniorispettoalsecondopotrebberoesserelegatia:

un aumento della consapevolezza e della capacità di riconoscere i•possibilicasidiBRONJ:dal2004-2005centinaiadilavorisonoapparsinella letteraturamedica edodontoiatrica ed inoltre sono statimo-dificatifogliettiillustrativieschedetecnichedeifarmaci;pertantoèaumentatalaprobabilitàcheinuovicasidiBRONJsianostatiricono-sciuticometali,enonidentificatierroneamentecomemetastasialleossamascellari,localizzazionidimieloma,osteomieliti,comeaccade-vainizialmente(Marx2003;Ruggiero2009);unpossibileeffettodi“harvesting”,cioèl’inclusionedialcunicasipre-•valentitraicasiincidenti:inaltreparole,unapartedeipazientidia-gnosticaticonBRONJnelprimotriennio2003-2006sarebbestatoer-roneamenteinseritonellestatisticheepidemiologichediqueglianni,inquantol’insorgenzadellamalattiarisalirebbeaglianniprecedenti;inquestomodo,ilritardodiagnosticoavrebbeprodottounaumento

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deicasiriportatineglianni2003-2006(pressocentridiriferimento,spessodopovarievisitedi specialistinonancoraallertati inmeritoallanuovapatologia)(Yarom,Yahalometal.2007);dalla sua introduzionenel2002 l’acidozoledronicoha rapidamente•sostituitoilpamidronatocomefarmacodiprimasceltaneltrattamen-todellelesionischeletrichedaneoplasiamalignaemielomamultiplo,siainNordAmericacheinEuropa;inoltre,unnumeroconsiderevoledi pazienti già in trattamento conpamidronato è stato dirottato inqueglianniall’acidozoledronico,per lepiùconfortevolimodalitàdisomministrazione;neiconfrontidelpamidronato,ilrischiodiBRONJdopotrattamento•conacidozoledronicorisultapiùelevato(Fusco,Loidorisetal.2010)el’esordioavvienedopounperiododitrattamentopiùbreve(12-24mesivs24-48mesi,nelleprincipalicasistiche),concasiisolatidiesor-diodopopochimesiditerapia;ilrischiodiBRONJaumentaperdosicumulativediNBPpiùaltee/o•perperiodiditrattamentopiùlunghi(Durie,Katzetal.2005;Dimo-poulos,Kastritisetal.2006;Hoff,Tothetal.2008). Almenofinoal2005-2006,ipazienticandidatialtrattamentovenivanosottopostiaregimiditerapiaconNBPlacuiduratanoneraregolamentatadallealloravigentilineeguida(Berenson,Hillneretal.2002;Hillner,Ingleetal.2003);inquestomodosiraggiungevanoaltedosicumulativeneipazientilungo-sopravviventi;riduzionedelleprescrizionidiBPdopo il2005 (inparticolaredi zo-•ledronato),anchesullabasedinuove lineeguidache raccomanda-notrattamentiacadenzamensilediduratapiùlimitata(1-2anni)edeventuale“tailoring”(terapiaindividualizzatasullabasedellecaratte-ristichedelpazienteedell’aggressivitàdellamalattiadibase):inge-neralesièassistitoinquestiultimianniadunariduzionedeipazientitrattatie/odelladosecumulativadifarmacopersingolopaziente;efficaciadelleraccomandazioniemanateperminimizzareilrischiodi•BRONJ(Berenson,Hillneretal.2002;Hillner,Ingleetal.2003;Lacy,Dispenzierietal.2006;Campisi,DiFedeetal.2007;Durie2007;Aa-pro,Abrahamssonetal.2008;Dimopoulos,Kastritisetal.2009;Mini-sterodelLavoro2009;Ripamonti,Maniezzoetal.2009;Terpos,Sezeretal.2009).

Sonostati recentemente riportaticasidiosteonecrosideimascellari inpa-zientioncologicitrattaticon:

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farmacibiologiciabersagliomolecolare(inparticolareagentiantian-•giogeneticiqualibevacizumab,sunitinib,sorafenib),dasoliocongiun-tamenteaNBP(Brunello,Saiaetal.2009;Guarneri,Milesetal.2010;KyrgidisandToulis2010;Migliorati,Wooetal.2010;Yarom,Eladetal.2010;Agrillo,NastroSiniscalchietal.2012).denosumab, un farmaco inibente il riassorbimento osseo da parte•degliosteoclastiinibendounaproteinadettaRANKligando(RANKL)(KyrgidisandToulis2010;Stopeck,Liptonetal.2010;Fizazi,Carduccietal.2011;Henry,Costaetal.2011).

Allafinedel2010sonostateemessedall’AgenziaEuropea(EMEA),ediconse-guenzadall’AIFA,duealertsullanecessitàdistrettomonitoraggiodeipazientioncologicitrattaticonbevacizumabesunitinibperilrischiodiOsteonecrosi,indipendentementedalfattocheipazientiricevanoomenoNBP(AIFA2010-a;AIFA2010-b).Deltuttorecentemente,èstatointrodottoilconcettodiosteonecrosifarma-cocorrelata(DRONJ)intendendoconquestoterminel’insiemedituttiipro-cessiosteonecroticiassociabiliall’usodi farmaciadelevatotropismoosseo(Mignogna,Sadileetal.2012).È opinione di questa Commissione che le somiglianze, almeno apparenti, nella presentazione clinica di questi processi osteonecrotici non siano ancora ele-menti sufficienti per permettere di unificare concettualmente malattie poten-zialmente molto diverse per gravità e progressione.Pertanto, si è deciso di analizzare in questa trattazione esclusivamentel’osteonecrosiassociataaNBP,di cuioggi si iniziaadavereunquadropiùcompleto.

Epidemiologia della BRONJ nei pazienti non oncologici

IdatiepidemiologicideipazientinononcologicitrattaticonNBPperpatologieosteometaboliche(principalmenteosteoporosi)sonoquantomaicarenti(inItaliaancorpiùcheneglialtriPaesi), innanzituttoper ladifficoltàdirisalirealnumerocomplessivodipazientiintrattamento(acausadellamolteplicitàdeiprescrittoridiBPorali,di mancanzadi registrideipazientiedelle loropatologie,discarsacompliancenell’assunzioneregolaredeifarmaci).Nondimeno,ilnumerodinuovicasidiBRONJinpazienticheassumonoNBPoralipermalattiaosteometabolicapotrebbeessere inparte sottostimato (man-catoodifficilericonoscimentodicasidiBRONJ,spessomenoseverieasin-

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tomatici;ridottoaccessoacentridiriferimentoodontoiatricoodi2°livello).Alcuneinizialivalutazionidiincidenza,ottenuterapportandoilnumerodicasidiBRONJpubblicati(oriportatidalleAgenzieregolatorienazionali)inpazientinononcologicitrattaticonNBPorali(numeratore)conleprescrizionidiNBPorali(denominatore)indicavanofrequenzedell’ordinedi1casoogni10.000-100.000persone-annodiesposizione(AdvisoryTaskForceonBisphosphona-te-RelatedOstenonecrosisoftheJaws2007;Khosla,Burretal.2007).Nel2006,l’incidenzadiBRONJinunapopolazionedipazientinononcologicièstatastimatanello0.00038%(Felsenberg2006). Unapiùprecisamaanco-raparzialevalutazioneaustraliana(Mavrokokki,Chengetal.2007)indicavastimetra lo0.01%elo0.04%,chediventavanotra lo0.09%elo0.34%neipazientisottopostiadestrazione.LaprevalenzastimatadiBRONJneipazientinononcologicivariatra0.02%e1%.(Felsenberg2006;Khosla,Burretal.2007;Mavrokokki,Chengetal.2007;Ault2008;KingandUmland2008;Rizzoli,Burletetal.2008;RuggieroandMehrotra2009;SilvermanandLandesberg2009;Lo,O’Ryanetal.2010). Un’analisisu13,946assistitidiunaassicurazionehafornitounaprevalenzadello0.10%(1casocertoogni952pazientiarischio)limitandosiaicasisicu-ramenteaccertati(Lo,O’Ryanetal.2010). Inunostudiosu13,000soggetti,laprevalenzadiBRONJinpazienticheassumevanoBPinmanieracronicafuriportataesseredello0.06%(1:1,700)(Ault2008).Unostudioamericano,seppureconlimitazioninellaselezionedeipazienti(9casidiBRONJtra208pazienti,parial4.3%,trattaticonalendronato,osservatituttipressouncentrodiriferimentouniversitarioperproblemiodontoiatricidivariogenere),hafattoprospettarerischidecisamentesuperiori(Sedghiza-deh,Stanleyetal.2009).Idatidifrequenzaneipazientiosteometabolicinonsonospessodirettamentefruibili inquantolamaggiorpartedellecasistichesonomisteconpazientioncologici: inuno studiomulticentricoè stato riportatauna frequenzadel7.1%diBRONJinpazientitrattaticonBPper osrispettoaltotale (Otto,Abu-Idetal.2011).Inunoaltrostudio,condottoinduecentridiriferimentoisrae-liani,èstataosservatainpazientiosteometaboliciinterapiaoraleconBPlafrequenzadel8.9%diBRONJrispettoalcampionetotale(Yarom,Yahalometal.2007).Autorigiapponesi(Yamazaki,Yamorietal.2012)hannorecentementeidenti-ficatounrischio<1%diosteomielitein4,129pazientiinterapiaoraleconBP,sottolineandochel’usodiBPpotrebbeincrementareilrischiodiosteomielitepiùdialtrifarmaciperlacuradell’osteoporosi.

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Altriautori(Diniz-Freitas,Lopez-Cedrunetal.2012)hannorecentementede-scrittountotaledi310pazienticonBRONJdaBPper os,dopounarevisionediseriedicasiconalmeno10soggetti,eseguitasuPub-Med.L’alendronato,il farmaco largamenteutilizzato fra i BPper os, è anchequello inmaggiormisuraimplicatoneicasidiBRONJ:ReidandCornish(ReidandCornish2012)hannodescritto261casidiBRONJinsoggettiinterapiaper osconBP,lamag-gioranzadeiqualiconalendronato.

Definizione della BRONJ

La definizione di osteonecrosi da bisfosfonati è stata formulata per la pri-mavoltanel2007dall’AmericanAssociationforOral&MaxillofacialSurgery(AdvisoryTaskForceonBisphosphonate-RelatedOstenonecrosisoftheJaws2007),come“presenza di osso necrotico esposto in cavo orale per più di 8 settimane in un paziente in terapia con bisfosfonati e mai sottoposto a radio-terapia dei mascellari (testa-collo)”.La definizione adottata dalle principali società scientifiche internazionali[AmericanSocietyofBoneandMineralResearch–ASBMR(Khosla,Burretal.2007), CanadianAssociationforMaxillofacialSurgery–CAOMS(Khan,Sandoretal.2008), CommissioneCHMPdellaAgenziaEuropeaperilfarmaco–EMA(EMEA2009),AlliedCommitteeoftheJapaneseSocietyforBoneandMineralResearch, JapanOsteoporosis Society, Japanese Society of Periodontology,JapaneseSocietyforOralandMaxillofacialRadiology,andJapaneseSocietyofOralandMaxillofacialSurgeons(Yoneda,Haginoetal.2010),FrenchExpertPanelAnalysis(Tubiana-Hulin,Spielmannetal.2009)]èrimastaadoggipres-sochéimmodificata.Lastessa definizioneèstatarecepita nel2009anchedalMinisterodellaSalu-teItalianonella“Raccomandazioneperlaprevenzionedell’osteonecrosidellamascella/mandiboladabifosfonati”(MinisterodelLavoro2009).Inpratica,taledefinizionediBRONJvienepresentatainunaformapuramentedescrittiva,cheidentificalapiùtipicamanifestazioneclinicadellamalattiainsoggetticonsideratiarischio,ovverol’ossoespostoincavoorale.Pertantoladiagnosidimalattiarimaneancoraoggiquasiesclusivamentebasatasull’os-servazioneclinicaditalesegnonelcavoorale.Èparerediffusotrairicercatorieiclinici,edancheopinionediquestaCom-missione,cheladefinizionediBRONJcosìcomeformulatadall’AAOMS,ancheallalucedelleattualiconoscenzeraggiunte,siadifattocarenteedilimitata

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efficacia(Colella,Campisietal.2009;Yarom,Fedeleetal.2010;Bedogni,Fu-scoetal.2012;Bedogni,Saiaetal.2012).Inoltre,conl’introduzionediunnuovostadiodimalattianelleraccomanda-zioniAAOMS2009(Ruggiero,Dodsonetal.2009),chiamatostadio“0”,sièpostoinessereunproblemainterpretativodidifficilesoluzione.Lostadio“0”(vedi paragrafo “Stadiazione BRONJ”) include pazienti con segni e sintomioraliassimilabiliallaBRONJ,purinassenzadiesposizioneosseaclinicamenteobiettivabile.CiòèinnettocontrastoconladefinizionestessadiBRONJcheprevedecomecondizionenecessariaperladiagnosilapresenzadiossoespo-stoincavoorale.Nonèchiaro,quindi,comesiapossibileperilclinicoinclu-derenellostadio“0”dimalattiapazientiinterapiaconNBPchepresentinosegniclinicieradiologicisuggestividiBRONJ,senzacheaquestipossaesserediagnosticataformalmentelamalattia(Colella,Campisietal.2009).LaCommissione haanalizzato ladefinizionedimalattiaalla lucedellepiùrecenticonoscenzesull’argomento(Bedogni,Fuscoetal.2012),identificandoleseguenticriticità:

lapresenzadi“ossonecroticoespostoincavoorale”èsolounadelle•possibilimanifestazioniclinichedellamalattia;pertanto,considerarecomesoggettiaffettidaBRONJ solo ipazientichepresentanoossoespostoincavoorale impedisceladiagnosidiBRONJinunnumeroimprecisatodipazienti(Bagan,Jimenezetal.2009;Yarom,Fedeleetal.2010).L’introduzionedellostadio“0”rappresenterebbequindi iltentativodi limitare ilnumerodipotenziali falsinegativi,cioè ilnu-merodipazientipotenzialmenteesclusidalladiagnosidiBRONJperl’assenzadiossoespostoincavoorale;lapresenzadi“ossonecroticoespostoincavoorale”èspessounse-•gnotardivodimalattia;lanecessariapresenzadiquestosegnoclinicoascopodiagnosticosarebbecausadiunritardodiagnostico.Recentiesperienzesembranoconfermarecheunelevatonumerodisoggettirientrerebbenellaattualecategoria“stadio0”diBRONJ (anchepiùdellametàdeipazientiosservatiinalcunecasistiche)(JunqueraandGallego2008;Lazarovici,Yahalometal.2009;Mawardi,Treisteretal.2009), echeunapercentualerilevantediquestipazientipresentereb-beunaprogressioneversostadipiùavanzatidimalattiaconiltempo,sinoall’esposizioneossea.

Lanecessitàdiaccertarelapersistenzadell’ossonecroticoperalmeno8setti-manecomporterebbeancheunaccessotardivoalleterapienecessarie,limi-tandoinmodoconsiderevolelaloropotenzialeefficacia.L’attesadi8settima-

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ne perunadiagnosidicertezza(AdvisoryTaskForceonBisphosphonate-Re-latedOstenonecrosisoftheJaws2007;Khosla,Burretal.2007;Khan,Sandoretal.2008) ovverodi6settimanesecondoaltriautori(Bagan,Jimenezetal.2006),èstataadottataperpermettereladiagnosidifferenzialecontuttelepossibilimanifestazioniclinichedi ritardodiagnosticoconseguentiaproce-durechirurgicheorali.Infatti,dopo8settimanedaun’estrazioneoqualsiasiprocedura chirurgicadento-alveolare la guarigionedellemucosedovrebbeesserecompletata,inassenzadiesposizioneossea(Khosla,Burretal.2007).Èpurverochel’attesadi8settimanepresentaimportantiestoricheanalogieconladiagnosidimalattieinfettivecronichedeimascellari(i.e.osteomielite)(Baltensperger2009).Nonèchiaropertantosenellasuaattualedefinizionesisiavolutoprivilegiareilcaratterecronicodelprocessoosteonecrotico,sullabasediunadeterminataipotesipatogenetica,ovverocercaredidefinireunquadroclinicodicertezza,inmododalimitareilnumerodeifalsipositiviinunafase incui leconoscenzesull’argomentoancorascarseggiavano.Lade-finizionediBRONJcomeadoggiaccreditatadefinisceunquadrocronicodimalattia,senzachesiastataindividuataunasuapossibileformainizialeacutao subacuta, così comenel casodellemalattie infiammatorie/infettivedelleossamascellari.LaCommissioneharilevatol’esigenzadiproporreunadefinizionerivistadiBRONJsolosullabasedelle informazionisicuramenteconosciute,senza in-cludereinessaalcunaconnotazionelimitativacircalapossibilepresentazioneoduratadeisegniesintomi.Questanuovadefinizionedimalattiadovrebbepermettereunadiagnosipiùprecoce,consentirel’inclusionedisoggettisinoadogginoninquadrabilinell’accezione“ossoespostoincavoorale”e,comeprimoeffetto,anticiparel’iniziodelleterapie.LadefinizionediBRONJproposta(Bedogni,Fuscoetal.2012)rispecchia lesopracitateconsiderazionievieneespressacomesegue:“l’osteonecrosi dei mascellari associata a bisfosfonati (BRONJ) è una reazione avversa farmaco-correlata, caratterizzata dalla progressiva distruzione e necrosi dell’osso man-dibolare e/o mascellare di soggetti esposti al trattamento con amino-bisfosfo-nati, in assenza di un precedente trattamento radiante”.Sirimandaaltestoperladescrizionedellediverseformeclinichedipresenta-zionedellamalattia.LaCommissiones’impegnaaridiscutereedaggiornarelapresentedefinizio-nesullabasedellefutureevidenzedellaletteratura;essahapoicercatodidefinireunpercorsodiagnosticochiaroeriproducibile,sullabasedellecono-scenzedisponibili,chepossaguidareilcliniconellaformulazionedelsospettodiagnosticoeportarealladiagnosiprecocediBRONJ.

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Almomentodellastesuradiquestodocumento,èopinionecomunecheladiagnosidiBRONJpossabasarsiesclusivamente sudaticlinici e radiologici(Khosla,Burretal.2007;Khan,Sandoretal.2008;Ruggiero,Dodsonetal.2009).Infatti,l’esecuzionedibiopsieosseeascopodiagnosticoèfortementesconsigliata inpazienticon sospettaBRONJ,per il rischiodi favorire lo svi-luppoe/olaprogressionedelprocessoosteonecrotico(Ruggiero,Gralowetal.2006).Moltodiscussaè l’utilitàstessadellabiopsia,quandoeseguita incorrispondenzadiossonecroticoesposto incavoorale,vistoche ilquadroistologicononsembrerebbeadoggiaggiungerenullaaquelloclinico(Phal,Myalletal.2007).Secondo gli attuali orientamenti, in definitiva, l’accertamento bioptico an-drebbeeseguitosoloperdirimereilsospettodimetastasiinsedemandibola-re/mascellare(Campisi,DiFedeetal.2007).Va comunque segnalata la possibilità che in un prossimo futuro la biopsiaosseadento-alveolarepossadiventareuntassello importantenelladiagno-siprecocediBRONJ,soprattuttoneisoggettiadaltorischiodisvilupparelamalattiaoincolorochenonpresentinosegniclinico-radiograficiesaustivi.Èstatorecentementeillustratoilvalorepredittivodell’esameistologicodell’os-sodento-alveolareversolosviluppodiBRONJinpazientiarischio(Saia,Blan-damuraetal.2010).ComesievincedalladefinizionediBRONJpropostadagliautori,l’assunzionepregressaoinattodiNBPèunacondizionenecessariaperpoteridentificaresoggettiarischioepotenzialmenteaffettidallamalattia(Appendice I).Talecondizione,purtuttavia,nonèmaisufficienteaporredasolaunadiagnosiconclusivadiBRONJ.Sonodescritte formediosteonecrosi diversedaquellaassociataall’usodiNBP(i.e.osteonecrosida farmacibiologici). Incasodicompresenzadialtriagenticausalioltreall’usodiNBPnellastoriadiunsoggettoconosteonecrosideimascellari,nonsiritienepossibilealmomentodellastesuradiquestodo-cumentoporreunadiagnosidiBRONJpropriamentedetta.Lapregressaesecuzionediradioterapiadeimascellaririmanealmomentol’uni-cocriteriodiesclusioneaccettabileperladiagnosidiBRONJ(Appendice1)

Criteri diagnostici della BRONJ

LaCommissioneharilevatolanecessitàdiimplementareladiagnosidimalat-tiaconunaseriedicriteridiagnostici,siaclinicicheradiologici,diversidalla

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sempliceosservazionediossonecroticoespostoincavoorale.TalenecessitàderivadalfattocheunnumeroconsistentedipazientiintrattamentoconNBPechesviluppaBRONJ,presentasegniesintomi,almenoinfaseiniziale,diver-sidall’esposizioneossea (Yarom,Fedeleetal.2010).Pur riconoscendochel’esposizionediossonecroticorimaneancoraoggiilpiùsicuroindicatorediBRONJ(Ruggiero,Dodsonetal.2009),altrisegniesintomidiperséaspecifici,possonoedevonoportarequantomenoalsospettoprecocediBRONJ,ancheinpresenzadiunacausadento-parodontalericonosciuta(JunqueraandGal-lego2008;Mawardi,Treisteretal.2009). Unrecentestudiocondottosu110pazientiaffettidaBRONJhaevidenziatocome lamalattiasiacaratterizzatadaesposizioneosseasolonel55.4%deipazienti(Elad,Gomorietal.2009);similmente, inunlavoromulticentricoèstatasegnalataunapercentualedicasisenzaesposizioneosseaparial28.8%,inunapopolazionedi334pazientiaffettidaBRONJ(Fedele,Porteretal.2010).

Criteri Clinici

Apartel’esposizioneossea,riconosciutacomesegnoclinicomaggioreequin-ditaledasoddisfareladiagnosidiBRONJinpresenzadianamnesifarmacolo-gicapositivaperNBP,cisiproponediutilizzareascopodiagnosticoanchel’in-siemedeisegnicliniciminoriedeisintomiattualmenteimpiegatiperdefinirelostadio0dimalattiasecondol’AOOMS.Tuttiquestisegnisonoampiamentecondivisi dalle principali commissioni internazionali di studio sulla BRONJ.Vengonoelencatidiseguito,inordinealfabetico,unaseriedisegniclinicimi-noriesintomichedasoli,oinassociazionetraloro,devonofarporrequantomenoilsospettodimalattiaolasuadiagnosidifferenziale(Tabella2).

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Tabella 2. Criteri clinici non specifici per la diagnosi di BRONJ

Segno clinico maggiore

Esposizionediossonecroticoincavoorale

Segni clinici minori e sintomi (inordinealfabetico)

AlitosiAscessoodontogenoAsimmetriamandibolareDoloredioriginedentaleeosseoFistolamucosaFistolaextra-oraleMancatariparazionemucosaalveolarepost-estrattivaMobilitàdentalearapidainsorgenzaMobilitàpreternaturaledellamandibola,conosenzaocclusioneconservataParestesia/disestesiadellelabbra(segnodiVincent)*FuoriuscitadiliquididalnasoSecrezionepurulentaSequestrospontaneodiframmentiosseiTrismaTumefazionetessutimolli

*dairritazionedelnervoalveolareinferiore/nervoinfraorbitario

Lapresenzadiunoopiùsegnicliniciminoriosintomiinunpazienteintrat-tamentoconNBP,anchequandoimputabiliadunacausadento-parodontaledocumentata,dovrebbefarporreilsospettodimalattiaeindurrel’operatorearichiedereaccertamentiradiologiciperconfermareoescludereilsospettodimalattia(vediparagrafosuwork-updiagnostico).Conriferimentoaisintomi,ildoloreèunsintomodifrequenteriscontroneipazienticonBRONJ(Miksad,Laietal.2011).Ciononostante,inunnumeroele-vatodipazientiildolorenonsembraesserepresenteagliesordidellamalattia(Ruggiero,Mehrotraetal.2004;Ruggiero,Fantasiaetal.2006).Ildolore,sullacuinaturasonostateavanzatediverseipotesi(i.e.doloreneuropatico,infetti-vo,infiammatorio,miogeno),puòpresentarsisecondovariemodalità:

odontalgia, non spiegabile con una patologia dento-parodontale in•atto;

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dolore“osseo”ditipogravativo,bendelimitabilenellasede(piùfre-•quentealcorpomandibolare);doloreirradiatoallamuscolaturamasticatoriaecervicale,chepuòri-•cordarequellodapatologiadell’articolazionetemporo-mandibolare(doloremiogeno);doloresinusitico;•iperestesiaodoloreditipotrigeminale(cheinteressaselettivamente•labrancanellasededimanifestazionediBRONJ).

Ildoloreèconsideratounfattoreaggravantelaprognosidellamalattia,perchéspessomalcontrollatoeintalunicasirefrattarioallaterapiamedica.Perque-stomotivo ilsintomodoloreèconsideratoelementodiscriminantedall’AA-OMS(Ruggiero,Dodsonetal.2009),inpresenzadiossoespostoincavoorale,perdefinireilpassaggioadunostadiodimalattiapiùavanzato.LaCommissione,verificatocheaogginonesistealcunaevidenzasecondocuilapresenzaolacomparsadidoloreinunsoggettoaffettodaBRONJsiassociadunquadroavanzatodimalattia,ritieneopportunoutilizzareilsintomodo-loreperdistinguerecondizioniclinichediversenell’ambitodellostessostadio,piuttostocheperdefinirestadidiversidimalattia(vediparagrafo“StadiazionedellaBRONJ”). IldoloreècertamenteilsintomochepiùaffliggeilpazienteaffettodaBRONJ,quandopresente.Ildoloreèspessodielevataintensità,an-chenotturno,edarrivaalimitareinmodosignificativolavitadirelazionedelpaziente(MinisterodelLavoro2009).Ildoloreèspessopresenteinpazientiaffettidaneoplasiedisseminate,chegiàfannousodifarmacioppioidiperlagestionedeldolorescheletricometastatico,senzaperaltroottenereunbene-ficiodirettosullasintomatologiadolorosaassociataallaBRONJ.IltrattamentodelsintomodoloreèunpuntocriticodellaterapiadellaBRONJ.Essendo ildoloreunsintomosoggettivocheinfluenzaspessolasceltadeitrattamentiolalorosuccessivaripetizione,vistalanecessitàdimonitorarel’evoluzionedeldoloreneltempoafrontedellediverseterapiemesseinatto,laCommissioneproponechevengadiprassieseguitaunamisurazionesoggettivadeldolo-re riferitomediante l’utilizzo di una scala analogica visiva graduata (Visual Analogue Scale-VAS),dasottoporrealpazientealprimoincontroeadognisuccessivavisitadicontrollo,permonitorarel’andamentodellamalattiael’ef-ficaciadeitrattamentinonsolodalpuntodivistadell’operatore,maanchedelpaziente(Saia,Blandamuraetal.2010;Bedogni,Saiaetal.2011;Miksad,Laietal.2011).

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Criteri radiologici

Ladiagnosi radiologicadiBRONJèmoltocomplessa,per l’assenzadi segnipeculiaridimalattiaintutteleprincipalimetodichediindagineconosciute.ViètuttaviaunacrescenteevidenzachealcunetecnicheradiologichepossanoaiutarenelladiagnosidiBRONJ,permettendodi identificareareedicoinvol-gimentoprecoceanche inassenzadiesposizioneosseae,successivamente,diindagarel’estensionedell’areanecroticaelapresenzadilesionimultifocali(Morag,Morag-Hezronietal.2009).Diconseguenza i radiologisvolgonounruoloimportantenellaidentificazionedeipazientiarischiodiBRONJedèvero-similecheinfuturopossanoassumereunruolosemprepiùcentrale.L’Ameri-canDentistryAssociation(ADA)elaCanadianAssociationforMaxillofacialSur-gery(CAOMS) affermanogiustamentecomenonsiapossibileeffettuareunadiagnosidiBRONJattraversoisoliesamiradiologici, iqualisonoingradodirilevaresolamenterepertiaspecifici(Khan,Sandoretal.2008).PostochenonesisteancoraunesameradiologicoidealeperladiagnosidiBRONJ,l’AmericanSocietyofBoneandMineralResearchaffermachesebbeneognitecnicara-diologicaabbiadeilimiti,lacombinazionedidifferentitecnicheradiologichepotrebbefornireelementiutilialladiagnosi(Khosla,Burretal.2007).Inletteraturasonostatiidentificatiunaseriedisegniradiologicidipossibilepresentazionedellamalattia.Èdasottolinearecomunqueilfattochenonèstatoancorapossibiledifferenziareconcertezzadeisegniradiologicidiesor-dioperlaBRONJ.L’unicosegnoriportatoinletteraturacomepotenzialmentespecificodiBRONJconsisterebbeinunispessimentodellamembranadiSch-neiderdelsenomascellarevisibileallaTomografiaComputerizzata (TC), le-gatoadunaeccessivaosteogenesi(Bianchi,Scolettaetal.2007).Tuttavia,èopinionedi moltiautoriediquestastessaCommissionechequestosegnosia semplicemente espressionedi unaneo-apposizioneosseaperiostale dicomune riscontro inprocessi flogistici cronicizzatidei senimascellari (Cho,Kimetal.2007).Inognicaso,questosarebbeunsegnoavanzatodiBRONJ,considerandochelamalattiaoriginaquasisempreinsededento-alveolareeinteressasolosecondariamenteilsenomascellare.Il limitedi rappresentazionedelle tecnicheadisposizioneper lo studio ra-diologicodellaBRONJpotrebbedareunaparzialespiegazionedell’assenzadispecificitàradiologichedellamalattia(Morag,Morag-Hezronietal.2009);èinoltreriportatainletteraturalapossibilitàcheall’esordiolamalattiasipre-senticonunaseriedisegniclinici,ancheinassenzadisegniradiologicispeci-fici(Mawardi,Treisteretal.2009).

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Le indagini radiologichepiùutilizzateadogginelladiagnosidiBRONJsonocertamentel’Ortopantomografia(OPT)(Sanna,Predaetal.2006;Mawardi,Treisteretal.2009), leradiografieendorali,e laTC(Chiandussi,Biasottoetal.2006;Bianchi,Scolettaetal.2007).Illoroampioutilizzodipendedaunaseriedifattori:

miglioredefinizionedellestrutturescheletricherispettoallealtreme-•todicheconosciute;accessofacilitatoall’indagineperlagrandedisponibilitàdellatecno-•logiasulterritorio;costilimitati;•maggioreconoscenzadelletecnichedapartedelmedicoedell’odon-•toiatraprescrittore;maggiorepossibilitàdiconfrontotraspecialisti.•

L’Ortopantomografia, o radiografia panoramica delle arcate dentarie (OPT), permettediacquisireinformazionigeneraliriguardolostatusdellamandibolaedelmascellare,utilesoprattuttonell’identificazionedieventualisequestriosseieareeosteolitichecombinateadareediosteosclerosi.Tuttavia, l’OPTnonpermettedidifferenziarelanaturadellelesioniosteolitichedaeventualimetastasiossee,soprattuttoseisolate.Larisoluzionedicontrastodell’OPTèbassaerichiedeunasignificativaperditaminerale(superioreal30-50%)pri-machesiapossibileidentificareunalesioneosteolitica(StoreandGranstrom1999;Chiandussi,Biasottoetal.2006). InoltrelaOPTèunazonografia,cioèunatomografiaastratospessoconlapossibilesovrapposizionesulleimmagi-nidistrutturechesitrovanosupianidiversimanellostessostratoradiografa-to.Leimmaginipossonoessereinficiatedaartefattidaposizionamentodelpaziente,ombreditrascinamento,etc.Lavisualizzazionedeisettoricentralièspessocarente(TerrosiVagnoliP1994).Diconseguenza,lelesionidellaBRONJpossonoesserefrequentementemi-sconosciuteall’OPTenonèpossibiledistingueretratessutopatologicoetes-sutoosseosano.Ciononostanteesisteancoraoggiunlargoconsensoall’uti-lizzodell’OPTcomeprimostrumentodiapproccioalpazienteconsospettaBRONJ.La Tomografia Computerizzata (TC), inparticolarenellaversioneTCspirale,haunarisoluzionedicontrastomaggiorerispettoallaradiografiaconvenzio-naleefornisceinformazionidettagliatesulnumeroesullanaturadieventualilesioniosteoliticheedosteosclerotichepresenti (Chiandussi,Biasottoetal.2006;Bianchi,Scolettaetal.2007);permetteinoltrediindagareconprecisio-nesial’ossocorticalechel’ossotrabecolare.LaTCpermettedidiscriminare

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conbuonaapprossimazionetratessutoosseosanoepatologicoinmolticasi,fornendoinformazioniutilisull’estensionedelprocesso. Il limiterealedellaTCpotrebberivelarsiinfuturonellostudiodellemodificazioniosseeprecocidellaBRONJ,dovelasuaefficacianonèancorabendocumentata.Allalucediquantoesposto, la Commissione ritiene che l’OPT e la TC siano da considerarsi le tecniche di indagine di primo e secondo livello rispettivamente più utili per la definizione di un percorso diagnostico routinario.Ipiùsignifi-cativipatternradiologici(perOPTeTC)compatibiliconladiagnosidiBRONJsonoriportatiinTabella3.Alcuni autori hanno cercato di suddividere i segni radiologici di BRONJ siaperl’OPTchelaTCinprecocietardivi(Bianchi,Scolettaetal.2007;Krishnan,Arslanogluetal.2009).Questadistinzione,chevienemantenutanelpresentedocumento(Tabella3),hacomunqueinséunaseriedicriticitàchelaCom-missionehaidentificatoneiseguentipunti:

nessunsegnoradiologicoèpeculiaredellaBRONJedeveesseresem-•precorrelatoadunoopiùcritericliniciperpoteravanzareilsospettodimalattiaegiungereadunadiagnosiconclusiva;lapersistenzadell’alveolopost-estrattivoel’ispessimentodellalamina•duradopoestrazionedentalesonoconsideratiunpossibilesegnopre-cocediBRONJall’OPT;ciononostante,visonoalcunistudichesegnala-nolapersistenzadell’alveolopost-estrattivoadunannodall’estrazioneinpazientichenonmostranosegniclinicidiBRONJ(Saia,Blandamuraetal.2010).L’assenzadiriparazionedell’alveolosarebbelegatasecon-dogli autori all’attivazione localedelNBP che inibirebbe il rimodel-lamentoosseoinsedediestrazione,mantenendonelastrutturaperdiversi anni anche in assenzadi segni clinici dimalattia.Pertanto lapersistenzadiunoopiùalveolipost-estrattiviall’OPTnonèdacon-siderare sempreun segnodimalattia, tantomenonecessariamenteprecoce;all’OPTisegnidiunaalterazionestrutturaleinizialedell’ossosonodif-•ficilmenteidentificabiliperlanaturastessadellatecnica,soprattuttoinconfrontoallaTC.PertantolaTCèl’indaginechemegliopermettediidentificarealterazioniinizialidellastrutturamidollarecompatibiliconBRONJ(Chiandussi,Biasottoetal.2006;Bianchi,Scolettaetal.2007;Bedogni,Blandamuraetal.2008;Morag,Morag-Hezronietal.2009;Saia,Blandamuraetal.2010). IsegnitardividiBRONJ,inparticolareilsequestroosseo,l’osteosclerosidiffusa,lareazioneperiostaleelefrat-turepatologichesonougualmentericonoscibiliall’OPTedallaTC,con

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unamaggioresensibilitàdiquest’ultimaneldefinire l’estensionedelprocessosoprattuttoperquel che riguarda l’identificazionedieven-tualitragittifistolosi(Phal,Myalletal.2007;Morag,Morag-Hezronietal.2009);isegniTCcomunementeassociatiallaBRONJ(Tabella3)delineanoin•largamisuracondizionitardivedimalattia.SoloisegniTCchedefini-sconoilgradodiprogressivoaddensamentodellamatriceossea(i.e.ispessimento trabecolare, sclerosimidollare focale edosteosclerosi)sembranocaratterizzarelefasiinizialidimalattia,equindisarebberoquellidaricercareperunadiagnosiprecoce(Carneiro,Vibhuteetal.2006;Bisdas,ChambronPinhoetal.2008;Hutchinson,O’Ryanetal.2010);ilgradodiaddensamentoosseoprogressivodelsegmentoscheletrico•coinvoltoosospettoperBRONJè identificabileattraverso lacompa-razioneconladensitàosseadeisegmentischeletricilimitrofinormali(Hutchinson,O’Ryanetal.2010;Bedogni,Saiaetal.2011)(Tabella3).

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Fistolaoro-an

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tologica

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lnervoalveo

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omascellare

Osteo

sclerosidiffusa

Osteo

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Re

azione

periostale

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*Sclerosim

idollarefo

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disorganizzazione

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ecolareescarsadifferen

ziazione

cortico-m

idollare

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LaScintigrafia ossea total-body con TC99è l’esamefunzionalepiùutilizzatoper la diagnosi di localizzazioni scheletriche di neoplasie solide, ed è am-piamenteusatoperilloromonitoraggio(Bombardieri,Aktolunetal.2003;Ghanem,Uhletal.2005).EssendolaBRONJmoltopiùfrequenteneipazientiportatoridimalattiascheletricametastaticaemielomamultiplo,edessendoquestipazienti comunemente inpossessodi esami scintigrafici total-bodyeseguitiprimaoinvicinanzadellacomparsadeisintomidiosteonecrosi,leinformazioniderivantidallascintigrafiapotrebberofornireunvalidosuppor-toperlaformulazionedelsospettodiagnosticodiBRONJ(Bertoldo,Santinietal.2007).LapresenteCommissioneritienelascintigrafiaosseatotal-bodyunutilesupportodiagnostico,quandogiàeseguitoperaltreragioni,manonneconsiglial’esecuzioneperfinalitàdiagnostichespecifiche.Perannilascin-tigrafiaconTC99èstataconsiderataesamedielezioneperladiagnosidellediverselocalizzazionidiosteonecrosisubaseischemica.Lametodica,peral-tro,è ingradodi individuareun incremento focaledellavascolarizzazioneall’internodiunsegmentoscheletrico,piùcheun’areadinecrosiischemica(Dore,Filippietal.2009). L’accertamentodiun’ipercaptazionesospettaditracciantealivellodeimascellari,seppurnonspecificainquantorilevabileinqualsiasiprocessoflogisticodeimascellari,puòorientareesupportareilclinicoversounadiagnosidiBRONJgiànelleprimefasi,inpresenzadisegniesintomiclinicidiBRONJ(O’Ryan,Khouryetal.2009).Nonsivuoleinque-staoccasioneequiparareTCescintigrafiadaunpuntodivistadellequalitàequantitàdiinformazionifornite,vistalanettasuperioritàdellaTC,masottoli-nearelanecessitàdapartedell’odontoiatraedelchirurgomaxillo-faccialediricercareeutilizzareesamistrumentalispessogiàeseguitiperaltremotiva-zionimachepossonorivelarsimoltoutilinelladiagnosiinizialeeperstabilirelastorianaturaleoevoluzionetemporaledellamalattia.ÈaltresìchiarochenelsospettodiunaBRONJinunpazientearischiointerapiaconNBP,chenonsiagiàinpossessodiunaScintigrafiatotal-body,l’esamedisecondoli-vellodarichiederesaràcertamentelaTC.Unaserieditecnicheradiologichesupplementari,chechiameremoditerzolivello,sonoutilineicasididubbiainterpretazioneoquandosianecessariostabilireconmaggioreaccuratezzal’estensionedelprocessoosteonecroticoascopoterapeutico.Questetecniche,tracuilaRisonanzaMagnetica(Bedogni,Blandamuraetal.2008;Bisdas,ChambronPinhoetal.2008;Garcia-Ferrer,Baganetal.2008),laTomografiaComputerizzataafascioconico(Barragan-Adjemian,Laustenetal.2008),laScintigrafiaconLeucocitimarcati(Vittorini,DelGiudiceetal.2005;Catalano,DelVecchioetal.2007) laTC-PET(Dore,

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Tabella 4. Criteri radiologici per la diagnosi di BRONJ - RM metodica

Segni radiologici non specifici di BRONJ

Metodica Sequenza Osso normale Infiammazione Necrosi ossea

RM

T1T2STIRT1Gadolinioesoppressione grasso

isointensoisointensoipointensoenhancement

ipointensoiperintensoiperintensoenhancement

ipointensoipointensoipointensoenhancementorlettoipercaptante

Filippietal.2009),e le tecnichedi imaging integratetrovanouncrescenteconsensoanchenelladiagnosticadellaBRONJ.Pur tuttavia, essi hannounlimitediutilizzolegatoalladifficoltàdiaccessoall’esameeaicostielevati.La Risonanza Magnetica (RM)èindicataperlostudiodell’estensionedelpro-cesso osteonecrotico (Bedogni, Blandamura et al. 2008; Bisdas, ChambronPinhoetal.2008).Èormaichiaritoche l’ossoesposto incavoorale,quan-dopresente,rappresentalapuntadell’icebergdelprocessomorboso,chesiestendealdisottodellamucosaintegra.Inparticolare,moltiautoriconside-ranolaRMindaginediscelta,alparidellaTC,perlostudiopreoperatoriodeicasirefrattari,inquantopermetterebbediidentificaresiailgradodicoinvol-gimentoosseochedeitessutimolliadiacenti(presenzadiascessi,flemmoniefistolemuco-cutanee)(Bedogni,Blandamuraetal.2008;Bisdas,ChambronPinhoetal.2008;Garcia-Ferrer,Baganetal.2008;Bedogni,Saiaetal.2011).Direcente,èstatoosservatochelaRMèingradodivalutareilgradodiede-madelmidolloosseoelezonediischemiachecorrispondonorispettivamen-tealleareediosteomieliteediosteonecrosi,cherappresentanoleduepiùtipicheformedipresentazionedellamalattia,quasisemprecoesistenti(Be-dogni,Blandamuraetal.2008)(Tabella4).

La Tomografia Computerizzata a Fascio Conico (CBCT):èunatecnicarelati-vamentenuovachesottoponeilpazienteadunadoseinferiorediradiazionirispettoallaTC,masuperioreall’OPT,datenereinconsiderazioneperilgran-denumerodiinformazionichefornisce(Ludlow,Davies-Ludlowetal.2003).L’indagine ha un’alta risoluzione spaziale e consente di avere informazioni

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dettagliatecircaladensitàdell’osso(e.g.sottigliezza,integritàdellacorticaleedelmidolloosseo).TuttavialaminorerisoluzionedicontrastorispettoallaTCnonpermettedivalutareitessutimolli.LealterazioniosseedellaBRONJindividuabiliconunaCBCTsonoalmomentolestesserivelabiliconunaTCspiralemultistrato(Tabella3).Questoesamepotrebbesostituireinunpros-simofuturosial’OPTchelaTC(TreisterandWoo2006;Barragan-Adjemian,Laustenetal.2008)La Scintigrafia con leucociti marcati con 99mTc (99mTc-HMPAO LeukocyteScintigraphy)èunesamemetabolicoingradodidiscriminarelapresenzadiunprocessoinfettivorispettoadunoinfiammatorio.Lametodicaconsistenelmarcareconuntraccianteigranulocitineutrofilidelpazientedopoprelievoematicoe,unavoltareinfusi,diseguireneltempolalorolocalizzazioneneidiversitessutidell’organismo, incluso l’osso.Questametodicaèstatautiliz-zatainassociazioneallaTCpervalutareinunostudiosperimentaleirisultatideltrattamentochirurgicodellaBRONJsullarecidivadiinfezione(Jadu,Leeetal.2007).L’esameèinoltreconsideratodiqualcheutilità inassociazioneallaTC,quandolapresenzadimaterialeprotesicocontroindichil’esecuzionedi unaRMper la possibilità di artefattimetallici, permeglio caratterizzarel’estensionedell’infezioneosseaprimadiuntrattamentochirurgico(Vittorini,DelGiudiceetal.2005).La Tomografia ad emissione di positroni (PET) èunesamefunzionale, ingradodidefinireareedialteratometabolismoosseo. Il limitedi risoluzionedellametodicaècomunquebassoedèperquestoconsiderataindaginepocoutileperdiagnosidiBRONJ.RecentementeungruppodiricercatorihainvestigatolasensibilitàdiduetracciantiutilizzaticonlaPETperladiagnosidiBRONJeperlamisuradell’estensionedelprocessoosteonecrotico(Wilde,Steinhoffetal.2009),mailnumerolimitatodipazientistudiatiimpedisceadoggiunsuoutilizzopiùampio.Secondol’EMEA,laPETtroverebbeunapotenzialeapplica-zioneincasidubbidiBRONJsenzaesposizioneossea(EMEA2009).LaTomografia ad emissione di singolo fotone (SPECT),dasolao inassocia-zioneallaTC(HibrydSPECT/TC),dovrebbeessereingradodidistingueretraunaridottacaptazionedell’ossonecrotico(sequestro)edilcircostanteossocaratterizzatodaiperattivitàcellulare(Chiandussi,Biasottoetal.2006;Dore,Filippietal.2009);nonècomunquechiarosel’ipercaptazionedeltraccianteavvengaall’internodellareazioneosteonecroticaoppurenellezonereattivecircostanti(Estilo,VanPoznaketal.2008).ConsideratocheilcaricomediodiradiazioneperesamiPET,TC/PET,SPECTeSPECT/TCèelevato,neèconsigliabile l’esecuzionesolo incondizionimoltoparticolari.

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Work-up diagnostico della BRONJ

La Commissione ha ritenuto opportuno proporre un percorso diagnostico,sullabasediquantosinoraaffermato (Bedogni, Fuscoetal.2012).Questowork-updiagnosticodovrebbeconsentirealclinicodiporreunadiagnosidisospetto(Step 1)e,attraversol’esclusionedipatologiesimili-diagnosidiffe-renziale(Step 2),giungereadunadiagnosiconclusiva(Step 3)conunbuonmarginedisuccessoedintempibrevi(vediSchema1).

Sospetto diagnostico

STEP 1

Diagnosi differenziale

STEP 2

Diagnosi conclusiva

STEP 3Imaging 2 Livello

Tomografia computerizzata

Imaging 1 livello

Ortopantomografia (OPT) o radiografie endorali

Esame obiettivo

Identificazione segni clinici Valutazione dolore (scala VAS)

Medica                    Odontoiatrica        Farmacologica                  

Fattori rischio sistemiciFattori rischio 

localiTipo 

DurataVia di somministrazione

Dose cumulativa

Anamnesi

Schema 1. Work ‐ up diagnostico di BRONJ 

Step 1. IlsospettodiBRONJdovrebbeesserepostoogniqualvoltaunpazienteintrattamento(inattoopregesso)conNBPpresentideisegniedeisintomiincavooralediversidall’esposizioneossea(vediTabella2),anchequandoim-

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putabiliadunacausadento-parodontaledocumentata.Lapresenzadiquestisegnideveindurrel’operatorearichiedereaccertamentiradiologicipercon-fermareo escludere il sospettodimalattia. L’identificazioneprecocedi uncasodiBRONJconsentirebbedisicurounaccessopiùrapidoaitrattamentiedunamaggioreprobabilitàdisuccessodeglistessi.L’odontoiatraèlafigurapiùimportantenelpercorsodiagnosticoiniziale,per-chéèilprofessionistadirettamentecoinvoltonelloscreeningdelpazientearischioequindichiperprimoèingradodisospettarelamalattia.UgualmenteimportantiaifinidiunadiagnosiprecocediBRONJsonoilpazienteintratta-mentoconNBPed ilmedicoprescrittoredel farmaco(oncologoespeciali-stadell’osteoporosi,medicodimedicinagenerale,ortopedico,reumatologo,ematologo).Èpossibilesintetizzareilruolodiciascunodeisoggetticoinvoltinelprocessodiagnosticoiniziale,comesegue:ilmedicoprescrittoredelNBPhailruolofondamentalediistruireilpazienteaffinchéessosiaconsapevoledelrischiodisvilupparelamalattianelcorsodeltrattamento,ealcontempopossaessere indirizzatoadunavisitaodontoiatrica; l’odontoiatracheha incuraunpazientechestaperiniziareoègiàinterapiaconNBPhailcompitodiinstauraredellemisurepreventiveattearidurreilrischiodimalattia,ediistruire ilpazientesullediversemodalitàdipresentazioneclinicadellama-lattia(vediCapitolo2).Lasensibilizzazionedelpazienteallepossibilimani-festazioniclinichedellaBRONJfasìcheilpazientearischiopongamaggioreattenzioneallacomparsadidisturbiincavooralecollegabiliallamalattiaesirivolgaprecocementealproprioodontoiatraincasodidubbio.Step 2.Ladiagnosidifferenzialedeveconsideraretuttequellecondizionipa-tologichedelcavooralechepresentinosegniditipoclinicoeradiologicoe/osintomisovrapponibiliallefasiinizialidiBRONJecheinalcunicasipossonorappresentareessestessefattoreprecipitantelaBRONJ.Traquesteincludia-mo principalmente l’osteite alveolare condensante, l’ascesso parodontale,l’ascessoendodontico,lelesioniendo-parodontali,laparodontopatiacronica,lamucositeperimplantareelaperimplantite.Inpresenzadisintomatologiadolorosadevonoesserepresiinconsiderazioneancheidisordinidell’artico-lazionetemporo-mandibolare.Ancheinquestafasel’odontoiatrasvolgeunruoloessenziale.Èinfattil’operatorecheesegueunaprimadiagnosidifferen-ziale,individuandolapresenzadeifattoridirischiodimalattiaincavoorale(vediparagrafo“CategorieefattoridirischiodiBRONJ”)elapresenzadipos-sibilifattoriscatenanti;coluicheinpresenzadiunsospettofondatodimalat-tiadovrebbeinviareconsolerziailpazientepressocentrispecializzati.Step 3.Affidataacentridisecondoeterzolivello(MedicinaePatologiaOra-

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le,ChirurgiaMaxillo-Facciale),prevedel’esecuzionediindaginiradiologicheestrumentalipiùspecificheelarivalutazioneconclusiva(analisideglistep).È opinione della Commissione che a oggi non esiste alcun esame sierologico che si sia dimostrato di significativo ausilio nella diagnosi di BRONJ o nell’identifi-cazione del rischio di BRONJ.

Stadiazione della BRONJ

Inquestocampo,siassisteadunarapidaevoluzionedelleconoscenzescien-tifichecherendenecessarioilcostanteaggiornamentodelleinformazionigiàacquisite.LeprimaclassificazioneinstadidiBRONJ,propostanel2007dal-laAAOMS(AdvisoryTaskForceonBisphosphonate-RelatedOstenonecrosisoftheJaws2007),èstatarecentementemodificata(Ruggiero,Dodsonetal.2009),perchénonpiùsufficientementerappresentativadellacomplessitàdeiquadricliniciemersi(McMahon,Bouquotetal.2007).LastadiazionediBRONJinorigineprevedevachesolopazientichepresentas-seroossoespostoincavoorale,comedadefinizionedimalattia,potesseroessereclassificatiinunodei3stadi,inbaseallapresenzadisegnidiinfezione,dolore,o complicanze (i.e.fistole cervicali, fratturepatologiche) (Ruggiero,Fantasiaetal.2006);lastessaclassificazioneprevedevainoltrel’esistenzadiuna categoriadi soggettia rischio,o STADIO “X”, che includevapazienti intrattamentoattivoopregressoconbisfosfonatisenzaesposizionediossone-croticoincavoorale.LastessaAOOMShaprodottonel2009unamodificasostanzialedellaclas-sificazionediBRONJ,eliminandolostadio“X”edinserendolostadio“0”dimalattia(Ruggiero,Dodsonetal.2009).Lostadio“0”sarebbecostituitodapazientiintrattamentoconNBPchepresentanosegnicliniciaspecificidima-lattiainassenzadiesposizioneosseaediunaaccertatacausadento-parodon-tale.Anchel’EuropeanMedicinesAgency(EMEA)èconcordenelconsiderarelapresenzadiunostadioprecocedellacondizione,duranteilqualeipazientimostranosintominonspecificicomeodontalgiaedoloreosseo,mainassen-zadiesposizioneossea(EMEA2009).LaCommissioneha identificato inquesto sistemaclassificativouna seriedicriticitàchenelimitanoinmodoconsistentelavaliditàel’applicazioneclinica:

recentiesperienze sembrerebbero affermare che i segni radiologici•(TC)dimalattiapossonoprecederel’esposizioneossea(Saia,Blanda-muraetal.2010;Bedogni,Saiaetal.2011);pertantoassegnareun

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paziente ad uno stadio dimalattia in base a criteri esclusivamentecliniciapparefrancamentelimitativo;sebbeneall’aumentaredell’esposizioneosseasiosserviunconcomi-•tanteaumentodell’estensioneTCdimalattia,nonc’èassociazionetraestensioneTCestadiinizialidimalattiaAAOMS(stadio0,1);inoltre,neglistadipiùavanzati(stadio2,3)sonoinclusipazienticonesten-sioneradiologicadeltuttosimiletraloropercuidaunpuntodivistaradiologicoquestiduestadicorrispondono.Nelcomplesso,all’inter-nodiognistadiodimalattiaAAOMS(stadio0-3)esistonopazienticoncaratteristichecinichesimilimaconestensioniradiologichedimalat-tiadeltuttodiverse.Sonopertantocategoriedisomogeneechenondescrivonorealisticamentequadridistintidimalattia(Tronchet,Bet-tinietal.2011);isoggettiappartenentiallostadio“0”secondoAAOMShannoun’ele-•vataprobabilitàdiprogredireversol’esposizioneossea(Bettini,Totolaetal.2011);èstatosegnalatochepazienticonsegniesintomicliniciassimilabili•allostadio“0”presentanoalterazioniradiologicheevidentisoprattut-toallaTC;inoltrepazientiinstadio0presentanospessoquadriradio-logicidimalattiaavanzataedeltuttocomparabiliaquellidipazienticonesposizioneossea(Bedogni,Saiaetal.2011).

Sullabasediquesteconsiderazioni,la Commissione propone un nuovo schema classificativo della BRONJ in cui i pazienti vengono suddivisi in categorie sulla base di criteri clinici e radiologici (Tabella5).Lafinalitàdiquestaclassificazioneclinico-radiologicaèquelladidistinguerestadidimalattiasicuramentediversitraloro,maomogeneiperquantopossibileallorointerno.Rispettoallaclassi-ficazioneAAOMS2009,esistonoimportantidifferenzetracuiinordine:

lamancanzadellostadio“0”,conlaconseguentericollocazionedei•casidiBRONJsenzaesposizioneossea;la distinzione in staditiene in considerazione il coinvolgimento ra-•diologicodelmascellareaffetto,utilizzandolaTCcomeriferimento;ancora,ilsintomodolore,variabileindipendentedall’estensionedelprocessoosteonecrotico(Tronchet,Bettinietal.2011),nonvienepiùutilizzatocomecriteriodifferenziativotrastadidiversi,masoloperdistinguereformesintomaticheenonsintomaticheall’internodiunostessostadio; lostessoconcettovieneapplicatoallasuppurazione,checontribuisceadefinireleformesintomatiche;ladistinzioneinformesintomaticheenondeglistadi1e2dimalattia•

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secondolaclassificazioneSICMF-SIPMOquipresentataevitailcon-tinuopassaggiodistadio(dallostadio1al2eviceversa)deipazienticonBRONJ,cuisiassisteinconseguenzadelleciclicheriacutizzazionidelprocessoinfettivoedeldoloreadessoassociato;il sequestro osseo, inteso come distacco completo e conseguente•espulsione(siaspontaneacheindottadallospecialistaconmanovrenon invasive)di frammentooporzionedi tessutoosseonecrotico,nonvienepiùconsideratacomesegnoclinicopeggiorativo,comenelcasodellostadio“3”dellaAAOMS.Èesperienzacomune,infatti,cheilsequestrodiossoportanellamaggiorpartedeicasiaddiritturaadunmiglioramentodelquadroclinico,consuccessivariepitelizzazionemucosadellasedecoinvolta(Ferlito,Puzzoetal.2011).

Questanuovastadiazioneèfruttodiun’attentaanalisiinterpretativadeidatidisponibiliinletteratura,edèinpartefruttodell’esperienzadeicomponentilaCommissionenellagestionedeipazientiaffettidaBRONJ.LaCommissio-neritienecomunquequestaclassificazionenondefinitivamenteesaustivaecredepossaesseresuscettibiledisostanzialimodifichenelprossimofuturo,inparticolareperchéinessanonsitieneancorainadeguataconsiderazionel’estensioneradiologicadimalattia;quest’ultima,allalucedirecentisegnala-zioni,potrebbedivenirelostrumentopiùrealisticoperdefinirel’appartenen-zaastadidimalattiaprogressivi(Tronchet,Bettinietal.2011).IlprincipalevantaggiodelsistemaclassificativoquipropostoèsenzadubbioquellodiallocareinmodoomogeneolediverseformediBRONJ,adesempiofacendorientrareinunostadiodimalattiafocale(stadio“1”)buonapartedel-leformediosteonecrosiassociataall’utilizzodiNBPoralioe.v.permalattieosteometaboliche,cheperesperienzacomunesonospessocaratterizzatedauncoinvolgimentoosseoselettivodelprocessodento-alveolare.Nellostadio“1”rientrerebberoancheformeprecocidiBRONJdaNBPe.v.inpaziention-cologici(Fig.1).Nellostadio2verrebberoinveceinclusetutteleformecon-clamatediBRONJassociataadNBPe.v.inpazientioncologiciedalcuneformeavanzatedaNBPorali(Fig.2).Infine,nellostadio3rientranotutteleformediBRONJcomplicate(Fig.3).L’ulterioresuddivisionedeglistadi1e2inasintomatico(a)esintomatico(b)permetterebbedidefiniremegliolenecessitàterapeutichedeipazienti.Inol-tre,ilcostantesuccedersidiperiodidiriacutizzazionedelprocessoinfettivo,cheètipicodeipazienticonBRONJ,nonsarebbepiùessostessocausadiuncontinuopassaggiodallostadio1al2eviceversa,comesiosservaquandosiutilizzalastadiazioneAAOMS,inpresenzaditrattamentoantibiotico.

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Tabella 5. Stadiazione clinico-radiologica della BRONJ (SICMF-SIPMO)

Stadiazione clinico-radiologica BRONJ

Stadio 1

BRONJ FOCALE: in presenza di almeno1 segno clinicominore e con unaddensamento osseo alla TC limitato al solo processo dento-alveolare*dellamandibolaodelmascellare,conosenzaaltrisegniradiologiciprecoci.

Segni clinici minori e sintomi: alitosi, ascesso odontogeno, asimmetriamandibolare,doloredioriginedentaleeosseo,esposizioneossea,fistolamucosa, mancata riparazione mucosa alveolare post-estrattiva, mobilitàdentalearapidainsorgenza,parestesia/disestesiadellelabbra,secrezionepurulenta, sequestro spontaneodi frammentiossei, trisma, tumefazionedeitessutimolli.

Segni TC: ispessimento trabecolare, osteosclerosi midollare focale, cono senza ispessimentocrestaalveolaree laminadura,persistenzaalveolopost-estrattivo,slargamentospazioparodontale.

asintomatica a. sintomatica b. (presenzadidoloree/osuppurazione)

Stadio 2

BRONJ DIFFUSA: in presenza di almeno 1 segno clinico minore e conun addensamento osseo alla TC esteso anche al processo basale dellamandibolaodelmascellare,conosenzasegniradiologicitardivi.

Segni clinici minori e sintomi: comeperstadio1.Segni TC:osteosclerosi diffusa,conosenzafistolaoro-antraleeoro-nasale,ispessimentodelcanalealveolare,reazioneperiostale,sequestro,sinusite.

asintomaticaa. sintomaticab. (presenzadidoloree/osuppurazione)

Stadio 3

BRONJ COMPLICATA: come in stadio 2, in presenza di uno o più deiseguenti:

Segni clinici minori: fistolaextra-orale,fuoriuscitadiliquididalnaso,mobilitàpreternaturaledellamandibolaconosenzaocclusioneconservata.Segni TC:fistolamuco-cutanea,fratturapatologica,osteolisiestesaalsenomascellare,osteosclerosidizigomoe/opalatoduro

*siintendeperregionedento-alveolarequellastrutturaosseaanatomicachecostituisceilsupportoscheletricoaglielementidentari.Perdefinizione,ilprocessodento-alveolareterminainsensocranio-caudalesubitoaldisottodellaradicedeglielementidentari

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Fig1.STADIO1oFOCALE(SICMF-SIPMO).Pazienteinterapiaconaminobisfosfonatioraliiniziatadapiùditreanniinseguitoariscontrodiosteoporosi.Clinica:presenzadifisto-lamucosaconsondaggioosseo inesitidiestrazionesemplicedielemento36, (freccianera).Radiologia:allaTCdellamandibola inproiezioneassialesiapprezza lapresenzadiaddensamentoosseo(osteosclerosimidollarefocale)(frecciabiancainalto)acaricodellaregionemolare-premolaresin,chenellaproiezionecoronaleèconfinataalprocessodento-alveolare(frecciabiancainbasso).

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FIG.2.STADIO2oDIFFUSO(SICMF-SIPMO).Stadio 2a. Paziente in terapia con aminobisfosfonati endovena in seguito a riscontrodimetastasiosseedacarcinomaprostatico.Clinica:presenzadifistolamucosa insedecrestalesinistra(freccianera),inassenzadisuppurazione,esitoadistanzadiestrazionesemplicedielemento3.6perproblemidiinfezionedento-parodontale.Radiologia:allaTCinproiezioneassialesievidenziaosteosclerosimidollarediffusa,coninteressamentodell’emimandiboladestrafinoallaregionecaninacontrolaterale,associataallapresenzadipiccolelacuneosteolitiche,inizialereazioneperiostalesulversantelingualeepiccoleinterruzionicorticalidallatosinistro.Stadio2b.Pazienteinterapiaconaminobisfosfonatiendovenainseguitoariscontrodimetastasiosseedacarcinomamammario.Clinica:presenzadiesposizioneosseainregio-nemolaresuperioresinconevidenzadisuppurazione;quadropost-estrattivo.Radiolo-gia:allaTCinproiezioneassialesievidenziaosteosclerosimidollarediffusacheinteressailmascellaresinistrodalla regionecaninaalla laminapterigoidea;concomitanoalcuneinterruzioni corticali adelimitareun’areadi iniziale sequestrazioneosseadelprocessodento-alveolare.

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FIG3.STADIO3oCOMPLICATO(SICMF-SIPMO).Paziente in terapia conaminobisfosfonatiendovena in seguitoa riscontrodiMielomaMultiplo.Clinica:presenzadimultiplefistolecutaneesottomentali(freccenere), inas-senzadi francasuppurazione.Radiologia:allaTC inproiezionecoronale siapprezzanoosteosclerosi midollare diffusa con interessamento a tutto spessore della mandibolabilateralmente(frecciabianca); inproiezioneassialesinota lacompresenzadi fratturascomposta del corpomandibolare sinistro (freccia bianca in grassetto) ed ampia areadisequestrazionedelprocessodento-alveolareomolaterale(freccianera ingrassetto).Unsecondosequestroosseoèvisibileinregionesinfisariaunitamenteadispessimentoperiostalecheinteressatuttal’emimandibolasinistra.

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Categorie e fattori di rischio per BRONJ

Categorie di rischio

LaCommissionehatenuto inconsiderazione,nellastesuradeldocumento,dellecategoriespecifichedisoggettiarischio,inparticolareipazientionco-ematologici trattaticonsomministrazionimensilidiNBPe.v. (pamidronato,zoledronato,ibandronato)eipazientinononcologicitrattaticonNBP(preva-lentementeperosteopenia/osteoporosi).Taledecisionenascedallaconside-razionechelesuindicatecategoriesonoquelleamaggiorimpattoepidemio-logicoequindidipiùfacileriscontronellapraticaclinica.

Fattori di rischio farmaco-correlati e sistemici

In una patologia multifattoriale e relativamente poco frequente come laBRONJ, sarebbeutile identificare fattoridi rischiodimalattiacheaiutinoadistinguerepazientiadaltoebassorischio,conconseguentiricadutesia interminidiprevenzionechedidiagnosiprecoce.Perotteneredatistatistica-menterilevantioccorrerebbeavere(inalternativa):

datidicoortesucampioninumerosidipazientitrattaticonNBP,affetti- enondaBRONJ,dicuistudiare(conanalisimultivariata)lecaratteri-sticheinoggetto;

- studicaso-controllostatisticamenteadeguati,diconfrontotracasidiBRONJe“controlli”selezionati;

- confrontodicaratteristichetragruppidipazienticonBRONJ(es.regi-stridicasi)ecasistichedipopolazionitrattate(es.pazientiseguitidasistemi assicurativi; dati epidemiologici sulla popolazione generale;ecc.).

Purtroppononesistonoalmomentodatidefinitivisuifattoridirischio(Assa-el2009).Infatti,l’esiguitàel’eterogeneitàdellecoortidiBRONJpubblicate,(Bamias,Kastritisetal.2005;Dimopoulos,Kastritisetal.2006;Hoff,Tothetal.2008;Vahtsevanos,Kyrgidisetal.2009),l’esiguitànumericadeglistudica-so-controllo(Kyrgidis,Vahtsevanosetal.2008;Wessel,Dodsonetal.2008),nonchélascarsitàdidatabasesufficientementeampi(Khamaisi,Regevetal.2006;Jung,Hoffmannetal.2010)fannosìchenonsiapossibiletrarreconsi-derazioniconclusive.Pertanto,laCommissionehaschematizzatoinTabella6

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ifattoridirischiofarmaco-correlatiesistemicisinorasegnalatiinletteratura,identificandoperciascunounlivellodi“robustezza”senzaentrarenelmeritodellivellodievidenzascientificaodelgradodiraccomandazione.

Tabella 6. Fattori di rischio farmaco-correlati e sistemici

FattoreLivello di robustezza

Farmaco (NBP)Molecola(zoledronatoversusaltri)Viadisomministrazione(endovenaversusorale)DosecumulativaDuratadeltrattamento

Patologia di base (per cui indicata terapia con NBP)TumorisolidiMielomamultiploPatologianononcologica(dismetabolica)

Terapie di supportoChemioterapiaSteroidineipazientioncologiciSteroidineipazienticonmalattianononcologica(dismetabolici)AntiangiogeneticineipazientioncologiciTalidomideFattoridistimolazioneeritropoietica

Stili di vitaFumoAlcoolObesità

Caratteristiche anagraficheSessoEtàFattorigenetici

Patologie concomitanti (comorbidità)DiabeteArtriteReumatoideIpocalcemia,iperparatiroidismoOsteomalacia,ipovitaminosiDInsufficienzarenaleindialisiAnemia

+++++

++++++

+++++/-

-/+-/++

+++/-+/-

+/--/++/-

+/-+/-+/-

+/-+++++/-

Legenda:+++datipositivi robustiedunivoci; ++datipositivipresentinellamaggiorpartedeglistudi; +datipositivi in alcuni studi (da confermare); +/-datipositivi enegativinei singoli studi(datiinsufficientiperunanettapositività);-/+datiprevalentementenonpositiviodingenerenonconfermatineglistudipiùampi.

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Analizziamoindettaglioifattoridirischiofarmaco-correlati:Molecola: neipazientioncologiciedematologici,l’acidozoledronico(somministratoagranpartedeipazienticonBRONJmaancheilfar-macopiùutilizzato,almenodopoil2002)sembracomportarecomun-queunrischiostatisticamentemaggiorediBRONJ(Bamias,Kastritisetal.2005;Hoff,Tothetal.2008;Wessel,Dodsonetal.2008;Vahtse-vanos,Kyrgidisetal.2009;Fusco,Loidorisetal.2010)rispettoalpa-midronato,purinassenzadistudirandomizzati;datiinsufficientinonpermettonounconfrontodefinitivoconl’ibandronato,anchesesem-brachequest’ultimocomportiunrischiominore(Kyrgidis2010).Neipazientinononcologicinonesistonoalmomentodatidiconfrontotraalendronatoerisedronato(iduefarmacipiùlargamenteutilizzati).

Via di somministrazione (endovena vs orale) :ilrischioapparenetta-mentemaggioreperiNBPsomministratiperviaendovenosa,maciòèstrettamentelegatoalloroprevalenteutilizzoneipazientioncologi-ci(Woo,Hellsteinetal.2006;Wessel,Dodsonetal.2008;Migliorati,Wooetal.2010).

Dose cumulativa (dosaggio totale somministrato) di NBP endovena :visonodatisostanzialmenteunivocinell’indicareunaumentodelri-schioconl’incrementodelladosetotalediNBPendovenasommini-stratoaipazientioncologiciedematologici,siaperlozoledronatosiaperilpamidronato(Bamias,Kastritisetal.2005;Hoff,Tothetal.2008;EMEA2009;Vahtsevanos,Kyrgidisetal.2009).

(Comeriportatoinprecedenza,nonesistonodatidifollow-upsuffi-cientiperzoledronatoedibandronatoendovenaasomministrazioniogni3-12mesineipazientinononcologici).

Durata del trattamento con NBP endovena: mediamente i pazienticonBRONJ sono stati trattatiper periodi più lunghi di quelli senzaBRONJ.IneffettiladuratadeltrattamentoconNBPendovenaapparecorrelabile con il dosaggio totaledi farmaco somministrato,dato iltipodisomministrazionemensile,continuativaeindefinitaneltempoconsigliatadalleprincipalilineeguidafinoal2007(Bamias,Kastritisetal.2005;Badros,Weikeletal.2006;Dimopoulos,Kastritisetal.2006).Inunarecenterevisionedellaletteratura(Palaska,Cartsosetal.2009)iltempomedioequellominimoperlacomparsadiBRONJrisultòes-sererispettivamentedi1.8annie10mesiperlozoledronato,2.8anni

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e1.5anniperilpamidronato.Infine,purinassenzadistudicheana-lizzinoseparatamenteil fattore“tempodisopravvivenza”daquello“duratadeitrattamenticonNBP”,l’aumentodellasopravvivenzaneipazientioncologiciedematologici,intesacometempointercorsotraladiagnosiditumoreel’exitus,potrebberappresentareinfuturounfattoredirischioaggiuntivo,inquantoresponsabilediunaprolungataesposizioneaglialtri fattoridirischiogiàconosciuti(Badros,Weikeletal.2006)(Dimopoulos,Kastritisetal.2006;Hoff,Tothetal.2008;Jung,Hoffmannetal.2010).

Dose cumulativa e durata del trattamento con NBP orale: lamaggiorpartedeicasidiBRONJèstataosservatainpazientitrattatiperanni(ingenerepiùdi2-3anni)conunamediadi4.6annisecondolarevi-sionesopracitata(Palaska,Cartsosetal.2009).

Traifattoridirischiosistemiciriconosciuticomepotenzialmentepromuo-ventil’insorgenzadiBRONJsonostatiindividuatiiseguenti:

Patologia di base: i pazientiaffettidapatologianeoplastica vengo-noingeneredefinitiapiùaltorischio,ancheseciòsembraderivaredaldiversotipoditrattamentoconNBP(Woo,Hellsteinetal.2006).Traipazientioncologiciedematologici,sembradedursicheipazientiaffettidamielomamultiplosianomaggiormentearischiodiBRONJrispettoaquelli affettidaneoplasiamammariaoprostatica in fasemetastatica;ciòsarebbededucibilesiasullabasedeipiùelevatidatidifrequenza/incidenzamedi(6-12%versus1-5%)siasullabasedel-la relativa minore frequenza assoluta della patologia mielomatosa(Jung,Hoffmannetal.2010;Migliorati,Wooetal.2010);tuttaviaal-cuniautorinonhannoconfermatotalemaggiorerischioetendonoaspiegarelefrequenzepiùalteconunamaggioreesposizionemediaaiNBP(Bamias,Kastritisetal.2005).

Trattamenti chemioterapici :nonesistonodatistatisticamenterobusticheassocianounmaggiorrischiodiBRONJalla“chemioterapia”oasingolifarmacichemioterapici(Jadu,Leeetal.2007;Wessel,Dodsonetal.2008)maquestiaspettinonsonostatiadeguatamentestudiati.

Trattamenti steroidei: alteebassedosidisteroidinonsonorisultatifattoridirischioneipazientioncologiciinunostudio(Wessel,Dodsonetal.2008)mentredatipositivisonostatiregistratineipazienticon

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mieloma(Jadu,Leeetal.2007).L’usoprolungatodisteroidiassociatoaNBPoralipotrebbeessereunco-fattorenell’insorgenzadiBRONJ(Abu-Id,Aciletal.2006;Chiu,Chiangetal.2010).

Trattamenti antiangiogenetici: l’utilizzodifarmacibiologicidiultimagenerazione,confunzioneantiangiogenetica(e.g.bevacizumab,suni-tinib,sorafenib)inassociazioneconNBPneipazienticonmetastasios-seedatumorisolidisembrerebbeincrementarel’incidenzadiBRONJ(Christodoulou,Pervenaetal.2009;Migliorati,Wooetal.2010;Ya-rom,Eladetal.2010;Fusco,Galassietal.2011)manonvisonodatisucasistichesufficientementeampie,conl’eccezioneparzialedelbe-vacizumab(Guarneri,Milesetal.2010).Daticontrastantisonostatipubblicatisulruolodellatalidomideneipazienticonmielomamulti-plo,perdifficoltàmetodologichedeiprimistudieprobabilmenteperl’utilizzoquasi sistematicodel farmaco (nelle varie lineedi terapia)negliultimianni (Bamias,Kastritisetal.2005;Zervas,Verrouetal.2006;Pozzi,Marchesellietal.2007;Wessel,Dodsonetal.2008).

Fattori eritropoietici: riportaticomefattoredirischioinunostudiosupazienticonmieloma(Jadu,Leeetal.2007).

Fumo: valorepredittivoasseritodaalcuniautori(Wessel,Dodsonetal.2008;Mucke,Haarmannetal.2009;Katz,Gongetal.2011),manegatoinaltristudi(Kyrgidis,Vahtsevanosetal.2008;Vahtsevanos,Kyrgidisetal.2009).

Alcool: citatospessocomepossibilefattoredirischio,masenzadatistatisticiafavore.

Obesità: risultato significativo inuno studio (Wessel,Dodsonet al.2008).

Sesso: nonesistono almomentodatiunivoci versounapreferenzanelsessomaschileoinquellofemminile(casistichespessosbilanciatesullabasedellapatologiadibase).

Età: ancheseinalcunecasistichevisonodatiafavorediunacorre-lazionetraetàerischiodiBRONJ(Badros,Weikeletal.2006;Jadu,Leeetal.2007;Sarasquete,Garcia-Sanzetal.2008),lamaggiorepre-valenzadicasinellefascedietàpiùavanzatesembraprobabilmentelegataallanormaledistribuzioneperetàdeipazientioncologicime-tastatici.

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Fattori genetici :inunprimostudioalcunevariantidelgeneCYP2C8eranopredittivediBRONJinpazienticonmieloma(Sarasquete,Gar-cia-Sanz et al. 2008),ma tali risultati non sono stati confermati inpazienticoncarcinomaprostatico (English,Baumetal.2010)né inunaltro lavorosupazienticonmieloma(Katz,Gongetal.2011) Inquest’ultimostudio,tuttavia,altredeterminazionigenichesonorisul-tatepredittivediBRONJ(Katz,Gongetal.2011).Inunostudioitaliano(Marini,Tonellietal.2011),variantidiunaltrogene(FDPS)sembranocorrelareconilrischiodiBRONJ.Lafarmacogeneticaèpertantouncampodiricercatuttoraaperto.

Patologie concomitanti

Diabete:- sostenutodaalcuniautori(Urade2009)manonconfer-matodaaltri(Wilkinson,Kuoetal.2007;Lazarovici,Mesilaty-Grossetal.2010;Katz,Gongetal.2011).

Artrite reumatoide:- ipazienticonartritereumatoide, trattaticonsteroidi oltre che con farmaci immunologici, sembranoavereunpiùalto rischiodiBRONJdaNBPorali (SawatariandMarx2007;Junquera,Gallegoetal.2009;Chiu,Chiangetal.2010;Conte-Neto,Bastosetal.2012).

Ipocalcemia ed iperparatiroidismo- :unsingolostudiosembraposi-tivo(Ardine,Generalietal.2006)edèinattesadiconferme.

Osteomalacia ed Ipovitaminosi D- : di recente pubblicazione studicheipotizzanounpossibileruolodell’osteomalacia(Bedogni,Saiaetal.2012)edell’ipovitaminosiDcomefattoripredisponentiallosviluppodiBRONJinpazientigiàintrattamentoconNBP(Hokugo2012),ruoloperaltrogiàdimostratonelmodelloanimale(Hokugo,Christensenetal.2010).

Dialisi- : inunsingolostudiofuregistrataassociazionepositivatradialisieBRONJ(Jadu,Leeetal.2007).

Anemia- :bassilivellidiemoglobinasiericasonostatisegnalatinellostessostudiocanadese(Jadu,Leeetal.2007).

Altre condizioni (e.g.immunodepressione,ipertensione,vasculopatie,dislipidemie, sindromeda iperviscosità) sono state ipotizzate come

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possibilifattoridirischiosullabasedellaipotesietiopatogeneticadiunanecrosi ischemica della BRONJ e/oper similitudine alla necro-si femorale (Woo,Hellsteinetal.2006;RustemeyerandBremerich2010),manonesistonoalmomentodatiaconfermaosmentitaditaleipotesi.

Fattori di rischio locali

Iprincipalifattoridirischiolocaliriportatiinletteratura(Ruggiero,Mehrotraetal.2004;Ficarra,Beninatietal.2005;Marx,Sawatarietal.2005;Badros,Weikel et al. 2006; Jeffcoat2006;Hoff, Tothet al. 2008;Wutzl, Pohl et al.2012)vengonoriportatidiseguitoinordinediimportanza(vediTabella7).La Commissione ritiene utile rilevare che al momento della stesura di questo documento la maggior parte dei dati disponibili in letteratura sui fattori di rischio per lo sviluppo di BRONJ fa riferimento a soggetti affetti da malattia oncologica/ematologica e solo in minima parte a pazienti osteoporotici o af-fetti da malattie osteometaboliche. AllalucedelladiversafrequenzadellaBRONJnelleduecategoriedisoggetti,èpertantopossibilecheunospecificofattoredirischioinfluiscainmododiver-sosullosviluppodimalattianeipazientioncologiciedosteoporotici.Questospiegaperchésirendononecessariesceltestrategichediprevenzioneecom-portamentiodontoiatricidifferenziatiper leduecategoriedi soggetti (vediCapitolo2).Siconsideranoiseguentifattoridirischiolocali:

Chirurgia dento-alveolare

Larelazioneesistentetral’esecuzionediprocedurechirurgicheincavoora-le(e.g.avulsionedidente inarcataodente incluso,chirurgiaendodontica,chirurgiaparodontaleepreimplantare)el’insorgenzadiBRONJinsoggettiinterapiaconNBPècertamentequellapiùstudiata,sebbeneancoranonsup-portatadaevidenzescientifichedefinitive.TralemigliaiadicasidiBRONJadoggisegnalatiinletteratura,l’evento“procedurachirurgicadento-alveolare”èstatoriportatocomeilpiùfrequentefattoretemporalmenteassociatoallaBRONJ,conunrischiod’insorgenzafinoa44voltemaggiore(Hoff,Tothetal.2008)rispettoaipazientinonsottopostiadalcunaprocedurachirurgica.Ri-portiamounconsensogenerale,anchetradiversesocietàscientificheitalianequalil’AIOM(AssociazioneItalianadiOncologiaMedica-http://www.aiom.it),

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laSIF(SocietàItalianadiFarmacologia-http://www.sifweb.org/),laSIOMMMS(SocietàItalianadell’Osteoporosi,delMetabolismoMineraleedelleMalattiedelloScheletro-http://www.siommms.it)nelconsiderarelachirurgiadento-alveolareunimportantefattoredirischiolocaleperlosviluppodiBRONJ,senonilpiùrilevante,ancheinsoggettiintrattamento(concomitanteopregres-so)conNBPperosteoporosi.Ilrangedifrequenzadellaprocedurachirurgicadento-alveolarequalefattoredirischiolocalediBRONJvariadal50al100%(Marx,Sawatarietal.2005)(Marx,Cilloetal.2007)(AguiarBujanda,BohnSarmientoetal.2007)(Walter,Al-Nawasetal.2008)(Fehm,Becketal.2009)(Lazarovici,Yahalometal.2009)(Yarom,Eladetal.2010).

Implantologia osteointegrata

Ilposizionamentodi impiantiosteointegratièconsideratoadoggiunama-novrachirurgicapotenzialmentearischio(Shabestari,Shayestehetal.2010;Yip,Borrelletal.2012),alparidelleprocedurechirurgichedento-alveolari,soprattuttoneipazientiinterapiaconNBPe.v.permalattieoncologiche.Nonènotoquale sia il rischio realediBRONJ conseguentea implantologianeipazientioncologici incorsodi terapia,maèopportunoconsiderare il fattochetra inumerosicasidiosteonecrosipubblicati,moltisisonoverificatiincorrispondenzadisitiimplantaririabilitatiprimadell’iniziodellaterapiaconNBP (Ruggiero,Mehrotraetal. 2004;Marx, Sawatarietal. 2005;Bedogni,Blandamuraetal.2008;Lazarovici,Yahalometal.2010).Lamaggioranza degli studi che hanno valutato in anni recenti il rischio diBRONJ legatoall’inserimentodi impianti, sono stati condottisu soggetti intrattamentoconNBPperosteoporosi(Fugazzotto,Lightfootetal.2007;Gra-low2010).Inquestisoggetti,ilrischiodisviluppareBRONJèrisultatobassoedinpartelegatoalladosediaccumuloedalladuratadellaterapiaconNBP.Cer-tamentetalerischioèrisultatodimoltoinferiorerispettoallestesseprocedu-reimplantaricondotteinsoggettioncologiciintrattamentoconNBPe.v.È opinione di questa Commissione che l’implantologia rappresenti un impor-tante fattore di rischio per lo sviluppo di BRONJ nel paziente oncologico in corso di terapia con NBP (pregressa o in atto), al pari di tutte le procedure chirurgiche invasive dento-alveolari; diversamente, non è dimostrato che lo stesso possa valere per il paziente osteoporotico, almeno per i primi anni di terapia con NBP. Aldi làdelrischioper laprocedurachirurgica insé,bisognapoiconsidera-rechenegliannisuccessivialsuoposizionamento,l’impiantoosteointegrato

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saràespostoadunrischiocrescentedisviluppareBRONJincasodiperi-im-plantite,perlacompresenzadiunapatologiainfiammatoriaedilgradualeau-mentodellaconcentrazionedelfarmaconeltessutoosseoperi-implantare.DaicasidiBRONJinsortasusediimplantariinpazientiosteoporoticiincorsoditerapiaconNBPsegnalatiinletteraturasievincecheiltempointercorsotral’inserimentodegliimpiantielosviluppodiBRONJvariadapochimesiadiver-sianni(Lazarovici,Yahalometal.2010).Questosembrerebbeconfermarechenonsolo laprocedurachirurgica insè inizierebbe ilprocessomorboso,maancheepiùspessoilverificarsidiripetutifenomenid’infiammazioneperim-plantarelegatiallaformazionediunbiofilmsudiun’areaabassaresistenzacomeilcollettomucosoperimplantare.Leridottedifeseimmunitariedell’ossolegateallaterapiacronicaconNBPel’assenza di un effettobarriera all’interfaccia osso-impianto promuovono ilrischiodiperimplantiteeiltrasferimentod’infezioniall’ossocircostantevei-colatodallastrutturaimplantare.Questa Commissione ritiene che la programmazione di un intervento di im-plantologia debba essere discussa e condivisa con il paziente non oncologico in trattamento con NBP più per il rischio incrementale di sviluppare BRONJ negli anni successivi alla procedura in caso di terapia continuativa con NBP che per la procedura chirurgica in sé.Pertanto,leprocedured’implantoprotesidevonoesseresoggetteall’acquisi-zionediunampioedettagliatoconsensoinformato.

Patologia infiammatoria dento-parodontale e peri-implantare

Lapresenzadiunapatologiainfiammatoriadento-parodontalee/operi-im-plantare (i.e. parodontopatia cronica, infezioni odontogene, lesione endo-periodontale, perimplantite, scarsa igiene orale) causata da una scadentegestionedellasaluteoraleedaunscarsocontrollodiplaccainunsoggettointerapiaconNBPaumentanodecisamenteilrischiodisviluppareBRONJincorsoditrattamentoerappresentanounsicurofattorediaggravamentodelquadroclinicoincasodiBRONJgiàdiagnosticata(Ficarra,Beninatietal.2005;Sarathy,Bourgeoisetal.2005;Migliorati2006;Palomo,Bissadaetal.2006;Dodson2009).Lamalattiaparodontaleinfattièstatadiagnosticatanell’84%deicasiinunnumerosocampionedipazientiaffettidaBRONJ(Marx,Sawa-tarietal.2005).Ipazienticonunastoriadipatologiainfiammatoriadentale,ascessiparodontaliedentali,seespostiaNBPe.v.adaltodosaggio,sono7voltepiùarischiodisviluppareBRONJrispettoadindividuiconimedesimi

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problemidento-parodontalimanonintrattamentoconNBP(Hoff,Tothetal.2008).Alparidellamalattiaparodontale,laperi-implantitesulpianoteoricoaumentailrischiod’insorgenzadiBRONJ.

Protesi rimovibili incongrue

I dispositivi protesici rimovibili sono ritenuti fattori di rischioper lo svilup-podiBRONJperché,senonbenadattatiallasuperficiegengivale,possonodanneggiarelabarrierameccanicadellamucosaoralefavorendol’ingressodimicrobineitessutisottostanti.Èstatadocumentataunacorrelazionesignifi-cativatral’usodiprotesirimovibilielosviluppoBRONJinunapopolazionedisoggettiaffettidaneoplasiametastaticaintrattamentoconNBPe.v.adaltodosaggio(Kyrgidis,Vahtsevanosetal.2008;Vahtsevanos,Kyrgidisetal.2009),unrisultatoperaltrononconfermatodaaltristudi.Malocclusionidentarieeforzemasticatorienonsembranoaumentareinveceilrischiod’insorgenzadiBRONJ.

Condizioni anatomiche

Lapresenzad’irregolaritàanatomiche(e.g.torimandibolarie/opalatali,eso-stosi,crestamilojoideaparticolarmentepronunciata)puòrappresentareunfattoredirischioperlosviluppodiBRONJ,soprattuttoinpazientiportatoridiprotesirimovibilitotalidelmascellaresuperioreeparziali/totalidellamandi-bola(Ruggiero,Dodsonetal.2009).In conclusione, l’estrazionedentalee leprotesi rimovibili incongrue sono ifattoridirischiolocaliriportatipiùfrequentementedallaletteraturainterna-zionale (Kyrgidis, Vahtsevanos et al. 2008; Filleul, Crompot et al. 2010); dicontro, condizioni anatomiche, procedure implanto-protesiche e chirurgiadento-alveolareelettivasonomenosegnalate,verosimilmenteacausadellascarsanumerositàcampionariadelleseriesinorapubblicate.

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Tabella 7. Fattori di rischio locali

FattoreLivello di

robustezza

Chirurgia dento-alveolare

EstrazionedentaleChirurgiaosseaChirurgiaendodonticaChirurgiaparodontaleChirurgiapreimplantare

Implantologia osteointegrata

Patologia infiammatoria dento-parodontale o peri-implantare

ParodontopatiacronicaInfezioniodontogene

Ascessoparodontaleo Ascessoendodonticoo

Lesioneendo-periodontalePerimplantiteScarsaigieneorale

Protesi rimovibili incongrue

Condizioni anatomiche

ToruspalatinoTorilingualiEsostosiCrestamiloioideapronunciata

+++

++

++

+++

+/-

Legenda:+++datipositivirobustiedunivoci;++datipositivipresentinellamaggiorpartedeglistudi;+datipositiviinalcunistudi(daconfermare);+/-datipositivienegativineisingolistudi(datiinsufficientiperunanettapositività).

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Appendice 1. Criteri diagnostici

Criterio di inclusione

TerapiaconNBP(orali/endovenosi)inattoopregressa *

Criterio di esclusione

Pregressaradioterapiadeldistrettotesta-collo,interessanteilmascellareelamandibola§

Diagnosi dubbia

Co-presenzadineoplasiaosseaprimitivadeimascellari $

Co-presenzadimetastasiosseeacaricodeimascellari $

*Non è ancora definito quanto tempo debba trascorrere prima che il rischio di sviluppare BRONJ si annulli, anche in considerazione delle caratteristiche farmaco-cinetiche e farmaco-dinamiche dell’NBP. Pertanto, questa Commissione ritiene opportuno ad oggi considerare a rischio tutti i pazienti in trattamento con NBP EV per motivi oncologici, anche qualora sia terminata la terapia; invece, nei pazienti in trattamento con NBP per malattia osteometabolica è verosimile che l’effetto del farmaco sia più limitato nel tempo e per questi ultimi è consigliabile una valutazione caso- specifica.

§La co-presenza di “pregressa radioterapia del settore testa-collo” e “assunzione di NBP” all’anamnesi, identifica un paziente che, pur non potendo essere inquadrato per definizione nella BRONJ, è verosimilmente esposto ad un rischio molto elevato di sviluppare un processo osteonecrotico, per il danno osseo tissutale indotto sia dalla radioterapia che da NBP.

$L’associazione di neoplasia ossea primitiva o metastatica dei mascellari rappresenta un elemento potenzialmente peggiorativo della condizione clinica di base, ma non permette la diagnosi di BRONJ.

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Approccio preventivo

Laprevenzionerimanel’approcciopiùsignificativoalfineditutelarelasaluteoraledelpazientechenecessitadell’assunzionediamino-bisfosfonati(NBP).Tuttavia, l’incompletaconoscenzadellebasieziopatogenetichedellaBRONJlimitalapossibilitàel’efficaciadell’approcciopreventivoalcontrollodeifatto-ridirischio.Traquestiultimi,comeènoto,ipiùsignificativisonoleprocedurechirurgichechecoinvolgonoleossamascellari(e.g.l’estrazionedentaria),leinfezionidento-parodontaliedimanufattiprotesicirimovibiliincongrui.Appare evidente come tali fattori siano di assoluta competenza degli ope-ratoridel settoreodontoiatrico,per iquali si configura,quindi,un ruolodiprimopianonellestrategiediprevenzionedellaBRONJ.Ciòimponelosforzodicolmarelelacunenellaconoscenzaegestionedelproblemadapartedelmedicoprescrittoreedell’odontoiatra(Lopez-Jornet,Camacho-Alonsoetal.2010),nonchélecarenzenell’informazionedelpaziente(Migliorati,Mattosetal.2010)cherendonoindubbiamentemoltodifficilel’isolamentodeifattoriedei pazientia rischioedi conseguenza complicanononpoco l’approcciopreventivoelasuaefficacia.Atalproposito, in letteraturasonostateriportatediverseraccomandazioniperglioperatoridelsettoreodontoiatrico,mala loroefficacianelridurreilrischiodiBRONJèspessocontroversaecomunqueprivadievidenzescienti-ficheadeguate(lamaggiorpartesonofondate,infatti,suopinionidiespertioseriedicasi).Tenuto conto delle raccomandazioni correnti, la Commissione presenta inquestasezioneunvademecumperlagestioneodontoiatricadelpazientepri-ma,duranteedopoiltrattamentoconNBP,intesocomestrumentodisempli-ceconsultazioneed’immediataapplicabilitàclinica.

CAPITOLO II

LA GESTIONE ODONTOIATRICA DEL PAZIENTE CHE ASSUMERÀ

O ASSUME AMINOBISFOSFONATI(redatto in collaborazione con Lucio Lo Russo-UNIFG e Paolo Vescovi-UNIPR)

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Unapprocciopreventivoragionatodevetenereinconsiderazioneiseguentiparametri:

Tipologia di bisfosfonato• (BP): aminobisfosfonati (NBP)versus non aminobisfosfonati;Indicazione alla terapia con aminobisfosfonato (NBP)• : patologiaon-cologicaversus patologiaosteometabolica;Timing dell’azione odontoiatrica• (subitoprimaversusdurantetera-piaconNBP);

Tipologia di bisfosfonato

Aminobisfosfonati.Gliaminobisfosfonati(NBP)sono,adoggi, l’unicaclassedi bisfosfonatiper cui sia stata identificataun’associazione con lo sviluppodi BRONJ;pertanto, solo adessi si applicano le raccomandazioni seguenti,tese,perquantopossibileeneilimitidelleattualievidenze,allariduzionedelrischiodiinsorgenzadiBRONJ.Non aminobisfosfonati.Adoggi,peribisfosfonatinoncontenentigruppiam-minici,nonèstataevidenziataalcunaassociazioneconlaBRONJ,senoninsingoliesporadicicasereport;pertanto,ilrilievoanamnesticorelativoall’as-sunzioneditaleclassedifarmacinonmodificailcomportamentodell’odon-toiatraedinormaliprotocollidigestionedellasaluteorale(Ruggiero,Dodsonetal.2009).

Indicazione alla terapia con NBP

Per patologia oncologica

I dati epidemiologici disponibili indicano un’associazione tra insorgenza diBRONJeNBPadelevatapotenzasomministratiperviaendovenosanelpa-zienteoncologico(Bamias,Kastritisetal.2005).Secondo il parere di questa Commissione, il paziente oncologico che necessiti di NBP richiede un approccio preventivo rispetto alla BRONJ che inizia ancor prima dell’inizio della somministrazione di NBP e prosegue regolarmente per tutta la durata del trattamento e anche al termine di esso, attraverso l’azione coordinata di diverse figure professionali tra cui l’odontoiatra (gestione delle problematiche orali e loro prevenzione), l’oncologo (gestione della patologia

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oncologica) ed il medico curante e/o altri specialisti (gestione delle comorbi-dità).

Per patologia osteometabolicaL’analisidellaletteraturaevidenziaunarelazionemenorobustatraBRONJeNBPsomministratiper os (Ruggiero,Dodsonetal.2009)perindicazionire-lativeallaprevenzionee/otrattamentodiproblematicheosteometaboliche(e.g.osteopenia,osteoporosi).Inquestisoggetti,l’incidenzadiBRONJrisultaesseremoltobassaedèstatostimatointornoa0,7/100.000persone-annodiesposizione(Ruggiero,Dodsonetal.2009).Questidati,ottenutidividen-doilnumerodicasidiBRONJriportatiperilnumerodisomministrazionidialendronatoapartiredallasuadatadiimmissioneincommercio,potrebberopotenzialmentesottostimareilproblema;infatti,datiderivantidastudicliniciindicherebberoun’incidenzadiBRONJinpazienticheassumonosettimanal-mentealendronatoper osparia0,01-0,04%(Mavrokokki,Chengetal.2007).Nelcomplesso,adoggiilrischiosembrerebbeclinicamentebassoe,comun-que,nontaledagiustificareilrifiutodapartedell’odontoiatradisottoporreilpazienteincuraconNBPatrattamentiodontoiatrici,inassenzadialtrecon-troindicazionispecifiche.Anzi, ilmancatotrattamentopotrebbeprolungareoprecipitarecondizioniinfiammatorie/infettivechepotrebberoaumentareilrischiodiBRONJ.Secondo il parere di questa Commissione, il paziente non oncologico che deb-ba iniziare terapia con NBP necessita di un approccio preventivo rispetto alla BRONJ meno vincolante ed urgente rispetto alla precedente categoria, che consista nella diagnosi e cura delle patologie dento-parodontali, al pari del-la popolazione generale di pari età e sesso. Tale approccio dovrebbe iniziare entro 6 mesi dalla prima somministrazione di NBP e proseguire regolarmen-te per tutta la durata del trattamento e anche al termine di esso, attraverso l’azione coordinata di diverse figure professionali tra cui l’odontoiatra (gestio-ne delle problematiche orali e loro prevenzione) ed il medico curante e/o altri specialisti (gestione delle comorbidità).

Timing dell’azione odontoiatrica (subito prima o durante la terapia con NBP)

L’attività di prevenzioneprimaria della BRONJ, per quanto limitata al sem-plicecontrollodeifattoridirischioadogginoti,ècondottainpazientiche

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hanno lanecessitàdi iniziare l’assunzionediNBPocheassumonogiàNBP,manonhannoavutoeventiavversialcavoorale.Inentrambiicasil’obiettivodell’attivitàdiprevenzioneèquellodimanteneree/orispristinarelostatodisalutedento-parodontaledelpazienteinmododaridurrelapossibilitàchesirealizzinoeventiinfiammatori/infettiviesirendano,perciò,necessarieproce-dureinvasive(Ruggiero,Dodsonetal.2009),che,insieme,sonoiprincipalifattoridirischiolocaliperlaBRONJ.Inaggiunta,ilpaziente,inentrambelesituazioni,deveessereinformatodelrischiodiBRONJeresoedottodellesuemanifestazioniinmododapoterallertaretempestivamenteilmedico/odon-toiatracuranteeconsentire,così,unadiagnosiprecoce(Khan,Sándoretal.2008).Piùinparticolare,diseguitosonoriportatiicomportamenticonsigliatinelledueevenienze.

Somministrazione di aminobisfosfonati pianificata, ma non ancora iniziataNeipazientichedevonoiniziarel’assunzionediNBP,deveessereattentamen-te valutato lo status dento-parodontale, nonché le pregresse riabilitazioniprotesiche,siaattraversol’esameclinicodapartediunodontoiatrachetra-mitevalutazioneradiografica,inmodocheeventualiproblematicheinessereocondizionidi incertezza (e.g.denticonprognosidubbia),possanoessereprontamenteedopportunamenterisolte,possibilmenteprimadell’iniziodel-la terapia conNBP, soprattutto sequesta richiedaNBPendovenaper indi-cazionioncologiche;l’iniziodellaterapiadovrebbeessereprocrastinatafinoallacompletaguarigionebiologicadeitessutiorali(Dimopoulos,Kastritisetal.2009;Ripamonti,Maniezzoetal.2009),compatibilmentecon lapatolo-gia di base che determina l’indicazione alla somministrazione diNBP ed ilgiudiziocriticodelclinicoche liprescrive. Inaltreparole, inaccordocon leRaccomandazioniMinisteriali (MinisterodelLavorodellaSaluteedellePo-litichesociali,settembre2010),primadiiniziarelasomministrazionediNBPperpatologieoncologiche,ilpazientedeveessereriferitoadunodontoiatra;quest’ultimo,provvedeallavalutazione (secondo lapresenteCommissioneancheconl’ausiliodiimagingradiologico)dellasaluteorale,altrattamentodipatologielocaliedall’istituzionediunadeguatoprogrammadiprevenzioneemantenimentodellasaluteorale.Inpresenzadipatologienononcologiche, leRaccomandazioniMinisterialinonfornisconoindicazioni, l’EuropeanMe-dicensAgency(EMEA)haraccomandatonel2009,perquestipazienti,cheilprescrittorediNBPliriferiscaall’odontoiatraseillorostatusdentalerisultassescarso.L’EMEA,però,nonspecificasecondoqualiparametrioprocedure il

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prescrittorediBPpossagiungereadunaopinioneatalriguardo;atalpro-posito la Società Italianadi Patologia eMedicinaOrale (SIPMO)hapropo-stonel2011(www.sipmo.it)unmodopersuperaretaledifficoltà,medianteunquestionario(vediSchema2)dasomministrarealpazientedapartedelprescrittorediNBP,cosìchemedianterisposteadomandechiusesipossa-no intercettare pazienti con patologie dento-parodontali in atto da riferireall’odontoiatraprimadell’assunzionediNBP.È opinione di questa Commissione che nel paziente oncologico la visita odon-toiatrica debba essere eseguita prima dell’assunzione di NBP e che tale com-portamento sia auspicabile anche prima della somministrazione di NBP per indicazioni non oncologiche; in tal caso la valutazione odontoiatrica e l’even-tuale riabilitazione potrebbe essere condotta, in regime di elezione, anche nei primi mesi successivi alla somministrazione di NBP (entro 6 mesi), tenuto con-to che la durata del trattamento con NBP pare essere uno dei fattori di rischio per BRONJ.

Somministrazione di aminobisfosfonati in atto o conclusaIpazientichegiàassumonoNBPdevonoessereinseritiinunidoneoprogram-madiprevenzionedento-parodontalee/o terapiaparodontaledi supportoinmododaminimizzareilrischiodiinsorgenzadipatologiedentarieopro-blematicheparodontali/perimplantari,econtrollareefficacementequelleinatto.Atalproposito,ipazientidevonoeseguirecontrolliperiodiciconunafre-quenzanoninferioreaquellanormalmenteusataneiprogrammidipreven-zioneoraleemantenimentoparodontalenellapopolazionegenerale,ilche,asecondadellostatusdento-parodontaleedell’etàdelpaziente,comportal’effettuazionedellarivalutazionedelpazienteogniquattrooseimesi(Ame-ricanAcademyofPeriodontology1996and2000;Renvert,Persson2004;Te-zal,Wactawski-Wendeetal.2005).Leriabilitazioniprotesichevannoinseritemetodicamentenellerivalutazioniperiodiche;inparticolare,quelleditipori-movibiledevonoesseremonitoratealfinediverificareerimuovereeventualitraumisullamucosa(inparticolarenellaregionelingualeeposterioredellamandibola).OccorretenerepresentecheèstatadocumentatainletteraturaunacorrelazionepositivatraduratadiesposizioneagliNBPerischiodiBRONJ(Bamias,Kastritisetal.2005).Ataleriguardoèstatoevidenziatoche,periNBPper os,ilrischioaumentasensibilmentequandoladuratadell’esposizio-nesuperaitreanni(Ruggiero,Dodsonetal.2009).

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IltermineolasospensionedellasomministrazionediNBPèprudenzialmen-teassimilabile, in terminidi condottaclinicaaifinidellaprevenzionedellaBRONJ, alla somministrazione in atto per un tempo non ancora definibile.Infatti, l’emivitapiuttosto lungadellemolecolediNBPcomportauneffettod’inibizionesullafunzioneosteoclasticadiduratanonprevedibile.GlieffettidegliNBPalivelloosseopossonoesseremoltoprolungatineltempo,anchedopounasingolasomministrazione.Èstatadimostratalapresenzanell’ossodiquestemolecoleanchedopomoltiannidalterminedellaloroassunzione,maappareintuitivochequantopiùèprolungatoiltempocheintercorretrailterminedell’esposizionealfarmacoelaterapiaodontoiatricainvasiva,tantomaggiorisarannolepotenzialitàdirecuperometabolicoevascolaredell’ossoedeitessutidirivestimento(CorradoandCantatore2005;Allegra,Aloncietal.2010),conpotenzialeriduzionedelrischio.

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Schema 2. Questionario ad uso del medico prescrittore di amino-bisfosfonati per stimare lo status dentale e la necessità di visita/cure odontoiatriche *

SI NOSi sottopone a visita odontoiatrica almeno 2 volte all’anno? Esegue con regolarità sedute di igiene orale professionale?Lavaidenticonlospazzolinoalmeno3voltealgiorno?Usaaltripresidiperl’igieneorale?(e.g.collutori,gel)

Utilizzailfilointerdentale?

Le sue gengive sanguinano spesso spontaneamente e/o al minimo traumatismo?Ha mai avuto gonfiore o dolore in sede gengivale? (e.g. ascesso parodontale, ascesso periapicale)Hamaisoffertodiinfezionideidenti?(e.g.facciagonfia,pus)Hamaiavutoulcereorali?(ricorrentioassociateapatologiesistemiche)Hamaisoffertodimaldidenti?Hamaiosservatoun’alterazionedelcolorediqualchedente?

Hamaiavutodeitraumadentalioalleossamascellari?

Dovrà sottoporsi ad estrazioni dentarie o interventi di chirurgia orale (eg. impianti endossei, chirurgia parodontale, chirurgia periapicale) nei prossimi mesi?Porta protesi dentarie? Sesi,dichetipo?Specificare(fissoorimovibile,totaleoparziale)……………………………………………………………………………………………………………Soffre di qualche malattia? Sesi,quale/i?Specificare(e.g.diabete,insufficienzarenale,coagulopatie,osteoporosi,tumori,malattiecardiovascolari)…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………Assume cortisone in modo continuativo ? Sesi,chetipo?Specificaretipoedose………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………Assume cortisone o farmaci antiangiogenetici? Se sì, di che tipo? Specificare tipo e dose ……………………………………………

Fuma?Sesi,specificarenumerodisigarette/die……………………………………………

Bevealcolici?Sesi,specificarenumerodibicchieri/die……………………………………………

*In grassetto, le domandechiave:inpresenzadialmenounarispostachefasospettareunoscarsostatooro-dentale,il/lapazientedovrebbeessereriferitoall’odontoiatra

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Sospensione della terapia con aminobisfosfonati prima di procedure terapeutiche o elettive invasive

Alcuniautori segnalano lapossibilitàdi sospendere la somministrazionediNBPcirca3mesiprimadiunaproceduraterapeuticaoelettivainvasiva,com-patibilmenteconlapatologiadibaseeprevioaccordoconilmedicocurante(cosiddetta“drugholiday”),perpoiriprenderlaunavoltaterminatoilproces-sobiologicodiguarigionedeitessuti.NonesisteevidenzascientificachesupportilavaliditàdellasospensionedellaterapiacongliNBP,siaendovenosaoorale,primadelleproceduredichirur-giadento-alveolare.L’emivitapiuttosto lungadiquestemolecolecomportauneffettod’inibizionesullafunzioneosteoclasticadiduratanonprevedibile.GlieffettideiBPalivelloosseopossonoesseremoltoprolungatineltempo,anchedopounasingolasomministrazione.S’ipotizzachelasospensionedellaterapiapotrebbeessereassociataadunariduzionedell’effettoanti-angioge-neticoesercitatodagliNBPsulperiostioeitessutimollicontribuendo,poten-zialmente,amigliorarelavascolarizzazioneeacondurreunaguarigionepiùrapida dopo lemanovre chirurgiche. Altri autori ipotizzano la sospensionedelfarmacoilmesesuccessivoall’estrazionenelcasoditerapiaconNBPen-dovenainpazientioncologici,perridurrel’accumulodiNBPinsededitrau-maestrattivo,dovel’accumulodiNBPsarebbeaumentatoperiltropismodelfarmacoper sitiadelevato rimodellamentoosseo (Saia,Blandamuraetal.2010).Comunque,l’eventualedecisionesullasospensionedellaterapiadeveesseresemprepresainaccordoconl’oncologool’internistadopoun’attentavalu-tazionedeirischiedellacondizionedibasedelpaziente.Neipazientionco-logicicheassumonoNBPperviaendovenosa,lasospensionerappresentainognicasounaproceduraadelevatorischioperlaprogressionedellapatologiadibaseoperilmancatocontrollodeglieventiosseicorrelati.Lelineeguidadell’ASBMR(AmericanSocietyofBoneandMineralResearch)edell’AAOMS(AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons)raccomandanolasospensionediNBPunicamente se le condizioni sistemiche lopermettono(Khosla,Burretal.2007;Ruggiero,Dodsonetal.2009).LaMFA(MyelomaFoundation of Australia) raccomanda la cessazione diNBP per almeno tremesiincasodicomparsadiBRONJsalvoincasodiipercalcemianoncontrol-labile.Laripresadellaterapiadipendedalrischioindividualedieventische-letrici (SRE)e sarebbecomunqueconsigliata solodopo la risoluzionedellaBRONJ(Dickinson,Princeetal.2009).

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Latemporaneainterruzionedellaterapia,neipazienticheassumonoNBPperviaorale,puòessereconsiderataduranteilpianoditrattamentoodontoiatri-co,neicasiincuilastessanonprovochidegliimportantiscompensidell’equi-librioosseo,ilchepuòesserestabilitoconlacollaborazionedelmedicopre-scrittorediNBP.NelcasodiunpazientecandidatoaltrattamentoendovenosoconNBPchedeveesseresottopostoadinterventochirurgicoalcavoorale,selecondizio-nigeneralilopermettono,laterapiamedicadeveessererimandatafinoallacompletariepitelizzazionedelsitoestrattivo.Èpiuttostodiscutibileinveceilbilanciorischio-beneficionelcasodellasospensionediNBPinunpazientegiàinterapia:alcuniautorineconsiglianolasospensionefinoaunmesedopol’intervento,manonesistonostudicaso-controllochenepossanoconferma-relarealeutilità.Pertuttiipazienti interapiaconNBPperviaoraledapiùdi treanni,odamenodi tre anni se inpresenzadi co-fattori di rischio addizionali, le lineeguidastilatedall’AAOMSsuggerisconodiinterromperelasomministrazionediNBPtremesiprimadegliinterventichirurgici,selecondizionisistemichedelpazienteloconsentono,ediriprenderelaterapiadopolacompletachiusuradelsitochirurgico.Quest’atteggiamento,peraltro,sibasapuramentesulpa-rerediespertienonèstatoinalcunmodovalidatoinletteratura.PoichésononotiglieffettibeneficidegliNBPsulcontrollodellamalattiadibaseesullere-lativecomplicanze,mentresonodubbiirisultatidellalorosospensioneaifinidiridurreilrischiodiBRONJ,sidevesempreinformareilpazientesullascarsapredicibilitàdell’effettosospensivo(Borromeo,Tsaoetal.2011)esulpossibi-lerischioconnessoalpeggioramentodelcompensometabolicodell’osso.La Commissione considera che ad oggi non esiste alcuna evidenza scientifica a sostegno della reale utilità della “drug holiday”. Diseguito,sarannodescrittelediverseprocedureodontoiatricheconlerela-tiveraccomandazioniclinicheperlagestionedelpaziente.Ledifferentiprocedureterapeutichesarannoconsideratenelleduecategoriedirischio:ipazientiinterapiaconNBPperindicazionioncologicheequelliperpatologieosteometaboliche.Lesingoleproceduresarannoanalizzateinduedifferentifasi:primadell’inizioedurantel’assunzionedegliNBP.Aquest’ulti-mafasevieneassimilataanchel’evenienzaincuiilpazienteabbiaterminatootemporaneamentesospesolaterapiaconNBP.

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Procedure odontoiatriche

II termine“dentalprocedures”,comunementeusatonelleraccomandazioniclinico-terapeuticheinternazionali(tradottoinlinguaitaliana“terapieodon-toiatriche”)identificaunaserieditrattamentianchemoltodiversitraloro.Persemplificarelatrattazionedellenumeroseprocedureodontoiatrichein-vasiveonon,insoggettipotenzialmentearischiodisviluppareBRONJ,abbia-moritenutoopportunodistinguerleintrecategorietralorodistinte:

Procedure di prevenzione: • insiemeditrattamentichemiranoapreser-varelostatodisaluteorale;Procedure terapeutiche: • trattamentoinvasivoonon-invasivodipatolo-giedento-parodontaliinatto;Procedure d’elezione: • trattamentiinvasivionon-invasivi,finalizzatialripristinodellefunzionidell’apparatostomatognatico.

RispettoallecondizionidisaluteoralediunpazientechedeveiniziareogiàassumeterapiaconNBP,possonorealizzarsiduepossibiliscenari:

Salute orale mantenuta• ,percuisirendononecessariesoloprocedurediprevenzionedento-parodontaleoproceduredielezione.Presenza di patologie dento-parodontali o perimplantari e/o lesioni •mucose,perlequalisirendenecessariaun’opportunaprocedurate-rapeutica.

Salute orale mantenuta:cheiltrattamentoconNBPsiaincorsooprogram-mato, l’obiettivoprimariosaràmantenere lo statodi saluteorale inessereattraversolenormaliprocedure di prevenzione(controlliperiodici,fluoropro-filassi topica,mantenimento igienico e/o terapia parodontale di supporto,screeningperlesionimucose)perridurreilrischiodiBRONJconnessoafeno-meniinfiammatori/infettiviodontogenieallerelativeprocedurechirurgiche.Eventualiprocedure di elezione (protesi, ortodonzia) saranno comunque pos-sibili, mentre procedure di elezione invasive(e.g.chirurgiaimplantare,chirur-gia ossea preimplantare, chirurgiamucogengivale) andranno attentamenteconsiderateinfunzionedellamalattiadibase,deltipoedellaquantitàdiNBPassuntoneltempo.Inparticolare,selasomministrazionediNBPnonèanco-rainiziata,leterapiedielezionepotranno,inlineateorica,essereeffettuatesecondo i comuniprotocollie, sedicarattere invasivo,andrannoportateatermineprimadell’iniziodellaterapiaconNBP,fermorestandolaconsidera-zioneragionatadellarealeutilitàdellaproceduraperilpazienteedellesuepriorità,specieperilpazienteoncologico;nelcasopoi incui laterapiacon

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NBPperindicazionioncologichesiagiàiniziata,leterapiedielezioneinvasivesonocontroindicateedandrebberoevitate.Per questo motivo, la Commissione conferma che nel paziente oncologico sono da ritenersi sempre controindicate le procedure terapeutiche elettive (chirur-gia ossea pre-implantare, implantologia o chirurgia mucogengivale), sia che il trattamento con NBP sia già in corso oppure programmato a breve.Taleapproccioèmenostringentenelcasodi terapiaconNBPpermalattieosteometaboliche,incorsodellaqualeleprocedureinvasivedielezione(chi-rurgia implantare, chirurgia ossea preimplantare, chirurgiamucogengivale)possonoessereportateatermineselaterapiaèiniziatadamenoditreannienonsianopresentialtrifattoridirischio;qualorainvecesianopresentifattoridi rischiospecificie/o il trattamentoconNBPsisiaprotrattoperpiùdi treanni,leprocedureandrebberovalutatecasopercaso.Presenza di patologie dento-parodontali o perimplantari e/o lesioni mucose di natura traumatica:essevannogestiteerisolteprimadell’iniziodeltratta-mentoconNBP,compatibilmenteconl’urgenzaconcuièritenutanecessarialasomministrazionediNBP.QualoralasomministrazionediNBPsiagiàiniziata,comecriteriodiorientamentogenerale,bisogneràevitarediprocrastinarel’eli-minazionedeifocolaiinfiammatori/infettivi.Le procedure terapeutiche finaliz-zateal trattamentodiprocessipatologici infiammatori/infettivi inattosonosempreindicate,medianteapplicazionediprotocollispecifici,overichiesti.Eventualiproceduredielezione,ancheesoprattuttoinvasive(e.g.chirurgiaimplantare,chirurgiaosseapreimplantare,chirurgiamucogengivale),andran-noattentamenteconsiderateesarannopossibili,ovenoncontroindicate,solounavoltarisoltiiprocessipatologiciinfiammatori/infettivi.Saranno forniti,ovepossibile, i livellidi rischioe la fattibilitàomenodellediverseprocedureodontoiatriche.Pertanto,nelpresentecapitolo,sarannoutilizzatiiseguentitermini:

Rischiobasso :BRONJèevenienzaimprobabile;Rischioalto :probabilitàdiBRONJèsensibilmenteconcreta;Rischio non definibile : non esistono evidenze che permettano diquantificare,ancheinmodoapprossimativo,ilrischiodiBRONJasso-ciatoadunaprocedurae/oallepossibilicomplicanzedellaprocedurastessa,potendoquesteultimerealizzarsiancheadistanzaditempodalmomentodiesecuzionedellaprocedura, incondizioniquindidiaumentatocaricodiNBPaimascellari.

Afronteditaleconnotazionedelrischio, leprocedureodontoiatrichesonostateclassificatecome:

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Indicate :rischioassenteobasso,e/oesistelanecessitàdieseguireleprocedurestesseinquantoilbeneficiochederivadaessesorpassadigranlungal’eventualerischiodiBRONJ;Possibili : rischio tendenzialmente basso, se presente, in assenza diuna controindicazione specifica; tuttavia, non esiste la necessità diesecuzionechecaratterizzaleprocedure“indicate”;Controindicate :ilrischiodiBRONJconseguentealleprocedureèalto,e/oibeneficisonoinconsistenti.

Chirurgia dento-alveolare

Ingenerale,primadell’iniziodellaterapiaconNBP(siapermalattieoncologi-checheosteometaboliche),leterapiechirurgichedento-alveolari(procedureterapeuticheinvasive)sonoindicatealfinedieliminarefocolaiinfiammatoriedinfettivi,oeventualielementidentariconunaprognosidubbianonmodi-ficabile.QualoralaterapiaconNBPsiagiàiniziata,neipazientiintrattamentoper ma-lattie osteometaboliche leprocedure terapeutiche invasive (estrazioniden-tarie)nonsonogeneralmentecontroindicate(Ruggiero,Dodsonetal.2009);invece,peripazientitrattaticonNBPendovenaperindicazioni oncologicheilrischiodisviluppareBRONJaseguitodiavulsionidentarieèaumentatofinoa53volte(Kyrgidis,Vahtsevanosetal.2008).Pertalemotivo,nellamaggiorpartedellepubblicazionidegliultimiannileproceduredichirurgiaoralein-teressanti l’osso e in particolarmodo le estrazioni dentarie erano ritenutecontroindicateintalipazienti.Tuttavia,atalpropositovannofattealcunecon-siderazioni:vistalapartecipazionedeimeccanismiinfiammatori-infettivinel-lagenesidellaBRONJ,allalucedelsignificativocalod’incidenzadellaBRONJosservatodopol’introduzionedispecificiprotocollidiprevenzioneoraleneipazientiinterapiaconNBP(Dimopoulos,Kastritisetal.2009),lamancataef-fettuazionediprocedureterapeuticheinvasivequandoquesterappresentinolasoluzionedefinitivaaprocessiinfiammatori/infettiviinattonelleossama-scellari(e.g.quelliassociatiadelementidentaricompromessiononrecupe-rabili),mantenendoquestiprocessiattivi,aumenterebbeilrischiodiBRONJpiùchel’esecuzionedelleterapiestesse.Èstatoevidenziato,infatti,cheaseguitodiestrazionidentarielaBRONJsima-nifestainqueicasiincuiiltessutoosseoalveolaresiagiàinteressatodaalte-razioni osteomieliticheevidenziate istologicamente (Saia, Blandamuraet al.

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2010),verosimilmenteinnescateconilcontributodeiprocessiinfiammatori/infettivichepongonol’indicazioneall’estrazione.Pertanto,lachirurgianonsolononcostituirebbe,persé,unfattoredirischio,anzipotrebberidurreilrischiodiBRONJattraversol’eliminazioneprecocedifocolaiinfiammatori/infettivi.Intalsenso,recentementesonostatiriportatirisultatiincoraggiantiasegui-todi procedure terapeutiche invasive inpazientioncologici in trattamentoconNBPendovena,nell’ambitodiopportuniprotocollidiprofilassiantibiotica(Saia,Blandamuraetal.2010;Montefusco,Gayetal.2008;Lodi,Sardellaetal.2010;Ferlito,Puzzoetal.2011;Scoletta,Arduinoetal.2011).Taliproto-colliprevedonolasomministrazionediantibioticisistemiciedantisetticioralipre-e/opost-chirurgia,l’esecuzionediprocedureestrattiveatraumatichee,datocomuneatuttiiprotocolli,lamobilizzazionedilembimucoperiosteiperlachiusuraprimariadelsitochirurgico.Perquantoriguardailtipodiantibioticoe laduratadellasuasomministra-zione i diversi protocolli non sonounivoci. In generale, sono statiutilizzatiantibioticiadampiospettro,inparticolareamoxicillina(1g,3volte/die)conosenzaacidoclavulanico,ancheinassociazioneametronidazolo(500mg,2volte/die)o,incasodiallergiaallepenicilline,eritromicina(600mg,3volte/die)clindamicina(600mg,2volte/die)ociprofloxacina(500mg,2volte/die).Inrelazionealladuratadellasomministrazionepreoperatoria,alcunireportsindicanomiglioririsultatiincasoditerapieantibiotichepreoperatorieprolun-gate (3-4settimane) (HoefertandEufinger2011),mentrealtrievidenzianobuonirisultaticonterapieantibiotichepreoperatoriebrevi(iniziatetregiorni(Lodi,Sardellaetal.2010),o1giorno(Scoletta,Arduinoetal.2011)primadell’estrazione) o con terapie iniziate il giorno stesso dell’estrazione (Saia,Blandamuraetal.2010).L’esecuzionediprocedurediigieneoraleprofessio-naleeseguitedueotresettimaneprimadell’interventoedassociateall’usoquotidianodicollutorioallaclorexidinasembranoaumentareulteriormenteillivellodiefficaciadelleprocedureterapeuticheinvasive(Lodi,Sardellaetal.2010;Scoletta,Arduinoetal.2011).Laprosecuzionepostoperatoriadellaterapiaantibioticaneiprotocollicitatièstatariportatainunrangeda5giorni(Ferlito,Puzzoetal.2011;Scoletta,Arduinoetal.2011)a17giorni(Lodi,Sardellaetal.2010).Atalproposito,nonsipuòesprimereungiudiziocircalasceltaottimalechevieneindefinitivarimessaalgiudiziodelclinicorelativamentealcasospecifico,dalmomentocheiprotocolliriportatinonsonocomparabilielaloroefficaciaèbasataalmomentosuevidenzescientificheinsufficienti.Alcuniprotocolliproposticonsiglianodieseguireleestrazioniconminimain-

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vasivitàsull’osso(Lodi,Sardellaetal.2010),perridurrelaqualeèstatopro-postoanchel’ausiliodiapparecchiaturechirurgicheultrasonicheperl’esecu-zionedieventualiosteotomie/osteoplastiche(Scoletta,Arduinoetal.2011).Iprotocollidiestrazionechirurgicaproposticonl’usodistrumentiodontoia-triciconvenzionali(Saia,Blandamuraetal.2010;Ferlito,Puzzoetal.2011),afrontedimaggioreinvasivitànonsembranoperaltroaccrescereilrischiodiBRONJrispettoall’usodistrumentiultrasonici,almenosullabasedelleattualievidenze.Larimozionedeltessutodigranulazioneall’internodell’alveoloelachiusuraprimariadelsitoestrattivoottenutaconlamobilizzazionedilembimucope-riostei sonoconsigliati in tutti iprincipaliprotocollipubblicatie rappresen-tanoprobabilmente il fattoredecisivoper lariduzionedelrischiodiBRONJdopoestrazionedentaria.Il ruolo di fattori potenzialmente capaci di migliorare la guarigione osseacome i fattori di crescitadi derivazionepiastrinica (Scoletta,Arduinoet al.2011)deveessereancoravalidato.È opinione di questa Commissione che la chirurgia dento-alveolare sia indi-cata ed eseguibile senza modifiche dei normali protocolli prima di iniziare la somministrazione di NBP non solo in soggetti affetti da patologie osteometa-boliche, ma anche oncologiche a patto che, soprattutto in quest’ultimo caso, sia possibile attendere la completa guarigione biologica del sito estrattivo (normalmente 4-6 settimane). In caso contrario, le tecniche estrattive devono essere assimilabili a quelle consigliate in corso di terapia con NBP. SelaterapiaconNBPèiniziata,nelcasodiNBPper osdiduratainferioreai3anniperpatologieosteometaboliche,ilrischiodiBRONJaseguitodipro-cedureestrattiverisultaesseremoltobasso,percuipossonoessereeseguiteestrazionidentalisecondoinormaliprotocolliodontoiatrici,perchéilbilanciorischio-beneficièatotalevantaggiodeibeneficiottenibiliconl’eliminazionedellepatologiechepongonol’indicazioneallachirurgia.SeinvecelaterapiaconNBPperpatologieosteometabolicheèiniziatadapiùdi3anni,oinpre-senzadialtrifattoridirischio,sidovrebbevalutarelapossibilitàdiutilizzareprotocolli di chirurgia estrattiva cheprevedano la rimozionedel tessutodigranulazioneall’internodell’alveoloelachiusuraprimariadelsitoestrattivoottenuta con lamobilizzazionedi lembimucoperiostei. È invecealtamenteconsigliabile ed indicato l’usodel suddettoprotocolloestrattivo inpazientioncologicigiàinterapiaconNBPendovena.Comegiàaccennatoinpreceden-za,puòessereutileinquestisoggettiunasospensionetemporaneadiNBPdalmomentodell’estrazionesinoallacompletaguarigionedelsitoestrattivo(4-6

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settimane),selecondizionidelpazienteloconsentonoeselasospensionenonhaeffettideleterisulcompensodellapatologiadibase.È opinione di questa Commissione che la chirurgia pre-implantare e la chi-rurgia mucogengivale siano controindicate nel paziente oncologico che abbia iniziato il trattamento con NBP o sia in procinto di farlo. Èinvecepossibilel’esecuzionediterapiedielezioneinvasive(chirurgiapre-implantareechirurgiamucogengivale)nelsoggettoaffettodamalattiaoste-ometabolica,siachedebbaancorainiziare(oabbiainiziatoda<3anni)l’as-sunzionediNBP,siachelaterapiasiainiziatadapiùdi3anniovveroinpre-senzadialtrifattoridirischio.Sirilevaperaltrol’importanzadiun’adeguatainformazionealpazientesulrischio,purbasso,disviluppareBRONJnegliannisuccessivialcompletamentoditaliprocedurefinalizzateallacostruzionediimplanto-protesi,nelcasolaterapiaconNBPdovesseperdurare,comeève-rosimilechesia.

Implantologia

Ilrapportotraimplantologiadentaleel’usodiNBPèpiuttostocomplessoecontroverso:sedaunlatosistaancoracercandodidefinireilrischiodiBRONJperuninterventodiimplantologiadentaleinunpazienteincuraconquestifarmaci,inpassatoibisfosfonatisonostatitestatialloscopodimigliorareilprocessodiosteointegrazione. Ilnumerodeglistudiretrospettivicheripor-tano gli effettidell’inserimentodi impiantiendossei nei pazienti in terapiaconNBPècresciutonegliultimi4anni.Lamaggioranzadeglistudisiècon-centratasulladefinizionedelsuccessoimplantareneipazientiintrattamentoconNBP(inparticolarepazienticonpatologienononcologiche);certamentemenoattenzioneharicevutoladefinizionedelrischiodiinsorgenzadiBRONJconseguenteadunaproceduraimplantare.Èancoradifficilestabilirese l’intervento implantologico insée/o laprotesisupportatadaimpianti,possanorappresentareaprioriunrischioeffettivodiBRONJ.Ildubbioèchelecondizionilocaliosistemichedelpaziente(soprat-tuttooncologico) possano favorire l’insorgenzadi unaperimplantite, facileviadidiffusionedelprocessoinfettivoall’osso,edunquecostituireilfattoreprecipitantelaBRONJ.Le raccomandazioni cliniche sono concordi nel definire che l’assunzione di NBP per via endovenosa per motivi oncologici rappresenta una controindicazio-ne assoluta all’implantologia in corso di terapia, e la presente Commissione

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concorda in pieno su questo punto. Tale controindicazione deve considerarsi valida anche dopo cessazione della terapia con NBP, anche se per un periodo di tempo ancora non meglio definito.LasomministrazionediNBPperviaendovenosaconposologiedifferentiedindicazionidiversedaquelleoncologicheèancoratroppolimitataerecenteperfornirepreciseindicazioni.Unatematicadimaggiorediscussioneèrappresentatadallaterapiaoraleoparenteraleneipazientiaffettidamalattieosteometaboliche,per il larghis-simo numero dei soggetti compresi e per l’indicazione all’implantoprotesitipicaproprio delle fascedi età interessateda tali patologie. AlcuniAutoriavevanoinizialmenteipotizzatocheibisfosfonatirappresentanoinognicasounacontroindicazioneallachirurgiaimplantareinquantomodificanoinma-nieranonpreventivabilelarispostadell’osso,delperiostioedeitessutimolliall’eventotraumatico(Soileau2006;Wang,Weberetal.2007;Scully,Kumaretal.2010).Altri,alparidiJeffcoatcheriportairisultatidiunostudiosuglieffettidell’alendronatoversusplacebosulriassorbimentodell’ossoalveolaree sulmantenimentodegli impianti in335pazientiaffettidamalattiaparo-dontalemoderataeseveraesu50pazientitrattaticonchirurgiaimplantare(Jeffcoat2006),nondescrivononessuncasodiBRONJalfollow-upedilsuc-cessodellaterapiaimplantoprotesicaèstatodel99%sianelgruppotrattatoconalendronatocheinquellotrattatoconilplacebomentresièosservatounminoreriassorbimentoosseoneipazientiespostialfarmaco.Fugazzotto,inunostudiosuimpiantipost-estrattiviconcaricoimmediatoin61pazientiinterapiaconNBPper osperunperiodomediodi3,3anni,rife-risceilmantenimentodegliimpiantieassenzadiBRONJintuttiisoggettiperunfollow-upda12a24mesi(Fugazzotto,Lightfootetal.2007).Koka(Koka,Babuetal.2010)riportairisultatidiunostudioeffettuatocaso-controllosu137donneinpost-menopausa,dicui55intrattamentoconNBP.Nessuncasodiosteonecrosisieraverificatoneiduegruppielasopravviven-zadegliimpiantinellepazientiinterapiaenoninterapiaerasovrapponibile(98.19%vs99.17%rispettivamente).Nessunapazienteavevasospesol’assun-zionedeifarmaciinoccasionedell’intervento.Leonida(Leonida,Vescovietal.2010)riferisce9casidipazientiinterapiaconaminobisfosfonatioralisottoposticonsuccessoadimpiantipost-estrattiviconcaricoimmediatodiprotesifullarchconappoggiosuseiimpianti.Nessunpa-zientehamanifestatosegniditumefazionedeitessutimollinédiBRONJperl’interoperiododifollow-up.Dopodueannidicaricotuttigliimpiantisonorisultatistabiliesenzaalcunsegnodiflogosioinfezioneconunaglobaleso-

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pravvivenzaclinicadel100%.Lasoluzionediunaprotesiadesclusivoappog-gioimplantareverrebbeaminimizzaretotalmenteilrischioditraumiedecu-bitiprotesicichecostituisconofattoridirischioperl’insorgenzadiBRONJ.Grant (Grant,Amenedoetal.2008)nonriportaalcuncasodiosteonecrosiin468impiantiapplicatiin115pazientiinterapiaconbisfosfonatiorali.Unarevisionedellaletteraturadal1995afebbraio2010(JavedandAlmas2010)identifica89articolisull’argomentoestabiliscechelaterapiaconbisfosfonatioralinoninfluiscesull’osteointegrazioneesullafunzionalitàdegliimpianti.Tuttaviaalcuniautorihannoriferitosingolicasidi fallimentodi impiantiedinsorgenza di BRONJ in pazienti trattati con bisfosfonati orali, (Savoldelli,LePageetal.2007;Bedogni,Bettinietal.2010; Lazarovici,Yahalometal.2010).IcasidiBRONJpost-implantareincorsoditerapiaconNBPpermalattieosteometabolicheattualmenteriportatiinletteraturasonocircaunadozzina.Cheng (Cheng, Daly et al. 2009) stima un rischio di perdita di impianti inpazientisottopostiaNBPoraledicircal’0,88%.Se i risultati di questi studi sembrano suggerire che la terapia con NBPnei pazienti non oncologici non rappresenterebbe una controindicazioneall’implantologia dentale, viene dagli stessi studi riportata la necessitàdi considerare sempre cautamente i singoli casi, specie in relazione aglieventualifattoridirischioaggiuntivi.Infatti,èriportatocheperipazienticheassumonoibisfosfonatioralidaoltretreanniechesonosottotrattamentocon steroidi il rischio aumenta e potrebbero essere considerate terapiealternative(Flichy-Fernandez,Balaguer-Martinezetal.2009).Inaggiunta,vasottolineatoche ilnumerodeicasi studiatiprospetticamentenonèancorastatisticamente adeguato per addivenire a conclusioni definitive e d’altrocantolepotenzialicomplicazionidicaratterebiologicoacaricodellaterapiaimplantare(i.e.perimplantite)sipossonoconfigurarecomefattoredirischioperlaBRONJ.Talicomplicanzepossonoinsorgereancheadistanzaditempoedintalcasoilloroeffettodovrebbeesserevalutatononsingolarmentemainassociazioneall’aumentatorischioprodottodalcumulototalediNBP.Ciò,inaltritermini,potrebbesignificarechenonlaproceduraimplantareinsé,malesuepotenzialicomplicanzepotrebberoesporreadunrischioincrementaledi BRONJ. Pertanto, l’implantologia nel paziente non oncologico dovrebbeprudenzialmenteessereancoraconsideratauntrattamentoarischio,sebbeneconleevidenzeattualitalerischiononsiadefinibile.È opinione della Commissione che sia oppurtuno che l’operatore (Odonto-iatra o Chirurgo Maxillo-Facciale) informi il paziente in terapia con NBP per malattie osteometaboliche durante la pianificazione di riabilitazioni implan-

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toprotesiche che esiste un potenziale e non quantificabile rischio di sviluppa-re BRONJ sul sito implantare, legato al protrarsi negli anni della terapia con NBP ed all’eventuale insorgenza di fenomeni di perimplantite; il che si rende ovviamente più probabile in caso di insufficiente controllo delle condizioni di salute orale e perimplantare, sia anche esso legato ad una scarsa aderenza del paziente ai controlli. Si afferma, quindi, l’importanza di discutere e condi-videre con il paziente la scelta dell’implantologia e l’indispensabile adesione da parte del paziente a uno stretto programma di igiene orale domiciliare e professionale.

Chirurgia parodontale e chirurgia endodontica

Leprocedureterapeuticheinvasive(chirurgiaparodontale/endodonticacheabbiano come finalità l’eliminazione di significativi processi infiammatori-infettiviinattonelleossamascellari)sonoindicateinentrambelecategorie(oncologicienon)ancheduranteiltrattamento.Andrebbero,tuttavia,semprepreferiteopzionietecnichechirurgichecheminimizzanolamanipolazioneos-sea,tenendoinconsiderazioneiprotocollidiprofilassiantibioticaindicatiapropositodellachirurgiadento-alveolare.Nelcasoleprocedureterapeuticheinvasivesianopredisposteprimadell’iniziodellaterapiaconNBP,lacommis-sioneritienenecessaria l’attesadellaguarigionebiologicadei tessutiprimadell’iniziodellaterapiafarmacologica(4-6settimane).Sel’iniziodellaterapiaNBPnon fosseprocrastinabile,èconsigliabilevalutaresoluzionialternativeconlachirurgiaestrattiva.È opinione di questa Commissione che le procedure di elezione invasive (chi-rurgia estetica muco-gengivale) siano da ritenersi controindicate nei pazienti oncologici prima, durante e dopo il trattamento con NBP. Per quanto riguarda i pazienti non oncologici le procedure di chirurgia parodontale elettiva do-vrebbero essere eseguite minimizzando la chirurgia ossea. Inoltre,daunpuntodivistaspeculativo,l’effettoantiangiogeneticodegliNBPpotrebbeavereuneffettonegativo,ocomunquenonpredicibile,suproce-dure di rigenerazione ossea o rigenerazionetissutale guidata, sebbene ciòrichieda ancora prove sperimentali. Se il piano di trattamento richiede uncoinvolgimentodell’ossoe/odelperiostioinsestantidifferentialcuniautorihannoconsigliatoditrattareprimaunsestanteounsingolodente(i.e.sextantapproach).Sedopolaterapia,durantei2mesidifollow-up,nonsievidenzial’insorgenzadisegniosintomidiBRONJil trattamentopuòessereragione-

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volmenteeseguitoanchenegli altri sestanti.Sevièun successocompletonelprimosestante(assenzadiareeinfiammate,irritateoeritematose)sipuòprendereinconsiderazioneunapprocciochirurgicoconcoinvolgimentocon-temporaneodipiùsestanti. Il“sextantapproach”afinipreventiviperlaBRONJhacomunqueunbassolivellodievidenza(Fedele,Kumaretal.2009).È opinione di questa Commissione che le procedure terapeutiche (chirurgia parodontale/endodontica che abbia come finalità l’eliminazione di rilevanti processi infiammatori-infettivi in atto nelle ossa mascellari) in pazienti con malattia osteometabolica siano sempre indicate; le procedure di elezione in-vasive (chirurgia parodontale con finalità estetiche), pur se gravate da un ri-schio tendenzialmente basso, sono possibili anche dopo i 3 anni di terapia ed in presenza di fattori di rischio aggiuntivi. La Commissione rileva l’importanza di un’attenta valutazione del singolo caso e di un’adeguata informativa al pa-ziente sul rischio, pur basso, di sviluppare BRONJ.

Conservativa ed Endodonzia

Leterapieconservativedidentimoltocompromessi,sepredicibili,sonocon-sigliateinentrambelecategoriedipazienti(oncologicienon)interapiaconNBP,perovviarealleestrazionidentarie(Pemberton2010).Bisogna,infatti,considerarecheattualmente i casidiosteonecrosi insorti incoincidenzaditerapiacanalaresonopochissimiedidubbia interpretazione(Sarathy,Bou-rgeoisetal.2005;FugazzottoandLightfoot2006);tuttavia,ilrischiodiBRONJpotrebbeesserepiùelevatoaseguitodicomplicanzeoerroriproceduralidu-rante l’esecuzionedella terapiaendodontica inun soggetto in trattamentoconNBP (Ozmeric2002;Dumlu,Yalcinkayaetal.2007;WaltersandRawal2007).Viene,pertanto,incoraggiatointutteleraccomandazioniiltrattamen-toendodonticoortogradoinvecedimanovrechirurgicheinvasive,identifican-doquindiinquestasoluzioneterapeuticaun’azionepreventivaneiconfrontidell’insorgenzadiosteonecrosi(Kyrgidis,Aroraetal.2010;McLeod,Pateletal.2010).L’unicodubbioèrappresentatodaipazientioncologicidefedati,af-fettidamielomamultiploometastasiosseealrachide:l’estremadifficoltàdimantenerelaposizionesedutaodecliveperlungotempoel’impedimentoadapplicareladigaperlapresenzadinauseaevomitorappresentanounagravelimitazioneallacorrettaproceduraendodontica.Sonopoisegnalatedifferenzedi“sensibilità”nelconsiderarelapotenzialitàdelrecuperodell’elementodentariotraglispecialistiinendodonziaedichi-rurghiorali(Ehrmann2010).

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Recentementeèstatoipotizzatocheunfattoredirischioperl’insorgenzadiosteonecrosi possaessere rappresentatodall’applicazionedell’uncinodelladigadigommadurante lecureconservativeoendodontiche (Gallego, Jun-queraetal.2011).Iltraumaesercitatosullemucoseesull’ossoalveolarepo-trebberappresentareunfenomenoscatenanteilprocessoosteonecrotico.Leraccomandazionicircal’opportunitàdilimitarel’esecuzionedellecurecon-servativepreventivamente alla somministrazionediNBP appaiono comun-quemoltodeboliinentrambelecategoriedipazienti;infatti,nonc’èevidenzaalcunacheleterapieconservativeoendodontichecomportinounsostanzialeaumentodirischiodiBRONJinnessunacategoriadipazienti(oncologicionononcologici)incorsoditerapiaconNBPoppureunavoltasospesal’assunzioneditalifarmaci.È opinione di questa Commissione che le terapie conservative ed endodontiche possano essere eseguite senza limitazione alcuna anche du-rante la terapia con NBP.

Terapia parodontale (Igiene e terapia causale)

Laparodontopatia è considerata la principale comorbidità riscontrabile sianeipazientioncologici chenononcologici sottopostia terapia conNBP. Ladiffusionedibatteriattraversolatascaparodontalerappresentailprincipalefattoredidiffusionedi infezioneallacompagineossea(Ruggiero,Mehrotraetal.2004;Ruggiero,Gralowetal.2006;Woo,Hellsteinetal.2006;Yone-da,Hagino et al. 2010) e come tale è da considerarsi un fattoredi rischiorilevante. Pertanto, un adeguato protocollo di igiene orale professionale edomiciliarerappresentailpre-requisitoallasomministrazionediNBPsianeipazientioncologicicheneipazienticonpatologieosteometaboliche;è,inol-tre,indispensabilemantenereunostrettocontrollodellecondizionidiigiene/saluteoraleconrichiamiperiodicidaeseguirsiogniquattromesineisoggettioncologiciedogniseimesineinononcologici(Campisi,DiFedeetal.2007),ocomunqueconunafrequenzaperiodicachenondovràmaiessereinferioreaquellanormalmenteusataneiprogrammidiprevenzioneoraleemante-nimentoparodontale richiestidallo statusdento-parodontaleedall’etàdelpaziente(Teja,Perssonetal.1992;Persson,Alvesetal.1995;Sims,Lernmarketal. 2001;Persson,Matulieneetal. 2003;Tezal,Wactawski-Wendeetal.2005;Bertoldo,Santinietal.2007).IltrattamentodelleparodontopatieneipazienticonmalattiaoncologicaoosteometabolicacheassumonoohannoassuntoNBPdevefondarsisuun’accurataterapiacausale(nonchirurgica)e

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un’altrettantaaccuratarivalutazioneperiodica;sedaquest’ultimadovesseroemergereproblematiche residuee/o altrenecessità edobiettivi terapeuti-ci,aifinidellastabilizzazionedellecondizioniparodontaliedell’eliminazionedifocolaiinfiammatori-infettivi,etaliobiettiviterapeuticisonoraggiungibilisoloattraversoprocedurechirurgiche,questedevonoesserepraticate,purconparticolaricautele.

Ortodonzia

Dall’anno2007sonoiniziateacomparireinletteraturadelleraccomandazio-niperquantoconcernel’ortodonzia(Zahrowski2007;Goss2008).Anchesenonesistonostudichepossanoattribuireaquestogeneredi terapiaunri-schiospecificodiincrementodiosteonecrosinèsonodescritticasiclinicidiBRONJ insorte su siti trattatiortodonticamente, bisogna considerare che ilmovimentoortodonticodeterminaunaumentosensibiledelturnoverosseoconunconseguenteaccumulo localedifarmaco. Ildecrementodell’attivitàosteoclasticainquestipazientisitradurràintuitivamenteinunadifficoltàallospostamentodeidentiedunplausibilerischiodiparodontopatia,traumaoc-clusale,accumulodiplaccaetartaroconflogosigengivale(Fujimura,Kitauraetal.2009;Zahrowski2009).QuestipossonoindubbiamenterappresentarepossibilifattoridirischioriconosciutiperleBRONJ.Siraccomanda,dunque,diconsiderareconcautelailtrattamentoortodonticoneipazientisottopostiadaltedosiedaterapieprolungate,specialmenteperviaendovenosa.Ipa-zientiinterapiaconbisfosfonatiperviaoralesonodaconsiderare,comeperlealtre terapieodontoiatrichenon invasive, abasso rischio. Il trattamentoortodonticodovràesserepianificatoperridurrealminimoiltraumaeserci-tatosuidentiesullemucose,utilizzandoforzedeboliescegliendoancoraggidentarimultipliedevitandoquantopossibilecollaterali terapiechirurgiche(Zaoui2009;Ghoneima,Allametal.2010).Correzionichirurgichedianomaliemucoseemuscolari(frenulievestiboloplastiche)chenonprevedanoilcoin-volgimentodellebasiosseeedeidentisonodapreferirerispettoad inter-ventipiùinvasivi.Sussiste,comunque,dapartedell’ortodontistailcompitodiseguireconattenzioneilpazienteinterapiaconNBP,siadaunpuntodivistaclinico che radiografico, per poter intercettare e opportunamente trattareforme inizialidipatologiadento-parodontale, taloraasintomatiche,avendoescluso lapossibilitàchesi trattidisegniprecocidiosteonecrosi.Anche inquestocasoèstatasuggeritaprecauzionalmentelasospensionediNBPdu-

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ranteiltrattamentoortodontico;valgono,tuttavia,leperplessitàcircalasuautilità.È opinione della Commissione che non sussistono evidenze cliniche che controindichino la terapia ortodontica in nessuna delle categorie di pazienti, oncologici e non, ed in nessuna delle fasi di somministrazione degli NBP. Esi-stonoinoltreesperienzeclinichecheraccomandanol’estrusioneortodonticadiradiciodentiirrecuperabilifinoallalorogradualeesfoliazioneperovviareallapiùtraumaticaestrazionedentaria(Regev,Lustmannetal.2008).Ladu-ratadiquestaproceduradipendedallamorfologiadiognisingolaradice,dallostatodeitessutiparodontali,dall’anatomialocaleedallacollaborazionedelpaziente.Vienepropostaquestasoluzionecometrattamentodisceltaquan-do l’estrazioneènecessaria inunpazientechenonpuò sospendere l’NBP.Questatecnicarisultatuttaviadifficiledaadattareneipazientianzianiedon-cologicichemostranounascarsacomplianceperlefrequentivisiteeseduteodontoiatricheediventainattuabileincasodiedentulismoparzialenelleareelimitrofeall’elementodaestrarreperl’ovviaimpossibilitàdiapplicareletra-zioniortodontiche(VescoviandNammour2010).

Protesi

Indipendentementedalla categoriadi pazientioncologici onononcologici,l’attenzionevapostasulpotenzialetraumasullemucoseoralicausatodallacompressionedellebasiprotesiche,nelcasodi riabilitazioniditiporimovi-bile.Ilruolodell’odontoiatraedell’igienistadentaleappaionofondamentalinellaprevenzioneenell’intercettazionedi lesionimucosechedeterminanoesposizioneosseaechespessosonoasintomaticheopaucisintomatiche(Kyr-gidis,Teleioudisetal.2010).Spessotalimanifestazionisono interpretateegestitedalpazientecomebanalidecubitialternandol’impiegodellaprotesiconlatemporanearimozioneperalleviareildoloreinducendocosìunacro-nicizzazioneedunaggravamentodelprocesso.È opinione della Commissione che non sussistono evidenze cliniche che controindichino la terapia protesica in alcuna delle categorie di pazienti, oncologici e non, o in alcuna delle fasi di somministrazione di un NBP. Esistono delle precauzioni da tenere in debita considerazione. Leprotesifissedevonoessereposteconmargini sopragengivali facilmentecontrollabiliedetergibili:lecoroneprotesichedevonoessereallestiteinma-nieradaesercitareilminordannopossibilesuitessutiparodontalimarginali.Leprotesirimovibilinondevonoesercitaredecubitisoprattuttonelleareea

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rischio(marginelingualedellamandibola,porzionemedianadelpalatoever-santevestibolaredellecresteedentulemascellari).Lacompressionemecca-nicaesercitatadaprotesirimovibiliincongrueolapresenzadistruttureana-tomichefacilmentetraumatizzabili(esostosi,torimandibolariomascellari)èriferitacomeresponsabilediinsorgenzadiosteonecrosi.Vaconsiderata,soprattuttoperipazientichehannosviluppatoBRONJochehannosubitointerventichirurgici,l’opportunitàdieseguireribasaturemorbi-deperminimizzareiltraumasullecrestealveolari.Quandoèpossibileilrecu-peroendodonticodeglielementidentariresidui,laprogettazionediun’over-denture(eventualmenteconl’ausiliodicoronetelescopicheinconometria)consentediridurrel’appoggiomucosoedidistribuireilcaricomasticatoriosuimonconiradicolarie,conferendomaggiorstabilitàall’apparecchio,riduceimovimentidiconfricazioneequindiilrischiodidecubito(Gollner,Holstetal.2010).Ipazientiparzialmenteototalmenteedentulidevonoessereinformaticircailrischiorappresentatodaiprocessiflogisticiacaricodellemucosesottopro-tesiche,chenepossonocompromettere l’integritàepromuovereeventua-lideiscenzeconesposizioniossee,edessereistruitiall’igieneedalcorrettomantenimentodelmanufattoprotesico. È generalmente consigliabile la ri-mozionedelleprotesiduranteleorenotturne; infine,nonc’èevidenzachemalocclusioniealterazionidelle forzemasticatoriepossanocomportareunaumentodirischiodiBRONJ(MeloandObeid2005).Perunasintesideipercorsi terapeuticiattuabiliprimadell’iniziodel tratta-mentoconNBPoincorsoditerapia,sifacciariferimentoallaTabella8omni-comprensiva,all’Appendice2peripazientioncologiciedall’Appendice3peripazienticonpatologiaosteometabolica.

99

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104

Appendice 2. Percorsi terapeutici raccomandabili prima e dopo l’inizio del trattamento con NBP in caso di malattia oncologica

105

Appendice 3. Percorsi terapeutici raccomandabili prima e dopo l’inizio del trattamento con NBP in caso di malattia osteometabolica

106

107

Introduzione

AdoggiesistononumerosiprotocolliditrattamentodellaBRONJpubblicatieadottatidadiversesocietàscientifiche,tutticomunquebasatisull’esperienzaclinicamaturataneiprimicinqueannidallascopertadellamalattia(AAOMS2007;Khosla,Burretal.2007;Khan,Sandoretal.2008;Ruggiero,Dodsonetal.2009;Tubiana-Hulin,Spielmannetal.2009;Yoneda,Haginoetal.2010).Inlineagenerale,duesonogliapproccipossibilineltrattamentodellaBRONJ:unoconservativo,basatosull’utilizzodifarmaciperilcontrollodell’infezioneedeldolore,lacuifinalitàprincipaleèdistabilizzareilquadroclinicoimpe-dendolaprogressionedimalattia.Essoèstatoilprimopropostoeancoraoggiilpiùseguito,prevedeunusomoltolimitatodellachirurgia,dariservaresoloalleformerefrattarieedavanzatediBRONJ.Ilsecondoapproccio,piùrecente,èinveceorientatoallachirurgia,sempreinassociazioneaterapiemediche,anchee soprattuttonelle fasi inizialidimalattia,con l’intentoprincipalediarrestare laprogressionedimalattia ilpiùprecocementeedefficacementepossibile.Daunarevisioneapprofonditadellaletteraturasinoal2010(Kuhl,Walteretal.2012)sievincecheunatteggiamentoconservativopuòportareallariso-luzionedelproblemasoloneglistadiinizialidiBRONJ(stadioIsecondoAA-OMS),mentresarebbescarsamenteefficaceneglistadipiùavanzatidimalat-tia.Lachirurgiasembrerebbeinlineageneralepiùefficaceneglistadiavanzati(Greenberg2004;Migliorati2005;Badros,Weikeletal.2006;Woo,Hellsteinetal.2006;Mucke,Haarmannetal.2009;Ruggiero,Dodsonetal.2009),masolonegliultimiannisiètenutapositivamenteinconsiderazioneanchene-glistadiinizialidiBRONJ(CarlsonandBasile2009;Stockmann,Vairaktarisetal.2010;Williamson2010;Wilde,Heufelderetal.2011;Graziani,Vescoviet

CAPITOLO III

TRATTAMENTO DELLA BRONJ(redatto in collaborazione con Antonio Lo Casto-UNIPA, Claudio Marchetti-UNIBO, Giorgia Saia-UNIPD, Stefano Valsecchi-Osp. S.Anna Como, Paolo Vescovi-UNIPR)

108

al.2012;Kuhl,Walteretal.2012;Vescovi,Manfredietal.2012;Voss,JoshiOsheroetal.2012).Ancheinconsiderazionediun’accresciutaconoscenzadelproblemaBRONJ,èipotizzabilechelachirurgiainassociazioneallaterapiaconservativapossadi-ventarenelfuturolaprincipalestrategiaterapeuticaperlacuradellaBRONJ.LapresenteCommissionesiproponedidescrivereinquestocapitololeprin-cipaliopzioniterapeuticheconosciute,medicheechirurgiche,edidefinirnel’ambitodiutilizzo,inbasealleevidenzedellaletteratura.Saràinoltrepropo-stounnuovoprotocolloditrattamentodellaBRONJ,basatosullastadiazioneclinico-radiologicaSICMF-SIPMOpresentata inquestodocumento (vediTa-bella5).

Terapia medica

Terapia antisettica

L’usodi collutori a basedi clorexidina (e.g. 0.12% soluzionenon alcoolica,0.2%soluzionealcoolica)èlargamenteconsigliatoperladisinfezionedelcavooraleinpresenzadisoluzionidicontinuodellamucosaorale,sianoessecon-seguentiatraumatismospontaneooaprocedureodontoiatriche-chirurgicheinvasive.L’usodeicollutoriabasediclorexidinainodontoiatriaèsolitamentelimitatoallafasediguarigionedelleferite(2-3settimane),penalapossibileprogressivacomparsadieffettisecondariqualipigmentazionidellemucoseedisgeusia,masoprattuttoperlapossibileinsorgenzadiresistenzebatteriche.L’utilizzo continuato e prolungato dei collutori a base di clorexidina vieneconsigliatoancoraoggi in letteraturacomeadiuvanteneltrattamentodellaBRONJ (vedi Tabella9) (AAOMS2007;Khosla,Burret al. 2007;Khan, San-doretal.2008;Ruggiero,Dodsonetal.2009;Tubiana-Hulin,Spielmannetal.2009;Yoneda,Haginoetal.2010)poichélamalattiahaandamentocronico,caratterizzatodall’alternarsidiperiodidi relativa stabilitàa fasidi recrude-scenzacondoloreesuppurazione.È opinione di questa Commissione che alla luce delle attuali conoscenze sia da preferire un utilizzo “transitorio” della clorexidina, limitatoallefasidiriacutiz-zazionediunasovrainfezioneonelperioperatoriodopointerventichirurgicipiùomenoinvasiviincavoorale.In questa situazione, è consigliabile l’utilizzo di clorexidina alcoolica allo 0.2%.

109

È altresì consigliabile l’istituzione di un protocollo antisettico di mantenimento con clorexidina 0.12% non alcoolica (2 sciacqui/die, 1 settimana/mese) in sog-getti affetti da BRONJ che non possano essere sottoposti a protocolli terapeu-tici ad intento curativo per motivi di comorbidità o terapie antineoplastiche non differibili,sìdalimitarel’insorgenzadiresistenzebattericheeglieffettiindesideratidellaterapiacronicaconclorexidina.Inalternativaoinaggiuntaallaterapiaciclicaconclorexidina,puòfornireunbeneficioalpazientel’usodisciacquiconacquamiscelataabicarbonato(2cucchiaini/litro)(Khan,Sándoretal.2008)o,verosimilmente,anchel’usodialtridisinfettantioralisullacuispecificaefficacianonvisonoadoggidatidellaletteratura.

Terapia antibiotica

Laterapiaantibioticaèconsiderataunostrumentodigrandeutilitàneltratta-mentodellaBRONJ.Diversesonoleragionichemotivanol’usodegliantibiotici,in primisilfattochel’infezioneècomunqueunacondizionecheaccompagna,

Tabella 9. Indicazioni all’uso di collutori a base di clorexidina.

Clorexidina Concentrazione DurataStadio

AAOMSMarxRE,etal.JOralMaxillofacSurg2007(AAOMSPP*)

si ns# indefinita 1,2,3

KoslaS,etal.JBoneMinerRes2007(ASBMRPP*)

si 0.12 ns# ns#

KhanAA,etal.JRheumatol2008(CanadianPP*)

ns# ns# ns# 2

RuggieroSL,etal.JOralMaxillofacSurg2009(AAOMSPP*)

si 0.12% indefinita 1,2,3

Tubiana-HulinM,etal.CritRevOncolHematol2009(FrenchPP*)

si 0.12% ns# 1,2,3

YonedaT,etal.JBoneMinerMetab2010(JapanesePP*)

ns# ns# ns# 2

PP*:positionpaperns#:nonspecificata

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senondetermina,lemanifestazioniclinichedellamalattia,equindilaterapiaantibioticarivesteunruolodecisivonellagestionedeisintomicorrelati.Duesonoleprincipaliipotesipatogeneticheaccreditatesulruolopotenzialedellacolonizzazionebattericanell’origineenellaprogressionedellaBRONJ:1) l’infezione come evento iniziale (primario) nelmeccanismo patogeneti-co(Aspenberg2006;Hansen,Kunkeletal.2006;Sedghizadeh,Kumaretal.2008;Kos,Luczak2009;Lesclous,AbiNajmetal.2009;Reid2009;Sedghiza-deh,Kumaretal.2009;Kumar,Goruretal.2010;Aghaloo,Kangetal.2011;Abtahi,Agholmeetal.2012;Wei,Pushalkaretal.2012);2)l’infezionecomeevento secondario all’instaurarsi dell’osteonecrosi (Marx, Sawatari et al.2005;Migliorati,Schubertetal.2005;AAOMS2007;RuggieroandMehrotra2009;Ruggiero,Dodsonetal.2009;Otto,Hafneretal.2010;MarxandTursun2012).Nellaprimaipotesi,ilprocessopatologicosarebbeassimilabileadun’osteo-mieliteconunaspiccatatendenzaallacronicizzazione,legataalmenoinparteall’inibizionedeiprocessiriparativiossei(Allen,Kubeketal.2011)edell’attivi-tàcellularenonossea(Landesberg,Cozinetal.2008;Kobayashi,Hiragaetal.2010;Cornish,Bavaetal.2011;Ravosa,Ningetal.2011)indottidalfarmaco.Inparticolare, l’interruzionedell’integritàmucosadellegengivecausatadafattoritraumaticilocalideterminerebbeilpassaggiodigermiresidentiincavooraleall’internodellastrutturaossea,lacuiattivitàriparativaèampiamentecompromessadall’azionediNBP.Afavorediquestateoriailfattochel’ossoincorsoditerapiaconNBPsembrerebbedaunpuntodivistaistologicodeltuttoparagonabileaquellodisoggettidellastessaetànonintrattamentoconNBP(Bedogni,Blandamuraetal.2008;Totola,Bettinietal.2010).LarecentescopertadiuneffettoinibitorioesercitatodagliNBPsullecelluledeltarespon-sabilidellarispostaimmunitariadell’ossososterrebbequestateoria(Roelofs,Jauhiainenetal.2009).Lasecondaipotesiconsiderainvecel’infezionecomeuneventosecondario,cioè successivo alla formazionedi ossonecrotico e alla sua esposizione incavoorale.Inparticolare,l’effettoinibitoriodelbisfosfonatosulrimaneggia-mentoosseocauserebbe l’accumulodi tessutoosseononvitalealdi sottodellegengive,apparentementeintegre,consuccessivaesposizioneesuperin-fezione.Recentementequestateoriaèstatamessaindiscussione,inseguitoall’identificazionediunnumeroelevatodisoggettichepresentavanosegniclinicieradiologicidiinfezionedelleossamascellariinassenzadiossoespo-stoincavoorale,oggiinclusinellostadio0secondoAAOMS(Colella,Campisi

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etal.2009;Ruggiero,Dodsonetal.2009;Fedele,Porteretal.2010;Bedogni,Fuscoetal.2012).Vacomunqueconsideratochel’osteonecrosiingeneraleèunprocessoisto-patologicocheiniziaalivellomicroscopico,percuil’assenzadiossoespostoincavooralenonsignificanecessariamenteassenzadialterazioniistologichedell’osso in sensonecrotico;un’osteonecrosi in fasemolto iniziale,quandoancoranonidentificabiledaunpuntodivistaclinicoeradiologico,potrebbeaveregiàcausatounaridottaresistenzameccanicaestrutturaledell’ossoalleinfezioni,incasodiinterruzionedellabarrieramuco-gengivale(Hansen,Kir-kpatricketal.2006;Hansen,Kunkeletal.2006).Inassenzadiconoscenzesufficientisulruolodell’infezionenellapatogenesidellaBRONJnonèchiaroselaterapiaantibioticapossaavereancheunruoloprimarioo“eziologico”nellacuradell’osteonecrosi.GliantibioticiutilizzatinellaterapiadellaBRONJsononumerosi(i.e.penicilli-ne,cefalosporine,metronidazolo,chinolonici,clindamicinaelincomicina,ci-profloxacina,doxiciclina,eritromicina,spiromicina);purtuttavia,nonesisto-noadoggiprovediefficaciaperspecifichemolecole,ancheinassociazionetraloro,nelcontrollodellacomponenteinfettivadellaBRONJedeisintomiadessacorrelati.Lapressochécompletaassenzadistudisperimentalirandomizzaticontrollati(RCT)sultrattamentoantibioticoneipazientiaffettidaBRONJnonpermettedidefinireconsicurezzal’efficaciadellesingolemolecoleneltrattamentodiquestamalattia.Nonostantediversistudiabbianodescrittol’usodiantibioticipiùomenopro-lungatoneltrattamentodellaBRONJ,essivengonosempreassociatiadaltriinterventimediciochirurgici,percuièimpossibileestrapolareinformazionisullarealeefficaciadellestessemolecole(i.e.utilizzodiposologiediverse,inpopolazionieterogenee,instadidimalattiadiversiedinassenzadigruppidicontrollo)(Khan,Sandoretal.2008;Bedogni,Saiaetal.2011;HoefertandEufinger2011;Moretti,Pelliccionietal.2011).Pertanto,laterapiaantibioticadellaBRONJèoggibasatapiùsull’esperienzaclinicachenonsull’evidenza,siaperquantoriguardalemolecoledautilizza-re,chelaviadisomministrazione(i.e.peros,e.v.,i.m.,topica)elaschedaditrattamento.Unapproccioterapeuticoindividualizzatopotrebberappresentareunasolu-zioneperilfuturo,ogginonancorapercorribileperlenotedifficoltàtecnichenell’isolamentodigermipatogenidacampioniditessutoosseoattraversole

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convenzionaliproceduremicrobiologiche(NaikandRusso2009)eperlacon-troindicazioneabiopsieosseeneipazientiaffettidaBRONJ(Ruggiero,Fanta-siaetal.2006;Campisi,DiFedeetal.2007).Questa Commissione riconosce alla terapia antibiotica un ruolo importante nel trattamento dell’infezione e della componente algica ad essa correlato, pur tenendo conto delle limitate conoscenze dell’efficacia delle singole mole-cole.Partendodalprincipiodell’esperienzaclinica,è opinione di questa Commissio-ne che in linea generale l’uso degli antibiotici debba essere sempre associato ad altri trattamenti, quando l’obiettivo terapeutico sia la risoluzione comple-ta della BRONJ.Èriconosciuta,infatti,larefrattarietàdellemalattieinfettivedell’ossoadandamentocronico,quandogestitesoloconantibioticoterapia(LewandWaldvogel2004). L’utilizzodell’antibioticocomeprincipaleouni-co presidio terapeuticodovrebbe essere limitato alla gestionedelle fasi diriacutizzazionedelprocessoinfettivotipichedellamalattiaeneipazientide-fedatiincuinonsiapossibileuntrattamentopiùaggressivo.LacomponenteinfettivadeldoloreinsoggettiaffettidaBRONJrispondebenealtrattamentoantibioticonellefasiinizialidimalattia,matendeconiltempoaperderediefficacia(Hoff,Tothetal.2008;Williamson2010).È opinione di questa Commissione che l’antibiotico debba essere prescritto, in assenza di evidenza clinica di suppurazione, solo in caso di dolore franco, al fine di evitare farmaco-resistenze; a tal proposito, l’uso di scale di misura-zione del dolore (e.g. Visual analogue scale 0-10) renderebbe più razionale lo schema di somministrazione della terapia antibiotica. Inoltre, la terapia anti-biotica, a dosaggio pieno, dovrebbe avere una durata non superiore ai 10-14 giorni, ripetibile nel tempo.L’associazione antibiotica è da prediligere ogni qualvolta possibile, allo scopo di aumentare lo spettro di efficacia riducendo le complicanze farmaco-corre-late; la via di somministrazione consigliabile è quella per os, limitando la via parenterale alle forme più gravi o in concomitanza di trattamenti chirurgici invasivi (vediCapitoloIII,Paragrafo“Terapiachirurgica”).L’utilizzodiantibioticiperusotopico,seppurdescrittoinletteratura(Ruggiero,Dodsonetal.2009;VescoviandNammour2010),nonhaadoggidimostratoalcunvantaggiorispettoaiprotocollinormalmenteutilizzatineltrattamentodellaBRONJ.Questa Commissione,presoattodell’eterogeneitàdeiprotocolliproposti inletteraturaetenutocontodell’esperienzaclinica,ha identificato uno schema

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generale di utilizzo degli antibiotici (vediAppendice4“ProtocolloTerapeuti-co”), basato sui seguenti principi:

utilizzo di associazioni antibiotiche di penicillineo (attivecontroGram-negativieGram-positiviβ-lattamasiresistenti) e metronidazolo (atti-vocontroanaerobi,particolarmenteBacteroides spp.ecocchigram-positivi),comeprimascelta;durata della terapia da un minimo di 7 ad un massimo di 14 giorni, a o dosaggio pieno;via di somministrazione per os nel paziente non ospedalizzato; prefe-o ribile somministrazione e.v. in caso di ospedalizzazione per complican-ze infettive o interventi chirurgici associati;molecole alternative (i.e. eritromicina, clindamicina o ciprofloxacina) o da utilizzarsi in caso di allergie a penicilline/cefalosporine, di compro-vata inefficacia del trattamento standard, di disturbi legati all’assun-zione o di problemi di funzionalità renale.

Terapia antidolorifica

IldoloreèunsintomodifrequenteriscontroneipazienticonBRONJ(Miksad,Laietal.2011).Ildolore,sullacuinaturasonostateavanzatediverseipotesi(i.e.doloreneuropatico, infettivo, infiammatorioomiogeno) (BouquotandMcMahon2000;Ruggiero,Fantasiaetal.2006;Greenberg2008),èconside-ratounfattoreaggravantelastoriaclinicadellamalattia,perchéspessomalcontrollatoeintalunicasirefrattarioallaterapiamedica.Perquestomotivoilsintomodoloreèconsideratoelementodiscriminantedall’AOOMS(Ruggiero,Dodsonetal.2009),inpresenzadiossoespostoincavoorale,perdefinireilpassaggioadunostadiodimalattiapiùavanzato.AnchelapresenteCommis-sioneSICMF-SIPMO,stabilitocheaogginonesistealcunaevidenzasecondocuilapresenzaolacomparsadidoloreinunsoggettoaffettodaBRONJsias-sociadunquadroavanzatodimalattia,ritieneopportunoutilizzareilsintomodoloreperdistinguerecondizioniclinichemanell’ambitodellostessostadio,piuttostocheperdefinirestadidiversidimalattia(vediCapitoloI,Paragrafo“StadiazionedellaBRONJ”). Ildolore,quandopresenteècertamente ilsin-tomochepiùaffliggeilpazienteaffettodaBRONJ;essoèspessodielevataintensità,anchenotturno,edarrivaalimitareinmodosignificativolavitadirelazionedelpaziente(MinisterodelLavorodellaSaluteedellePoliticheso-

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ciali,settembre2010).Ildoloreègeneralmentepresenteinpazientiaffettidaneoplasiedisseminate,chegiàfannousodifarmacioppioidiperlagestionedeldolorescheletricometastatico,senzaperaltroottenereunbeneficiodiret-tosullasintomatologiadolorosaassociataallaBRONJ.IltrattamentodelsintomodoloreèunpuntocriticodellaterapiadellaBRONJ.Essendoildoloreunsintomocheinfluenzaspessolasceltadeitrattamentiola lorosuccessiva ripetizione, la Commissione consiglia che venga di prassi eseguita una misurazione soggettiva del dolore riferito mediante l’utilizzo di una scala analogica visiva graduata (Visual Analogue Scale-VAS), da sotto-porre al paziente al primo incontro e ad ogni successiva visita di controllo, per monitorare l’andamento della malattia e l’efficacia dei trattamenti,nonsolodalpuntodivistadell’operatore,maanchedelpaziente(Saia,Blandamuraetal.2010;Bedogni,Saiaetal.2011;Miksad,Laietal.2011).VistalanaturamultimodaledeldolorenellaBRONJ,èverosimilechesiane-cessariounapproccioterapeuticoparimentimultimodale,dovefarmacidi-versiagisconosucomponentiseparatedeldolore.Fattaeccezioneperlacomponentealgica“acuta”legataallariacutizzazionedelprocessoinfettivo,lacuigestioneècompetenzadell’Odontoiatra/Chirur-goorale-maxillo-faccialeattraversolaprescrizionediterapiespecifiche(vediparagrafi“Terapiaantisettica”e“Terapiaantibiotica”),lacomplessitàdelpro-blemaètaledarenderenecessarioilcoinvolgimentodialtrispecialisti.L’utilizzodiFANS,oppiodi,ketamina(Jackson,Ashbyetal.2011;Mercandan-te,Villarietal.2003),neuroletticioaltroperiltrattamentodeldolorecroniconeuropaticoinsoggetticonBRONJdovrebbeesseregestitointeramentedaspecialistiinterapiaantalgica,perevitarediincorrereinfenomenidiintossi-cazione(i.e.oppiodi)oridottaefficacianeltempo.In conclusione,è opinione di questa Commissione che la componente neu-ropatica del dolore cronico debba essere gestita da specialisti in terapia del dolore. Diversamente, la componente infettiva del dolore dovrebbe essere trattata dall’Odontoiatra/Chirurgo oro-maxillo-facciale che ha in carico il pa-ziente, applicando i protocolli esistenti (vedi paragrafo ”Terapia antibiotica”), riservandosi di riferire il paziente a specialisti di malattie infettive in situazioni complesse che richiedano terapia endovenosa e ospedalizzazione (e.g. forme di BRONJ refrattarie).

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Biostimolazione

OzonoterapiaAncheseiltrattamentochirurgicocombinatoallaterapiaantibioticarientraneiprincipaliprotocolliterapeutici,lasuaefficacianonsembrasoddisfaretut-tiicasidiBRONJ.AlcuniAutoririportanochel’ausiliodisistemidibiostimo-lazionecomelaozonoterapiapuòmigliorarelarispostalocaledeifisiologicimeccanismiriparativiinpazientiaffettidaBRONJ(Agrillo,Petruccietal.2006;Agrillo,Ungarietal.2007;Ripamonti,Cislaghietal.2011).Lepiùimportanticaratteristichedell’ozonosono:

- ilpotereantimicrobico,controbatteriaerobieanaerobi,miceti,virus(Dayas,Boughtonetal.1983;Muller,Guggenheimetal.2007);

- lastimolazionedelsistemacircolatorio,conincrementodeltassodiemoglobinaedeiglobulirossiemiglioramentodell’ossigenazionetis-sutale(BocciandPaulesu1990);

- lamodulazionedicellule immunitarie,agendocomeunacitochina,conaumentodellafagocitosiediapedesideifagociti(Bocci1996);

- lariduzionedeldolore(Bocci2004).L’applicazionedell’ozonoterapianelleBRONJsiavvaledidiversipresidieme-todi.Èstatosomministratoozonotopicamentemediante insufflazioni ripe-tute(Agrillo,Ungarietal.2007)ocomeolioozonizzato(Ripamonti,Cislaghietal.2011),cosìcomeriportatoneilavorisinquipubblicati,cheipotizzanouneffettostimolante laneoangiogenesied ilsistemaimmunitario,confor-mazioneditessutodigranulazioneadelimitareleareediossonecrotico.Lasuccessivaespulsionedel sequestroosseo lascerebbespazioaduntessutoepitelialeinmaturazione,chepuòportareallacompletacoperturadell’ossovitalesottostante,senzalanecessitàdiulterioriinterventichirurgicidichiusu-radeitessuti(Agrillo,Ungarietal.2007;Ripamonti,Cislaghietal.2011).Altriautoriperaltrohannoosservatochel’eventosequestropuòavvenirecondiscretafrequenzaanchesenzal’utilizzodiozonoterapia(Filleul,Crompotetal.2010;Marangoni,Bettinietal.2011;Ferlito,Puzzoetal.2012). I futuristudidovrannoessererivoltiastabilireirealimeccanismid’azionedell’OzonosulleBRONJinmododacorrelaregliincoraggiantirisultaticliniciottenuticonl’ausiliodiquestosistemadibiostimolazione.È opinione di questa Commissione che, in attesa di una sua validazione defi-nitiva, l’ozonoterapia possa essere utilizzata come trattamento di supporto in particolari situazioni cliniche (impossibilità al trattamento chirurgico o rifiuto

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dello stesso, in caso di incompleta/assente guarigione dopo applicazione dei protocolli standard) (Appendice 4 “Trattamenti”).

Laser-terapiaL’applicazionedilaserabassaintensità(LowLevelLaserTherapy–LLLT)èsta-tariportataconsuccessonellagestionedelleBRONJ.L’effettobiostimolantedinumeroselunghezzed’ondamiglioraiprocessiriparativi,aumentalama-triceosseainorganicael’indicemitoticodegliosteoblastinonchéstimolalacrescitadeivasisanguignielinfatici(Angiero,Sanninoetal.2009;Stubinger,Dissmannetal.2009;Scoletta,Arduinoetal.2010;Romeo,Galanakisetal.2011;Vescovi,Merigoetal.2012).Glieffettidell’applicazionedidifferentilunghezzed’ondalaserabassainten-sitàsultropismodellacuteodellamucosaesullastimolazionedelflussosan-guignosonostatidescrittidanumerosiAutoriequesteosservazionirappre-sentanounsupportoalpossibileimpiegodellabiostimolazionelaserneltrat-tamentodelleBRONJ.MoltistudirelativiallaguarigionedelleferitemucoseriferivanoglieffettidellaLLLTsullacrescitadeifibroblasti,sullalocomozioneesullaproduzionedicollagene(Posten,Wroneetal.2005).ÈstatoriportatoinoltrechelaLLLTmiglioralaguarigioneosseaneisititrau-matizzatiedaumentalamineralizzazioneduranteiprocessirigeneratividopoilposizionamentodiimpiantistimolandol’attivitàeladifferenziazionedegliosteoblasti(Guzzardella,Finietal.2002).MoltiautorihannoriportatounsuccessocliniconeltrattamentodelleBRONJmedianteLLLTpraticatacondiverselunghezzed’ondaedifferentiparametri:laserNd:YAG(1064nm),adiodi(GaAs-904nm),(GaAs-650,904-910nm)(Romeo,Galanakisetal.2011).Èriportataingeneraleunaconsistenteriduzionedeldolore,dell’edema,delledimensionidell’esposizioneossea,delpus,dellefistoleedell’alitosiedinuncertonumerodicasilaguarigionecompletadellemucoseadistanza(Scolet-ta,Arduinoetal.2010).Allalucedelleprecedenticonsiderazionilabiostimolazionelaser,praticabilecondiverse lunghezzed’onda,potrebberappresentarenelprossimofuturounaterapiadiausilioneltrattamentodelleforme“iniziali”diBRONJ,essendounatecnicasicura,scarsamenteinvasiva,ebentollerata(Vescovi,Merigoetal.2006).Èquindiconsigliabilequandosirendaopportunountrattamentononinva-sivodellelesioniosseesiainpazientioncologicichenon(Vescovi,Merigoetal.2008).

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È opinione di questa Commissione che, in attesa di una sua validazione de-finitiva, la biostimolazione laser possa essere utilizzata come trattamento di supporto in determinate situazioni cliniche (i.e. impossibilità al trattamento chirurgico o rifiuto dello stesso o per pochi o nessun risultato da protocolli standard) (vediAppendice4“ProtocolloTerapeutico”).

Teriparatide

Ilteriparatide[recombinanthumanPTH-(1-34)],molecoladerivatadalpara-tormone,èutilizzatoneltrattamentodellaosteoporosiseveradaormaiunadecinadianni(Neer,Arnaudetal.2001).Ilsuomeccanismod’azioneconsistenellastimolazionedellaproduzioneosseadapartedegliosteoblasti.Haquin-diuneffettoanabolicodirettosull’osso,aumentandolamassaelaresistenzadell’ossostesso,diversamentedaibisfosfonatichecontrastanolaperditadimassaosseabloccandoilrimaneggiamentoosteoclasto-mediato(Bashutski,Eberetal.2010;Gray2010).Èoggi ipotizzatoche l’utilizzodel teriparatide incondizionipatologichedeimascellariassociateadalterazionidelmetabolismoosseopossaprodurreef-fettibeneficisiainterminidiriduzioneorisoluzionedellaperditaossea,siadicontrollodeisegniclinicidimalattia.Aconfermadiciò,recentementeèstatodimostratocheilteriparatidemiglioral’efficaciadellachirurgiadento-alveola-renellaparadentitesevera,rispettoalplacebo(Bashutski,Eberetal.2010).Inoltre,unpossibilespazioterapeuticoperilteriparatideèstatoipotizzatosumodelloanimaleneltrattamentodellefratturemandibolari (Rowshan,Par-hametal.2010).Alcunesegnalazioniinletteraturariportanorisultatipositiviancheneltratta-mentodellaBRONJrefrattariaallaterapiaantibioticaedantisetticacomune-menteutilizzata,conunnettomiglioramentodelquadroclinicoeradiograficodopoterapiaconteriparatide(HarperandFung2007;LauandAdachi2009;CheungandSeeman2010;Narongroeknawin,Danilaetal.2010;Tsai,Huangetal.2010;Lee,Chengetal.2011).Al contrario,è recente la segnalazionedelmancatoeffetto terapeuticodelteriparatide inuncasodiBRONJ inpazienteosteoporoticodopo8mesiditrattamento(Narvaez,Narvaezetal.2012).L’usodelteriparatidealmomentoèsconsigliatoneipazientioncologiciconmetastasiosseeperilrischiodipeggiorareoindurrelanuovaformazionedimetastasi(Gray2010);pertanto,ilteriparatidepotrebbetrovareindicazione

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nel trattamentodellaBRONJ solo inpazientinon-oncologici. Vista l’attualeinferioreincidenzadiBRONJstimatainsoggettinononcologiciintrattamentoconNBP,lacostruzioneditrialscliniciperlostudiodell’efficaciadelteripara-tideècertamenteadoggipocopraticabile.Siprecisachelaterapiaconteriparatidenonpuòessereprotrattaoltreidueanni per il rischio di indurre la crescita di osteosarcomi (Vahle, Sato et al.2002).Inconclusione,nonostanteglieffettipositivistudiatisulleossamascellariingenereelesegnalazionidiefficacianellaBRONJ,ilteriparatidenonrappre-sentaoggiunaopzionecertaeriproducibileperiltrattamentodellaBRONJ.EsistecomunquelanecessitànelprossimofuturodiimplementarelaricercasuimodellipatogeneticisperimentalidellaBRONJperverificareunsuopossi-bilefuturoruolo(Subramanian,Cohenetal.2011).È opinione di questa Commissione che la scelta di utilizzare teriparatide per il trattamento della BRONJ in pazienti non oncologici deve essere valutata caso per caso, l’eventuale indicazione deve essere condivisa con l’esperto in osteo-porosi o lo specialista in Medicina Interna, e l’inizio della terapia è subordina-ta alla certificata consapevolezza da parte del paziente circa l’assenza di una indicazione ministeriale specifica al suo utilizzo per la BRONJ (acquisizione del consenso a terapia off-label).

Sospensione del farmaco NBP

Lasospensionedella terapiaconNBP inseguitoalladiagnosidiBRONJ,di-versadalladrugholidayprofilattica(vediCapitoloII,Paragrafo“Lagestioneodontoiatricadelpazientecheassumeràoassumeaminobisfosfonati”)èunasituazionedifrequenteriscontro,purnonadeguatamentestudiataneglief-fetti.Nonesistealmomentoun’opinionecondivisainmeritoallasospensionete-rapeuticadiNBP,esistendoduelineeoppostedipensiero.Inparticolare,unapartedellacomunitàscientificaritieneche lasospensioneprolungatadellaterapiaconNBP,ancorchéresapossibiledallarelativastabilitàdellamalattiadibase,possadeterminareunvantaggionellagestionedeisintomicorrela-tiallaBRONJenellastabilizzazionedelprocessoosteonecrotico(Magopou-los,Karakinarisetal.2007;CremersandFarooki2011).AnchealcuneSocietàMedico-ScientifichehannoapertamenteconsigliatolasospensionediNBPin

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caso di insorgenza di BRONJ, subordinando la ripresa dello stesso ai primisegnidiprogressionedellamalattiadibase(Terpos,Sezeretal.2009).Pur-troppoadogginonesistonostudidiefficaciachesupportinolasospensionedelfarmaco.Alcontrario,unapartepiùcospicuadellacomunitàscientificaritienechelasospensionediNBP,farmacochevieneassuntoperdiversianni(almenosinoadoggi)conunconsiderevoleeffettodiaccumulonelleossa,nonpossamodi-ficareinmodosignificativolostatoclinicodellaBRONJ(Marx,Cilloetal.2007;VandenWyngaert2009;Wilde2011).Glieffettiinibitorisulrimodellamentoosseoindottidalfarmacosarebberoresidurevolidalfattocheilfarmacosiaccumulainformanonattivanelleossaetalepuòrimanerefinoachelasededi accumulo non venga coinvolta in un processo di rimodellamento osseoanomalo (e.g.metastasi ossea, fratture da osteoporosi, traumi) (Migliorati2005;RuggieroandWoo2008;Otto,Hafneretal.2010).Aquestosiaggiungal’elevataemivitadegliNBP(Ebetino,Hoganetal.2011)e,così,lasospensionedibreveduratapotrebbenonaverealcuneffettopositivo,privandoinoltreilsoggettodeglieffettibeneficidell’NBPsullamalattiaoncologicaodismetabo-licapercuieraindicatoiltrattamento(Ruggiero,Dodsonetal.2009;Migliora-ti,Epsteinetal.2011;Brozoski,Trainaetal.2012;Holzinger2012).Questioneaparterivestelasospensionetemporaneadelfarmacoinconco-mitanzaditerapiechirurgicheperiltrattamentodellaBRONJ(vediCapitoloIII,Paragrafo“Terapiachirurgica”).È parere di questa Commissione che in presenza di BRONJ la sospensione della terapia con NBP rappresenti un atto medico con potenziali ricadute sulla salu-te del paziente, e che quindi debba essere decisa dallo specialista prescrittore del farmaco, in accordo con l’odontoiatra/chirurgo oro-maxillo-facciale.

Ossigenoterapia iperbarica

L’ossigenoterapiaiperbarica(OTI)èunaterapiaincruenta,attuatamedianterespirazionediO2puroapressionesuperioreaquellaambientale,incamereiperbarichepressurizzateadaria.llprincipiofondamentaledell’ossigenotera-piaiperbaricaconsistenell’incrementarelaquotadiO2discioltonelplasmaepermetterneladiffusioneneivariliquidietessuti.AcausadelraggiungimentodiPpO2sovrafisiologicheinregimeiperbaricol’OTIagiscecomeunfarmaco.Ilperiododi iperossialimitatoallasedutaiperbaricainnescaunacascatadieventi,checontinuanotralevariesedute(HopfandHolm2008).

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L’OTIèunaproceduraterapeuticavoltaadassicurareilripristinodicondizioninormossicheneitessutiche,percausepatogenetichelepiùsvariate,vadanoincontroadunostatodisofferenzapercarenzadiossigeno.Traglieffettipositividell’OTIdimostratisui tessutiumani,di interessespe-cifico sono il più rapidoedefficace controllo delle infezioni, l’aumentodelpotenzialedi cicatrizzazionedelle ferite (replicazionedeifibroblastiedelladeposizionedicollagene, lostimoloall’epitelizzazione), lostimoloallaneo-vascolarizzazionedeitessuti, lapiùrapidademarcazionedeltessutonecro-ticodaquelloischemicomarecuperabile,lariduzionedell’infiammazioneedell’edematessutalee,nonultimo,lostimoloosteogenetico(mediatodallamobilizzazionedellecellulestaminaliendotelialidalmidolloosseoedallain-duzionedifattoridicrescitaedeirecettoriperifattoridicrescita).Pertuttiquestimotivi,l’OTIhatrovatoampiaapplicazioneancheneltratta-mentodelleinfezionicronichedelleossamascellari,qualiosteoradionecrosieosteomieliti(Epstein,vanderMeijetal.1997;Feldmeier2004).L’ideadell’utilizzomedicodell’OTIneltrattamentodellaBRONJnascesubitodopo la segnalazionedeiprimicasidiBRONJ, tra il2003ed il2006,quan-dosiipotizzòchelanecrosiosseadeimascellaridipendesseinlargamisuradall’ischemiaindottadalfarmaco.LaBRONJalloravennedefinitacomeunaformadi necrosi avascolare dell’osso causata dall’effetto antiangiogeneticodelfarmaco,insomiglianzaallaosteonecrosipost-attinica(Dimitrakopoulos,Magopoulosetal.2006).Inrealtà, lapatogenesie imeccanismibiologiciattraversocuigliNBPsonoresponsabilidellacompromissionedelrimodellamentoosseoedell’angioge-nesinelleossamascellaririmangonotuttoraincertiequindidifficilmentecon-frontabili conquellipiùdelineatidell’osteoradionecrosiedelleosteomieliticronicherefrattarie(RuggieroandDrew2007).Lamaggiorpartedeidatiattualmentedisponibilisull’utilitàdell’OTIneltrat-tamentodellaBRONJderivadaserieclinichedipazienti(Freiberger,Padilla-Burgosetal.2007;Magopoulos,Karakinarisetal.2007;Kumar,Meruetal.2008;Yamazaki,Kitagawaetal.2010;Bedogni,Saiaetal.2011).Sedaunlatolapressioned’infusionedell’ossigenoutilizzatainquesteserieclinicheèsimiletraidiversiprotocolli(2-3ATA),ilnumeroeladuratadellese-dutedescrittevariarispettivamenteda10a40eda60a120minuticiascuna.L’ossigeno-terapia è stata utilizzata in sicurezza anche in soggettiaffettidamalattiaoncologicametastatica,inquantononèstatodimostratonegliannialcuneffettofavorentelaprogressionedeltumoreolosviluppodinuoveme-tastasi(Feldmeier,Carletal.2003).

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Nellaquasitotalitàdeicasiriportatil’OTIèinoltreassociataaduntrattamen-to chirurgico, ad una terapia antibiotica e, quasi sempre, alla sospensionedell’assunzionedelNBP(Freiberger2009;Chiu,Chiangetal.2010;Bedogni,Saiaetal.2011).Ciòharesoinpraticaimpossibileidentificareunivocamenteipossibilieffettipositividell’OTIsull’osteonecrosiinconfrontoaglialtritrat-tamenticoncomitanti.IrisultatipositiviraggiuntinelcontrollodellaBRONJedescrittidadiversiprotocollicheutilizzanoOTIdevonopertantoessereintesicomeeffettodelprotocollonelsuocomplesso.Percercareunapiùchiaradefinizionedelruolodell’OTIneltrattamentodel-la BRONJ, da alcuni anni è in corso uno studio randomizzato controllato, icuirisultatidefinitivisu46pazientisonostatipubblicatidapochesettimane(Freiberger,Padilla-Burgosetal.2012). Inquesto studio l’OTIeraassociataallachirurgiaconservativaedallaantibioticoterapiacomedaprotocolloAA-OMS(AAOMS2007).NelgruppodipazientisottopostiancheadOTIèstatoregistratounmiglioramentodellasintomatologianeltempo,mailcampioneèrisultatoampiamenteinsufficientepertrarreconclusionidefinitive.Diversamente,dairisultatidiunostudioosservazionalecondottosuduecortiprospettichedipazientiaffettidaBRONJ,èemersocheassociareunciclodiOTI(30sedute)all’antibioticoterapiaedallaconcomitantesospensionedelfarmacononproduceunmiglioramentosignificativodellasintomatologiaenon arresta la progressione dell’osteonecrosi radiologicamentemonitorataadunannodifollow-up.L’OTIinoltrenonmigliorerebbeilcontrollodeldo-lore,esercitandosolounmodestoeffettosuglieventidiriacutizzazionedelprocessopatologiconelbrevetermine(Marangoni,Bettinietal.2011).Inmancanzadirisultaticonclusivinonèpossibilealmomentoparlaredieffi-caciadell’OTInellacuradellaBRONJ,ancheinconsiderazionedelfattocheiltrattamentoiperbaricononsiconfigurerebbeinunaterapiaeziopatogeneticadellaBRONJ.È opinione di questa Commissione che l’ossigenoterapia iperbarica debba es-sere intesa ad oggi come un trattamento sintomatico e quindi dovrebbe esse-re offerto ai pazienti, dopo attenta valutazione dei vantaggi e degli svantaggi legati ad una terapia alquanto impegnativa per il soggetto coinvolto, solo in associazione ad altri trattamenti che offrono maggiori garanzie di controllo della malattia (i.e. antibiotico-terapia e chirurgia).

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Terapia chirurgica

Considerazioni generali

L’approcciochirurgicoallaBRONJèunodegliargomentipiùdibattutiinlet-teratura.Molteplicisonolemotivazioniportateafavoreoasfavoredell’in-terventochirurgico,maancorpiùsono ledifferenzediopinionesultipodiinterventodautilizzareequando.Ilpuntodiriferimentointernazionaleperladefinizione,ladiagnosieiltrattamentodellaBRONJèstatosinoadoggilapo-sizioneufficialedell’AmericanAssociationofOral&MaxillofacialSurgery(AA-OMS)conisuoirelatividocumenti(2007-2009),incuiitrattamentisonostaticollocatiinbaseadunastadiazioneclinicadellamalattia.Per l’AAOMS,pertutteleSocietàesingoleIstituzionichehannocomplessivamenteaderitoaiprincipiespressineipositionpapersdel2007edel2009(AAOMS2007;Rug-giero,Dodsonetal.2009),lachirurgiahaunruoloassolutamentemarginaleo“palliativo”nellaterapiadellaBRONJ,perl’impossibilitàdiottenereunagua-rigionecompleta(Cheng,Mavrokokkietal.2005;Tubiana-Hulin,Spielmannetal.2009;PatelS,ChoyeeSetal2012;McLeod,Brennanetal.2012).Questa impostazione si baserebbe su due principi fondanti: 1) lo spiccatofarmaco-tropismodeimascellari,legatoall’elevatoturn-overosseodiquestasede,chefasìchelamalattiainteressituttalastrutturascheletrica(Bertoldo,Santinietal.2007;Marx,Cilloetal.2007;Allen2008;Wen,Otto,Hafneretal.2010)e2)lalimitataspettanzadivitadigranpartedeipazienticonBRONJ(Wilde,Heufelderetal.2011;Voss,JoshiOsheroetal.2012),inlargamisuraaffettidatumorisolidimetastaticiomielomamultiplo.Entrambequestemo-tivazionisonooggettodigrandediscussioneenonsembrerebberopiùsuffi-cientiagiustificareilrifiutoaprioridellachirurgiacomeparteintegrantedeltrattamentodellaBRONJ.Infatti, che il turn-over osseo dento-alveolare sia più elevato rispetto allamaggiorpartedei restantidistrettischeletricigiustificasolamenteunmag-gioraccumulodiNBPaimascellarienonchelaBRONJsiaunamalattiachesidistribuisceaimascellarinellalorointerezza(Ikebe2012).Èstatorecente-menteriscontrato,infatti,chelaBRONJèunamalattiafocaledell’ossoecometalepuòesserecurataattraversolarimozionedell’ossocoinvolto;inoltre,conun’adeguataselezionedelpaziente, lachirurgia inunostudiorecente,nonsembrerebbemodificare inmodosostanziale le curvedi sopravvivenzadeisoggettitrattati(Bedogni,Saiaetal.2011).

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Ancormenosostenibileèoggil’ideasecondocuil’altotassodimortalitàpre-suntadeipazienticonBRONJnongiustifica interventichirurgicidebilitanti.Esistono sporadici studiprospetticidi sopravvivenza in soggetticon tumorimetastaticiomielomamultiploincuilasopravvivenzageneraleadistanzadi2-3annidalladiagnosidiBRONJèancorasuperioreal70%(Badros,Terposetal.2008;Urade,Tanakaetal.2011).Seèverochequestistudinonanalizzano inmodospecificoglieffettidellachirurgia della BRONJ sulla sopravvivenza in generale, quando indagata, lasopravvivenzaa2annidopochirurgiademolitivainsoggettionco-ematologiciaffettidaBRONJèrisultataesseresuperioreall’80%.In conclusione, appare importante ridefinire il ruolo della chirurgia nel tratta-mento della BRONJ e stabilire quali interventi sia utile adottare nelle diverse fasi della malattia.

Finalità chirurgicaL’intentoprimariodellaterapiachirurgianellaBRONJdovrebbeesseresem-precurativo.Loèingenerepertuttelepatologiedelloscheletrofaccialeadeziologiainfettivaacutaecronica(i.e.alveolite,sinusite,osteomielite)eperleformediosteonecrosi(osteoradionecrosi)edè opinione di questa Commis-sione che debba esserlo anche per l’osteonecrosi dei mascellari associata agli NBP.L’intentocurativodiunaprocedurachirurgicas’identificamaterialmen-tenell’asportazionecompletadeltessutomacroscopicamentecoinvoltodallamalattiaenelraggiungimentodiuntessutosanochepermettaunaguarigio-nestabileneltempo.Uninterventochirurgicosaràcertamentemenoinvasivoeavràunmarginemaggioredisuccessose lamalattiadatrattareavràun’estensione limitata;pertantoilriservarelachirurgiaallefasipiùavanzatedimalattiacomesinoraoggi sostenuto (McLeod, Brennanet al 2012) non sarebbepiù una sceltasuggeribile,soprattuttoallalucedegliscarsirisultatiottenuticonitrattamenticonservativi,ancheinstadidimalattiainiziali(Kuhl,Walteretal.2012).Permegliocomprendere l’intentocurativodellachirurgiachequestaCom-missioneintendeproporre,ènecessariodefinire1)qualeèiltessutocoinvol-todallamalattiaeoggettodellachirurgia;2)cosasiintendepertessutosanoecomeèpossibileidentificarloconragionevolecertezzaprimaoinsedediinterventochirurgico;3)cosasiintendeperguarigionestabile.SappiamooggicheiltessutointeressatodirettamentedallaBRONJsindallesuefasiinizialièl’osso.GliNBPhannounelevatotropismoosseoe,inbase

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allaviadisomministrazioneutilizzata,siaccumulanoinmaggiore(e.v.)omi-nore(per os)concentrazionenelcompartoosseogiàpocheoredopol’assun-zione; lapartenonfissatanello scheletroviene rapidamenteeliminatadaireni(Miller2011).Pertanto,glieffettinegatividelfarmacovengonoesercitatiprimariamentesullacomponenteossea.I tessutimucosi gengivali, lamucosaorale ingenere, imuscoli ed i tessuticutaneiesottocutaneidelvoltosonocoinvoltipiùcomeconseguenzadellaBRONJchenonperazionedirettadelfarmaco.Un’ipotesididannogengivaledirettofarmaco-indottoèstataavanzatasullabasedeirisultatidistudiinvitroesuanimale(Landesberg,Cozinetal.2008;Pabst,Ziebartetal.2012),manonhatrovato,almenosinoadoggi,unaconfermanellarealtàclinica.ÈstatodimostratodastudidiRisonanzaMagneticacondottiinpazientiaffettidaBRONJcheitessutimollifaccialipresentanosegnidiinfiammazione/infe-zione,chesonoingenerelimitatiallezoneadiacentiallasedeosseadimalat-tia(Bedogni,Blandamuraetal.2008;Bisdas,ChambronPinhoetal.2008).SarebbequindilaBRONJadeterminareisegniedisintomiclinicilegatiall’in-fiammazione/infezionesecondariadeitessutimolli(i.e.edema,fistole,mu-coseecutanee,raccoltepurulente,trisma).Perquestomotivo,l’eliminazio-necompletadeltessutoosseocoinvoltodovrebbeportarearisoluzionedelquadroclinico,rendendoinpraticasuperflual’asportazionedeitessutimollicoinvolti(Nocini,Saiaetal.2009),contrariamenteaquantoriportatodaalcu-niautoriinletteratura(Marx2009).Basterebbelapresenzaditessutoosseoistologicamentenormalealmarginediresezioneosseaperottenereunagua-rigionecompletaestabileneltempo(Bedogni,Saiaetal.2011).Questa Commissione ritiene che l’atto chirurgico debba essere mirato alla completa rimozione del tessuto osseo sede di BRONJ.

Valutazione del coinvolgimento osseoPerlacompletaasportazionedeltessutoosseopatologicosirendenecessarioidentificareconunbuonmarginedi sicurezza il tessutosanocircostante lalesione.Sel’esameistologicoeseguitosubiopsieosseerappresentaidealmenteilme-tododiagnosticopiùefficaceperqualunqueformadiosteonecrosi/osteomie-litedeimascellari,questononè certamente l’esamepiùutileper studiarel’estensionedelprocessopatologicoincasodiBRONJ.Ilproblemaprincipalerimanequindiquellodipoteridentificareconprecisio-neillimitetraossocoinvoltodallamalattiaetessutosano,perprogrammareuninterventorealmentecurativo.Nellapraticaclinicaattualeesistonodueorientamenti:ilprimosibasaesclu-

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sivamente sulla determinazione intraoperatoria deimargini di resezione, ilsecondoinvecesiponecomeobiettivol’identificazionedellarealeestensionedeltessutopatologicoprimadell’interventochirurgico,attraversol’impiegodimetodicheradiologiche(Wilde,Heufelderetal.2011;Voss,JoshiOsheroetal.2012;Holzinger,Seemannetal2013).Lavalutazionedelsanguinamentoosseorappresentaancoraoggiilmezzopiùconsideratoper l’identificazione intraoperatoriadeimargini chirurgicinellaBRONJ (CarlsonandBasile2009;Mucke,Haarmannet al. 2009; Lemound,Eckardtetal. 2012;Wilde,Heufelderetal. 2011;Voss, JoshiOsheroetal.2012).Ilraggiungimentodiossosanguinanteperconfrontoconlaparteos-seanecroticaè interpretatocome il conseguimentodi tessutoosseosano.Tuttigliinterventimiratiall’asportazionedelsolotessutoosseonecrotico(i.e.sequestrectomiaecurettage) si fondanoancorasuquestoprincipio,ecosìspessoancheinterventipiùestesiincuil’ossovieneresecatocompletamen-te.Unarecenteesperienzaclinicasembrerebbeindividuarenellamarcaturadell’osso con tetracicline un utile strumento per la definizione deimarginiintraoperatori(Pautke,Baueretal.2011).Ilprincipiosibasasullospiccatotropismoosseo,sullacapacitàdifissazioneall’ossovitaleesullafluorescenzadiquestemolecole(i.e.doxiciclina).Durante l’interventochirurgico, l’utiliz-zodiunalampadaafluorescenzapermetterebbeilriconoscimentodell’ossofrancamentenecroticodaquelloancoravitale.Illimitediquestaesperienzasarebberappresentatoprincipalmentedalperiododiosservazionepost-ope-ratoriadiunsolomese,quandoèriconosciutochelerecidivepost-chirurgichediBRONJsirealizzanoinmassimaparteentrol’annosuccessivo.Pertanto,lasemplicevalutazioneintraoperatoriaesponealrischiodisottosti-marelarealeestensionedelprocessopatologico,permettendodidelimitaremacroscopicamentelacomponentenecroticamanondidistinguere“nell’os-sosanguinante” laquotadiossonormaledallacomponente infiammatoriache, inmisuramaggioreominore,è semprepresenteaibordidel tessutonecrotico(Bedogni,Blandamuraetal.2008;Mücke,Koschinskietal2011).Èimportantericordarechelapersistenzaditessutoosteomieliticodopointer-ventoèassociatoadunaelevataprobabilitàdirecidivadellamalattia,ancheinsedicontigue(Bedogni,Saiaetal.2011).Lavalutazioneintraoperatoriadelpuntodisanguinamentoavrebbe,dicontro,maggioreprobabilitàdisuccessose utilizzata nel trattamento chirurgico delle forme iniziali di osteonecrosi,dovel’entitàdellacomponenteosteomieliticaassociataèpotenzialmentepiùridottarispettoalleformeavanzate.Tuttavia,perriconoscereformeinizialidiBRONJèsemprepiùevidentelanecessitàdiun’accuratavalutazioneradiolo-

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gica,comegiàdiscussoinprecedenza(CapitoloI,Paragrafi“CriteridiagnosticidiBRONJ”e“StadiazionedellaBRONJ”).La Commissione SICMF-SIPMO, dopo avere sottolineato il ruolo fondamenta-le dell’imaging ed in particolare della Tomografia computerizzata (TC) per la diagnosi clinico-radiologica di BRONJ, ritiene che la TC debba essere utilizzata anche nella valutazione preoperatoria dell’estensione della malattia, in asso-ciazione alla Risonanza Magnetica (RM) ove applicabile. Sedaunlato,infatti,laTCperlostudiodell’ossoconsenteunadettagliataiden-tificazionedellelesioniosteolitiche,deisequestriedellealterazionididensitàdelmidolloquandoevidenti,essaècertamenteinferioreallaRMnelvalutareilgradodiinfiammazioneediischemiadelmidolloosseochecorrispondonorispettivamentealleareediosteomieliteediosteonecrosi,quasisempreco-esistentinellaBRONJ(Bisdas,ChambronPinhoetal.2008).L’addensamentoosseodeglispazimidollari incorsodi infiammazione/infezionecronicapuòesseredifficilmentedifferenziabileallaTCdallapresenzadiosteosclerositar-diva(unasortadi“cicatrice”irreversibiledell’osso)inquadrabilecome“esitodimalattia” a remissione completa dei sintomi.Questo è soprattutto veronelleformepaucisintomaticheetardivediBRONJsenzaesposizioneossea,doveildatoradiologicoTCèdifficilmenteinterpretabile.PostochelaclinicaèdiaiutoneldifferenziareleformeattivediBRONJdaquelleinremissione,laRMècertamentel’esamedielezioneinognisituazionedubbiaallaTC.LaRMpermettediidentificareancheilgradodicoinvolgimentodeitessutimolliadiacenti(e.g.presenzadiascessi,flemmoni,interessamentodeglispazima-sticatori)(Garcia-Ferrer,Baganetal.2008).IcostiinferioridellatecnologiaTCrispettoallaRM,lasuamaggiorefruibili-tàsulterritoriocontrobilancianoillimiteprincipaledellametodicacostituitodalladosediirradiazione,oggicomunquedecisamenteridottarispettoalpas-sato.Questa Commissione ritiene essenziale la diagnosi radiologica dell’estensione della malattia prima di un intervento chirurgico che abbia finalità curative. Tra tutte le tecniche radiologiche, la TC e la RM forniscono le informazioni preoperatorie più utili e precise e pertanto dovrebbero essere considerate di elezione per lo studio preoperatorio della BRONJ, anche se non sono presenti ancora in letteratura elementi predittivi certi dell’ estensione di malattia.

Valutazione dei risultatiPervalutareglieffettidiunoopiùtrattamentisull’andamentodiunamalattia,ènecessarioutilizzaredeicriteridivalutazionestandard,chesianoapplicabili

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aprescinderedallaterapiaadottata.Questoèilprincipiofondantecheregolalaconfrontabilitàdeitrattamentielasceltadiquellipiùefficacinellediversesituazionicliniche.In letteratura esiste ancora oggi una notevole disparità nella valutazionedell’efficaciadeitrattamentiperlaBRONJ,cheoriginadaunalacunosadefini-zionedeicriteridivalutazione.CiòèparticolarmenteveroperladefinizionediguarigionedellaBRONJpiùutilizzata,basataquasiesclusivamentesucritericlinici(CarlsonandBasile2009;Mücke,Koschinskietal2011;Wilde,Heufel-deretal.2011).Perguarigiones’intende,infatti,ilsemplicemantenimentodelsigillodellegengive/mucosaoraleinassenzadisintomi(Wilde,Heufelderetal2011).Questadefinizioneèlargamenteincompleta,mancandodeltuttolavaluta-zionedell’osso,cheèlasedeincuilamalattiasisviluppaepuòrecidivareneltempo,aprescinderedallapersistenzadelsigillomucososovrastante.Unsecondoimportanteaspettononchiaritoèiltempochedevetrascorre-redopountrattamentoperconsiderareunpazienteeffettivamenteguaritodallaBRONJ.Infatti,lastabilitàneltempodeglieffettidiuntrattamentoèilrequisitoessenzialechepermettedivalutarneilgradodiefficacia,inmodoparticolareperleterapiechirurgiche.Laduratadelfollow-up,lacadenzadellevisitedicontrolloedegliesamiradiologicidipendedalladefinizionetempo-ralediguarigione.Da una revisione della letteratura disponibile sulla terapia chirurgica dellaBRONJ(Gennaio2004-Luglio2012)abbiamoverificatochelamaggiorpartedellerecidiveclinichedimalattia(almenodiquelledocumentate)simanife-staentroi6mesi,maunnumerosignificativodirecidivesirivelaanchenei6mesisuccessiviecomunqueentrol’anno,qualunquesialaterapiachirurgicaadottata(CarlsonandBasile2009;Bedogni,Saiaetal.2011;Wilde,Heufelderetal.2011;Voss,JoshiOsheroetal.2012;Jabbour,El-Hakimetal2012;Hol-zinger,Seemann,etal2013).Lamaggiorpartedelleesperienzeclinichepubblicateanchedirecentevalu-tairisultatidellachirurgiasullabasedifollow-upmediinferioriougualia6mesi(Pautke,Baueretal.2011;Wutzl,Pohletal.2012;Ferlito,Puzzoetal.2012;MarxandTursun2012).Inoltre,ècomuneadiversistudiilfattocheunaparteancherilevantedeisoggettitrattatiabbiaunfollow-upinferioreai6mesi(Markose,Mackenzieetal.2009).Ladirettaconseguenzadiciòèlasovrastimadell’effettodei trattamentiadottati,dovutaallamancatasegna-lazionedellerecidivediBRONJtrai6ei12mesidifollow-up.Inoltre,siten-deaconfondereilconcettodirecidivaconquellodi“nuovalocalizzazionedi

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malattia”giàneiprimi6mesidiosservazione,checaratterizzalacomparsadiesposizioneosseaodisegniclinicidimalattiasvincolatadallamanifestazionepregressa(CarlsonandBasile2009).QuestaCommissionesottolinea l’importanzadi istituireun limite tempora-leminimoper il follow-updeipazienticonBRONJ sottopostia trattamentichirurgici;suggeriscediconsiderarecomeelementicriticiperlavalutazionedell’efficaciadiqualsiasinuovaterapiachirurgicalacorrettadefinizionedelri-sultatoatteso,dellemisureutilizzatepervalutarlo,eladuratadelfollow-up.In conclusione, questa Commissione intende promuovere il concetto di gua-rigione clinico-radiologica della BRONJ, intendendo con essa la documentata assenza, per ciascun paziente trattato, di sintomi e segni clinici di BRONJ as-sociata all’assenza di segni radiologici di malattia per un periodo non inferiore ai 12 mesi.Neconseguechelaricomparsadimanifestazioniclinicheeradiologicheas-sociatenei12mesisuccessiviallaterapiachirurgicasiadaconsiderarsiunarecidivaenonunanuovalocalizzazionediBRONJanchequandosirealizziinareecontigueaquelletrattate(vediTabella10).

Definizione

GuarigioneAssenza di sintomi e segni clinici maggiori e minori, esegni radiologici di malattia alla TC o RM, ad 1 anno dalcompletamentodeltrattamento

RemissioneScomparsa dei sintomi (dolore) e dei segni clinici associatiallamalattia,inpresenzadistabilitàradiologicaallaTCoRM

RecidivaComparsa di BRONJ (clinico-radiologica) nella stessa sedetrattatao inuna sedecontiguaentrounannodal terminedeltrattamento

Nuova localizzazione

ComparsadiBRONJ(clinico-radiologica)inunasedediversadaquellaidentificatainprecedenza.Perfarediagnosidinuovalocalizzazioneinsedicontigueadareegiàtrattate,deveesseretrascorsounanno inassenzadi segni clinico-radiologici di malattia dal precedentetrattamento

Tabella 10. Parametri di prognosi della BRONJ

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Considerazioni tecniche

L’assenzadiprotocollichirurgicicondivisiestandardizzatineltrattamentodel-laBRONJharesoinpraticaimpossibileconfrontarnel’efficacia.È quindi intenzione della Commissione fornire un elenco descrittivo degli inter-venti più utilizzati nel trattamento della BRONJ, in modo da favorire la scelta dell’operatore nelle diverse fasi della malattia.

Osteplastica di superficie Per “osteoplastica di superficie” (cfr: surface bone smoothening, bone re-surfacing) è da intendersi unaprocedura chirurgica minimamente invasiva condotta con frese rotanti e senza l’ausilio di anestesia locale,alloscopodieliminarepiccoleasperitànelcontestodiareediossoespostoincavoorale.Questaproceduranonrichiedeloscolpimentodilembimuco-periosteinédisutura.Èutilizzatainparticolarepereliminareconflittiinzonediossoesposto(i.e.lineaobliquainternadellamandibola,tuber)cheproduconotraumadasfre-gamentosullalinguaodifficoltàacalzarelaprotesi.L’osteoplasticadisuperficieèuntrattamentomeramentepalliativo,edèri-servatoai casigiudicatinonoperabili, inassociazionealle terapiemedicheperilcontrollodeldoloreedell’infezione.

Curettage dento-alveolare Per “curettage osseo” (cfr.debridment,bonecurettage) s’intende l’asportazio-ne chirurgica del tessuto osseo necrotico sino all’identificazione di una super-ficie ossea sanguinante, seguito dalla chiusura completa del difetto mediante mobilizzazione di un lembo muco-periosteo.Questointerventoècondottoinanestesialoco-regionaleoinnarcosi,inrelazioneall’estensionedelprocesso,alle condizioni cliniche ed alla compliance del paziente. L’osso è asportato per strati mediante uso di frese rotanti e, ove disponibili, strumenti a minore invasività (strumenti ad ultrasuoni). Questo intervento prevede che l’osso necrotico non sia ancora separatodall’ossovitalecircostante,altrimentisitratterebbediunasequestrectomia.L’utilizzodi strumenti scarsamente invasivioffreun teoricovantaggionellamanipolazionedeltessutoosseoadiacentealleareenecrotiche.L’intervento“curettagedento-alveolare”prevedesempreinaggiuntaun’oste-oplasticadella superficieosseapereliminarepossibiliasperità residuee lachiusura completadeldifettomediantemobilizzazionedi un lembomuco-

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periosteo.Lachiusurainsingoloomultiplostratodeveavvenireinassenzaditensione.

SequestrectomiaIl sequestroosseoconsiste inunaporzionediossonecrotico, includenteono elementidentali, che si distacca progressivamente dall’osso circostantechemantieneinvececaratteristichedivitalità.Ilsequestroosseoètipicodeiprocessiosteonecroticiedosteomieliticicroniciedèuneventofrequentean-chenellaBRONJ(Ferlito,Puzzoetal.2012).IlsequestroèstatoconsideratoalungounsegnotardivodiBRONJ(stadioIIIsecondoAAOMS),puressendotipicamenteunsegnoprecocenell’osteomieliteacutadeimascellari.Datire-centisembrerebberodimostrarecheilsequestronellaBRONJinrealtànonhaunaspecificacollocazionetemporale,potendorealizzarsiinqualunquefasedellamalattia.Infatti,ilprocessodisequestrazionenellaBRONJrichiedeuntempovariabilechedipendedamolteplicifattori,tracuicertamentelacapa-citàresiduadirimodellamentodell’ossoinfunzionedelladuratadellaterapiaconNBP.Il processo di sequestrazione può portare all’espulsione spontanea del se-questroquandolaporzionenecroticasiaseparatacompletamentedall’ossovitalecircostantemedianteinterposizioneditessutodigranulazionebenva-scolarizzato.Inquestecondizioni,l’eliminazionedelsequestroavvienesenzalanecessitàdianestesiaointerventochirurgico.Coniltermine“sequestrectomia” s’intende pertanto la rimozione chirurgica, eseguita in anestesia locale o generale, di un sequestro osseo generalmente interessante il processo alveolare dei mascellari e ancora solidale ai tessuti circostanti.Questointerventoècondottoinanestesialoco-regionaleoinnar-cosi, inrelazioneall’estensionedelprocesso,allecondizioniclinicheedallacompliancedelpaziente.L’intervento chirurgico di sequestrectomia prevede sempre in aggiuntaun’osteoplasticadellasuperficieosseaadiacentepereliminarepossibiliaspe-ritàresidue,elachiusuramucosaperprimaintenzionedeldifetto,mediantemobilizzazionediunlembomuco-periosteo(Wilde,Heufelderetal.2011).

Chirurgia resettivaCon il termine di “chirurgia resettiva” s’intende l’asportazione in blocco dell’osso patologico sino ad arrivare a tessuto verosimilmente normale. L’intervento chirurgico resettivo nella BRONJ deve sempre prevedere in

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aggiunta un’osteoplastica dei margini di resezione per eliminare possibiliasperità residue,eassicurare la chiusuramucosaperprima intenzionedeldifetto,mediantemobilizzazionediunlembomuco-periosteo.Diversamentedallachirurgiaoncologica,imarginidiresezioneosseanell’oste-onecrosiassociataaNBP,comeintutteleformediosteonecrosieosteomie-litedeimascellari,nonsonocodificati.Perdefinizione,unmarginediresezionedovrebbecaderenell’areaditessutonormaledaunpuntodivistaclinicoeradiologico,subitoantistante, retro-stantee/osottostanteiltrattodiossopatologicodaasportare,taledaassicu-rareunaguarigionestabileneltempo.NellaBRONJ,lavalutazionepreopera-toriaconTCeRMdeimarginidiresezionepermettediidentificareconbuonaprecisione il tessutoosseonormaleadiacente che,qualoranonpatologicoall’esameistologico(Bedogni,Blandamuraetal.2008),assicuraunaguarigio-necompletaestabileneltempo(Bedogni,Saiaetal.2011).Lachirurgiaresettivasidistinguenettamentesiadalcurettagedento-alveola-resiadallasequestrectomia,neiqualiiltessutoèasportatoperstratisucces-sivi,senzaunachiaradefinizionedeimarginid’intervento.Sidistinguonodueformedichirurgiaresettiva:quellamarginale e quella seg-mentale (a tutto spessore).La chirurgia resettiva marginale consiste nell’asportazione in blocco del tes-suto patologico, senza interruzione della continuità anatomica del segmento scheletrico interessato (altrimentidetta“asportazioneacassetto”,terminolo-giadifrequenteriscontronellaletteraturascientificaitaliana).L’interventopuòessereeseguitoinanestesialoco-regionale(regimeambula-toriale)oinanestesiageneralepreviaospedalizzazione,inrelazioneall’esten-sionedelprocesso,allecondizioniclinicheedallacompliancedelpaziente.La resezione marginale interessa di regola i processi dento-alveolari dellamandibolaedelmascellare,limitandosiallesolebasischeletricheinrarecir-costanze (CarlsonandBasile2009). Il concettodichirurgia resettivamargi-nale è facilmente intuibile a livellomandibolare, dove l’asportazionedi uncassettoosseodento-alveolarenonintaccalacontinuitàbasaledell’osso.Inquesto caso, il canale osseodel nervo alveolare inferiore rappresenta il li-mite naturale della resezione dento-alveolare. Al contrario, nelmascellaresuperioreladistinzionetrachirurgiamarginaleesegmentaleèmenonetta,poichél’asportazionedelprocessodento-alveolarecomportatipicamentelacreazionediunacomunicazioneoro-nasalee/ooro-antraleequindidiunadiscontinuitàossea.Daunpuntodivistaanatomico,infatti,laporzionebasale

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delmascellaresuperioreèpressochévirtuale,coincidendoconlospazioesi-stentetral’ossodento-alveolare(contenenteleradicideglielementidentari)eiseninaso-paranasali.Questa Commissione ritiene opportuno per il futuro classificare la procedura chirurgica resettiva al mascellare come segmentale piuttosto che marginale.Per chirurgia resettiva segmentale s’intende l’asportazione in blocco (a tut-to spessore) di un segmento scheletrico con interruzione della sua continuità anatomica.L’interventoèeseguitoinanestesiagenerale,inregimediospedalizzazione.Essodevesempreprevedereinaggiuntaun’osteoplasticadeimarginidirese-zionepereliminarepossibiliasperitàresidueelachiusuramucosaperprimaintenzionedeldifetto(meglioseindoppiostrato),mediantemobilizzazionediunlembomuco-periosteo,ovenonindicataaltraformadiricostruzione.Lachirurgiaresettivasegmentaleportainséilconcettodiamputazione,ovve-rodiinterruzionedellacontinuitàosseadiunsegmentoscheletrico.L’interventoresettivostandardperlamandibolaèlamandibulectomia.Essacausasemprelaperditadellasimmetriadelterzoinferioredelvoltoedell’oc-clusione.Perquestomotivoèlargamentecondivisoilfattochelacreazionediundifettomandibolareatuttospessore,ovenonspecificamentecontroin-dicato, impone la ricostruzione immediatadella continuità osseaper ripri-stinarelamorfologiadelvolto,assicurareunrecuperofunzionaleilmigliorepossibile (e.g. fonazione,deglutizioneemasticazione) e favorireun rapidoreinserimentosociale.Laricostruzionedell’integritàmandibolaredopomandibulectomiapuòesse-reottenutaconplaccheda ricostruzione intitanio in sostituzionedell’ossoasportatoo,inalternativa,conlembiosseivascolarizzati.Entrambelemeto-dichesonoampiamentedescritteinletteraturaperiltrattamentodeglistadiavanzatidellaBRONJ(Kademani,Kokaetal.2006;Mucke,Haarmannetal.2009;Nocini,Saiaetal.2009;Seth,Futranetal2010).Sedaun lato la ricostruzioneconsistemidiosteosintesi intitaniohadellespecificheindicazioni,essendoapplicabilesolonelcasodidifettimandibolarilateralichenonsuperinolalineamedianaeconilcondilopreservatoperunadimensioneadeguata(Cannon,Strubetal.2012),laricostruzioneconossovascolarizzatopuòessereimpiegataperpressochéqualsiasidifettomandibo-lare(Engroff,Kim,2007;Seth,Futranetal2010).Èaltresìverocheladuratadell’interventoedirischid’insuccessolegatiallaprocedurasonodiversi,essendoingeneralemoltosuperioriperlaricostru-zioneconossovascolarizzato.Itempidiospedalizzazione,laripresadell’ali-

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mentazione,elaripresadellenormalifunzioniècertamentepiùrapidaquan-dolamandibolaèricostruitaconplaccheintitaniochenonconlembiosseivascolarizzati(Bedogni,Saiaetal.2011).Il vantaggioprincipaledella ricostruzionemandibolareconossovascolariz-zatoèlapossibilitàdiriabilitareprotesicamentel’arcatainunsecondomo-mento,alcontrariodellaricostruzioneconplaccaintitanio,chenonpermettealcunaformadiprotesizzazione(Ferrari,Bianchietal.2008).Inrealtà,essendolargamentecondivisochel’implantologiaosteointegrataècontroindicataneipazientioncologiciespostialtrattamentoconNBP(AAOMS2007;Khosla,Burretal.2007),lepossibilitàdiunariabilitazioneprotesicasuossovascolarizzatonelpazienteconBRONJsonodrasticamenteridotte.Inultimaanalisi, ladecisionesull’interventoricostruttivodautilizzaredopomandibulectomiadovrebbeesserevalutatacasopercasoecondivisaconilpazientesecondounalogicacautelativa,chetengasoprattuttocontodelrea-levantaggiodellatecnicautilizzataedellecondizionigeneralidelpaziente.Alla luce di queste considerazioni, è parere della presente Commissione che i sistemi in titanio da ricostruzione mandibolare siano da preferire ai lembi vascolarizzati per difetti mandibolari laterali, mentre i secondi rappresentino l’unica scelta accettabile in caso di difetti estesi controlateralmente.Traipossibilisitidiprelievodiossovascolarizzato,lafibula,lacrestailiacaelascapolasonocertamenteipiùusati(Eckardt,Fokas2003).Lafibulaèunsitomoltorarodimetastasiossea(Rajan,Warneretal.1999),mentrelacrestailiacaelascapola,essendoriccheinossospongioso,sonofrequentementesededimetastasi(Mundy2002).Neconseguechenelpa-zienteconBRONJ,solitamenteaffettodaneoplasiemalignemetastatichealleossaomielomamultiplo, lasceltadell’ossovascolarizzatodovrebbecaderepreferenzialmentesullafibula,nonsolo invirtùdellesuecaratteristichein-trinsecheedellalunghezza,masoprattuttoperlasuaelevataresistenzaall’in-filtrazioneneoplastica.L’intervento resettivo segmentaleper ilmascellare superioreè lamaxillec-tomia,chevienesolitamenteclassificata inbaseall’estensioneverticaleedorizzontaledel difetto che viene creatoper asportare il tessutopatologico(Brown,Shaw2010;Bidra,Jacobetal.2012).Sidistinguonomaxillectomieparzialietotali,laprimacaratterizzatadall’aspor-tazionedelsoloprocessodento-alveolare,conosenzaconservazionedelpa-lato;lasecondaècontraddistintainvecedall’asportazioneinbloccodituttelepareti,inclusoilpavimentoorbitario.È opinione di questa Commissione che la maxillectomia parziale (mono o bi-

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laterale) con conservazione del palato rappresenti l’intervento resettivo più opportuno nel trattamento della BRONJ.Laricostruzioneosseadelmascellaresuperioredopomaxillectomiaparzialenonèquasimainecessaria,èpuòesserepertantotemporaneamentediffe-ritaocompletamenteomessa,apattochenonvengamenoilsostegnoallestruttureorbitarieenasali.Deveesseresempreecomunquegarantitalaseparazionetralefossenasaliedisenimascellaridaunlatoelacavitàoraledall’altro,utilizzandodiprefe-renzatessutilocaliperottenereunachiusuraindoppiostrato.Atalescopo,lapreservazionedellamucosapalataleedigranpartedellegengivepermettediottenereunachiusuramucosasuperficialemolto stabile,quandoconte-stualmenteassociata alla separazione inprofonditàdelle cavità sino-nasaliconunlembopeduncolatodibolladiBichat(Gallego,Junqueraetal2012)odimuscolotemporale.Lamaggiorpartedeidifetticonseguentiamaxillectomiaparzialepuòesserecorrettaconquestametodica, senzanecessitàdiutilizzare lembi cutaneiomuscolari(Bedogni,Saiaetal.2011).Infine,incasodinecessitàdiricostruzionedellastrutturascheletricadelma-scellare, è indicato l’utilizzo di osso vascolarizzato, seguendo lemedesimeindicazionidescritteinprecedenzaperlariabilitazioneosseadopomandibu-lectomia.

Protocollo di trattamento SICMF-SIPMO

Inletteraturanonsisonoraggiuntiaoggilivellidivalidazioneclinicasufficien-tiperdefinirelasuperioritàdellaterapiachirurgicarispettoaquellamedicaquandoutilizzateseparatamente,inconsiderazionedelfattochegliinterventichirurgicisonoinpraticasempreprecedutioseguitidaterapiemediche(e.g.disinfettanti,antibiotici,OTI(Freiberger,Padilla-Burgosetal.2012),ozonote-rapia(Agrillo,Ungarietal.2007;Ripamonti,Cislaghietal.2011),biostimola-zione laser (Vescovi,Manfredietal.2010), sospensione farmaco (Bedogni,Saiaetal.2011;Wutzl,Pohletal.2012).Ma,nell’ambitodellachirurgia,sievincedallaletturadellarecenteletteratura,unapotenzialesuperioritàdelleprocedurechirurgicheresettivenelcontrollodellamalattiarispettoallachi-rurgiamenoinvasiva(Abu-Id,Warnkeetal.2008;Hoff,Tothetal.2008;Wut-zl,Biedermannetal.2008;CarlsonandBasile2009;Lazarovici,Yahalometal.2009;Stockmann,Vairaktarisetal.2010;Williamson2010;Wilde,Heufelder

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etal.2011;Graziani,Vescovietal.2012;),puressendolaprimatipicamenteapplicatanellostadio3diBRONJsecondoAAOMS,mentrelasecondaneipiùfrequentistadi2.Sipotrebbeipotizzarechel’inferioritàpresuntadellachirur-gia scarsamente invasiva rispettoalla chirurgia resettiva siaprimariamentedovutaadunerrorediselezionedeipazienti,basatosuun’imprecisadefini-zionedeglistadidimalattia.IlfattochelaBRONJsiastatasinoraclassificatainbaseacriteriquasiesclu-sivamenteclinici(Ruggiero,Dodsonetal.2009)hadeterminatochepazienticonestensioneclinico-radiologicadimalattiamoltodiversatraloroconfluis-seroneglistessistadiericevesseropertantoimedesimitrattamenti,ovvia-menteconrisultatimoltodiversi.È opinione di questa Commissione che non tanto i trattamenti in sé, quan-to l’erronea assegnazione degli stessi ai pazienti, avvenuta sulla base di una classificazione di stadio basata in larga misura sul dolore ed i segni di infezio-ne, sia da considerarsi la principale responsabile del fallimento della chirurgia nella terapia della BRONJ.Quandoapplicatasecondounprincipiodiassegnazioneprogressivoincuil’in-vasivitàdellaprocedurachirurgicadipendedall’effettivogradodiestensionedellamalattiaalivelloscheletrico,lachirurgiadovrebbepermettere,sulpianoteorico,diottenererisultatisovrapponibiliaquelliottenutineltrattamentodiformediversediosteonecrosi/osteomielite.Daquantosinoraespresso,emergechiaroilfattochenonesisteuninterventoperlacuradellaBRONJmiglioredeglialtriinassoluto,maunaserieditera-piechirurgicheprogressivamentepiùinvasive,chedevonoessereadottateinbaseadunprecisostadiodiprogressionedellamalattia.La Commissione SICMF-SIPMO, dopo avere analizzato tutte le possibili tera-pie mediche e chirurgiche adottabili singolarmente o in combinazione tra loro per il trattamento della BRONJ, propone uno schema terapeutico graduato sull’estensione clinico-radiologica della malattia (vedi Capitolo I, Paragrafo “Stadiazione della BRONJ”).Questoprotocollo(Tab.11)èbasato–ovepossibile–sullaterapiachirurgica,daapplicareinognistadiodellamalattiainassociazioneallaterapiamedica.LaterapiachirurgicapropostaèlapiùsemplicepossibileperrenderefruibileilprotocolloatuttiicentrichesioccupanodidiagnosietrattamentodellaBRONJsulterritorionazionale.Glistrumentiabassainvasività,qualilasereultrasuoni,sonoaltamenteconsigliabiliovedisponibili,manonrappresenta-noadoggiunelementoimprescindibileperilraggiungimentodelrisultato.Loschemapropostoprevedel’assegnazionediuntrattamentoindicato(i.e.

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Tabella 11. Trattamenti raccomandati per la cura dell’osteonecrosi dei mascellari associata a bisfosfonati (BRONJ)

Protocollo standard Protocollo alternativo

TERAPIA MEDICO-CHIRURGICA COMBINATA

TERAPIA MEDICA NON CHIRURGICA

Stadio 1(BRONJ focale)

Chirurgia dento-alveolare*,# :1. Curettage dento-alveolare,

con/senzasequestrectomiaefistolectomia

2. Chirurgia resettiva marginale, in caso di recidiva dopo curettage

Terapia antisettica topica Terapia antibiotica sistemica

perioperatoria Sospensione NBP sinoaguarigione

biologicadeitessuti(4-6settimane)

Terapia antisettica topicaTerapia antibiotica sistemicaalbisogno

con/senza:Biostimolazione(Ozonoterapia,laser)OssigenoterapiaiperbaricaTeriparatide(pazienteosteoporotico)

Finalità:

controllodella1.sintomatologia(palliazione);autosequestrazione2.remissione3.

Consigliabilequandocontroindicatol’utilizzodelprotocollostandardodoporifiutodellachirurgiadapartedelpaziente

Stadio 2(BRONJ diffusa)

Chirurgia resettiva*,# :1. Marginale: consigliabile solo per

BRONJ mandibolare in pazienti osteoporotici

2. Segmentale: in pazienti oncologici o in caso di recidiva dopo resezione marginale

Terapia antibiotica sistemicaperioperatoria

Terapia antisettica topica Sospensione NBP sinoaguarigione

biologicadeitessuti(4-6settimane)Stadio 3(BRONJ complicata)

Chirurgia resettiva segmentale*,# (conosenzaricostruzione)

Terapia antibiotica sistemicaperioperatoria

Terapia antisettica topica Sospensione NBP sinoaguarigione

biologicadeitessuti(4-6settimane)

*Consigliabilel’impiegodipiezochirurgiaechirurgialaser-assistitaperridurreiltraumati-smoosseo# Monitoraggio post-operatorio:visitadicontrolloa1-3-6-12mesi.EsameTCdicontrolloa6e12mesi.Incasodiguarigionea12mesidaltrattamento,ilpazienterientranelfollow-updiprevenzionedellaBRONJ

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protocollostandard),ediunoopiù trattamenti“alternativi”nonchirurgici(i.e.protocolloalternativo),nelcasoincuilecondizioniclinichegeneralidelpaziente controindichino la scelta chirurgica (vediAppendice4 “ProtocolloterapeuticodellaBRONJ”).

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ia

antib

ioticacomepe

rstad

io1b,dainiziareallacom

parsadidoloreesupp

urazione

eprosegu

ireper7-10giorni.U

tileassociareisegue

ntipresidi:

bios

timol

azio

ne (o

zono

tera

pia,

lase

r)

ossi

geno

tera

pia

iper

baric

a

terip

arati

de (s

olo

in p

azie

nte

oste

opor

otico

e n

on o

ncol

ogic

o)

stad

io 2

(BRO

NJ

diff

usa)

Prot

ocol

lo s

tand

ard:

teR

aPi

a m

edic

O-c

hiR

uR

gic

a c

Om

bin

ata

Chir

urgi

a

rese

ttiva

Tera

pia

anti

setti

ca

topica

Tera

pia

anti

bioti

ca

sistem

icape

riop

eratoria

Sosp

ensi

one

peri

oper

ator

ia N

BP

Dett

aglio

per

Chi

rurg

ia re

setti

va:

mar

gina

le

1.

(ane

stesialoco-regiona

leonarcosi):aspo

rtazione

dicassettoosseo-de

ntoalveolare,osteo

plasticadirimod

ellamen

todeibordi,chiusuraprim

ariadel

sitochirurgicoconlembim

uco-pe

riosteiinassenzadite

nsione

Indi

cazi

one:perlo

calizzazion

eman

dibo

larediB

RONJ;con

sigliabilein

primaistanzainpazienti

intratt

amen

tocon

NBP

perpatolog

iaosteo

metab

olica

segm

enta

le

2.

(ane

stesiagen

erale):aspo

rtazione

atutt

ospessoredell’ossocoinvolto

,inclusivode

lpe

riostio

,pe

rviaintrao

raleesclusiva(mascellare)ointra

extra-oralecombina

ta(man

dibo

la);con

servazione

deitessutimolli(m

ucoseecute)ne

lsito

diresezione

ossea(consen

titaaspo

rtazione

seletti

vadifi

stole);

ricostruzion

eman

dibo

larecon

placcaintitanioincasodiemi-m

andibu

lectom

ia;lembo

dipe

rone

vascolarizzatoincasodim

andibu

lectom

iasub

totale.

Ricostruzion

emascellarecon

lembo

diBicha

tpersep

arazione

dellecavità

naso-sinu

sali;ricostruzion

econlembo

diperon

evascolarizzatoincasodiasportazion

ede

llam

esostrutt

ura;valutazione

preop

eratoriadeim

arginidiresezione

inte

ssutoosseoradiolog

icam

entein

tegroallaTCeMR;e

sameistologicosep

aratode

imarginidiresezione

.

Indi

cazi

one:perlo

calizzazion

emascellarediB

RONJ,perre

cidivaBRO

NJd

oporesezion

emargina

ledellam

andibo

la.

Cons

iglia

bile

:impiegodipiezochirurgiaechirurgialaser-assistitaperridurreiltrau

mati

smo

Dett

aglio

per

Ter

apia

anti

setti

ca:

stad

io 2

a

(ass

enza

di s

uppu

razi

one)

: clo

rexi

dina

alc

oolic

a 0.

2%(2

sci

acqu

i/di

e) dalgiornode

ll’op

erazione

fino

allagua

rigion

ede

lsito

diintervento;

stad

io 2

b

(pr

esen

za d

i sup

pura

zion

e):

clor

exid

ina

alco

olic

a 0.

2%(

2 sc

iacq

ui/d

ie) iniziata1setti

man

aprim

ade

ll’interven

toefino

allagua

rigion

ede

lsito

di

interven

to

Dett

aglio

per

tera

pia

antib

iotic

a si

stem

ica:

stad

io 2

a (a

ssen

za d

i sup

pura

zion

e)M

olec

ola:

sulb

acta

m/a

mpi

cilli

na1 [1grx3/die] o

ceft

riax

one3 a

ssociataaM

etro

nida

zolo

2 [500

mgx3/die].Inpazienti

con

allergiaaccertataapen

icillinesono

consigliabili

erit

rom

icin

a, c

linda

mic

ina

o ci

profl

oxac

ina

Via

di s

omm

inis

traz

ione

: sistemicae.v.

Dur

ata:

dalgiornode

ll’interven

toper7-10giorniofino

allagua

rigion

ede

lsito

chirurgico

stad

io 2

b (p

rese

nza

di s

uppu

razi

one)

Mol

ecol

a

: pr

eope

rato

rio: a

mox

icill

ina

+ ac

ido

clav

ulan

ico1

[1grx3/die],

o su

ltam

icill

ina [750

mgx2/die]associataam

etro

nida

zolo

2 [500

mgx3/die]

peri-

post

oper

ator

io: s

ulba

ctam

/am

pici

llina

1 [1

grx3/die] o

ceft

riax

one3 a

ssociataam

etro

nida

zolo

2 [500

mgx3/die]

Inpazienti

con

allergiaaccertataapen

icillinesono

con

sigliabili

erit

rom

icin

a, c

linda

mic

ina

o ci

profl

oxac

ina

Via

di s

omm

inis

traz

ione

: p

erospreo

peratoria,sistemicapo

st-ope

ratoria

Dur

ata:

dain

iziarsi1setti

man

aprim

ade

ll’interven

toecon

tinua

reper7-10giorniofino

allagua

rigion

ede

lsito

chirurgico

Dett

aglio

per

sos

pens

ione

NBP

:ècon

sigliabilelasospe

nsione

dell’N

BPdalm

omen

todellachirurgiaallagua

rigion

ebiolog

icade

itessuti(4-6setti

man

e),sop

rattutt

one

lcasodiu

npa

zien

teoncolog

icointe

rapiaconNBP

e.v.m

ensile,sen

titoilpa

reredelm

edicoprescrittore.

mon

itor

aggi

o po

st-o

pera

tori

o:visita

dicon

trolloa1-3-6-12mesi.Esam

eTC

dicon

trolloa6e12mesi.Incasodigua

rigion

eilpa

zien

terientranelfo

llow-up.

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--Pr

otoc

olli

alte

rnati

vi: t

eRa

Pia

med

ica

nO

n c

hiR

uRg

ica.D

aconsiderarsidop

orifiu

todapa

rtede

lpaziente,onell’impo

ssibilitàdiapp

licazione

delprotocollo

stand

ard.

Late

rapiamed

icano

nchirurgicacon

stadite

rapiaan

tisetti

cadim

antenimen

tocon

clorexidina

0.12%

non

alcoo

lica(2sciacqu

i/die pe

r7giornialm

ese)editerap

ia

antib

ioticacomepe

rstad

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urazione

eprosegu

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terip

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azie

nte

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Stad

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NJ

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bioti

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icape

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peri

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Chi

rurg

ia re

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segm

enta

le (an

estesiagene

rale):aspo

rtazione

atutt

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,inclusivode

lpe

riostio

,pe

rviaintrao

raleesclusiva(mascellare)ointra

extra-oralecombina

ta(man

dibo

la);con

servazione

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ucoseecute)ne

lsito

diresezione

ossea(consen

titaaspo

rtazione

seletti

vadifi

stole);

ricostruzion

eman

dibo

larecon

placcaintitanioincasodiemi-m

andibu

lectom

ia;lembo

dipe

rone

vascolarizzatoincasodim

andibu

lectom

iasub

totale.

Ricostruzion

emascellarecon

lembo

diBicha

tpersep

arazione

dellecavità

naso-sinu

sali;ricostruzion

econlembo

diperon

evascolarizzatoincasodiasportazion

ede

llam

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preop

eratoriadeim

arginidiresezione

inte

ssutoosseoradiolog

icam

entein

tegroallaTCeMR;esameistologicosep

aratode

imarginidiresezione

.In

dica

zion

e:pazienti

inNBP

perm

alatti

eon

cologiche,ovverorecidivaBRO

NJd

oporesezion

emargina

le,inpa

zien

ticonmalatti

adibasegiud

icatastab

ile

dalcuran

te

Cons

iglia

bile

:impiegodipiezochirurgiaechirurgialaser-assistitaperridurreiltrau

mati

smo

Dett

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allagua

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pres

enza

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te s

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zion

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rule

nta,

tera

pia

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ator

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per s

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o 2b

Dett

aglio

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Mol

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lbac

tam

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Dur

ata:

dalgiornode

ll’interven

toper7-10giorniofino

allagua

rigion

ede

lsito

chirurgico

Cons

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bile

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pres

enza

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mpo

rtan

te s

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tera

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a pr

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o 2b

.

Dett

aglio

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sos

pens

ione

NBP

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nsione

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itor

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o:visita

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eTC

dicon

trolloa6e12mesi.Incasodigua

rigion

eilpa

zien

terien

trane

lfollow-updiprevenzione

de

llaBRO

NJ

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--Pr

otoc

olli

alte

rnati

vi: t

eRa

Pia

med

ica

nO

n c

hiR

uRg

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aconsiderarsidop

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todapa

rtede

lpaziente,onell’impo

ssibilitàdiapp

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delprotocollo

stand

ard.

Late

rapiamed

icano

nchirurgicacon

stadite

rapiaan

tisetti

cadim

antenimen

tocon

clorexidina

0.12%

non

alcoo

lica(2sciacqu

i/die pe

r7giornialm

ese)editerap

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antib

ioticacomepe

rstad

io1b,dainiziareallacom

parsadidoloreesupp

urazione

eprosegu

ireper7-10giorni.U

tileassociareisegue

ntipresidi:

bios

timol

azio

ne (o

zono

tera

pia,

lase

r)

ossi

geno

tera

pia

iper

baric

a

terip

arati

de (s

olo

in p

azie

nte

oste

opor

otico

e n

on o

ncol

ogic

o)

1 atti

vicon

troGram-negati

vieGram-positiviβ-la

ttam

asiresistenti

2 prevenzione

delleinfezion

ipost-op

eratoriecau

satedaba

tteriana

erob

i,pa

rticolarm

enteBacteroidesecocchigram-positiviana

erob

i3 a

ttivicon

troGram-negati

viofloramistacon

presenzadiGram-negati

vire

sisten

tiaipiùcom

unianti

bioti

ci-uti

lein

pazienti

defed

ati

152

______________________________________________________________________Stampato nel mese di marzo 2013

presso C.L.E.U.P. “Coop. Libraria Editrice Università di Padova”via G. Belzoni 118/3 - 35121 Padova (t. +39 049 8753496)

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