SIRS E CECLa risposta infiammatoria alla chirurgia cardiotoracica

Dr Marco MeliHesperia Hospital-Modena

PERCHE’ PARLARE DI SIRS…ANCORA…

CEC

BURST INFIIAMMATORIO

DANNO

ENDOTELIALE

ATTIVAZIONE

COAGULAZIONE

MOF

SIRS INFIAMMAZIONE E CARDIOCHIRURGIA

■ La Sindrome da Risposta Infiammazione Sistemica ècaratterizzata da una sequenza di risposte fenotipiche emetaboliche all'insulto infiammatorio che includono cambiamentiin Frequenza Cardiaca, Frequenza Respiratoria, PressioneArteriosa, regolazione della Temperatura e attivazione delsistema immunitario. (Consensus Conferenze of Chest Physiciansand Society of Critical Care Medicine; 1992)

Patogenesi della SIRSFattori che stimolano la risposta infiammatoria

■ ASPECIFICA:

Trauma/Trauma chirurgico

Sanguinamento/Trasfusioni

Ipotermia

SPECIFICHE:

Endotossiemia (traslocazione batterica intestinale da ischemia splancnica)

Circolazione Extra Corporea

Superfici Plastiche (EMO/Biocompatibili)

Ischemia/Riperfusione (Clampaggio)

La risposta infiammatoria

1. I meccanismi innati: forniscono una

protezione senza uno specifico

riconoscimento dell’antigene.

2. I meccanismi adattativi o risposta

specifica che riconoscono l’antigene

ne conservano memoria potenziando la

risposta.

3. In ciascuna categoria sono presenti

elementi cellulari ed umorali

CELLULARE

UMORALE

ADATTATIVO specifico

CELLULARE

UMORALE

INNATO non specifico

Cellule NK

Granulociti

CITOKINE

Linfocita B e T

ADCC

Monociti

Macrofagi

FagocitosiAPC

Cascata coagulativa

Kallicreina-kininaComplemento Via alternativa

Via classica

Anticorpi

■ I controllori di tali processi sono le Citochine

o Proteine solubili e polieptidi («messaggeri paracrini»)

o Prodotte da: monociti attivati, linfociti, macrofagi, endotelio

■ Oltre al loro effetto primario di immunomodulazione sui linfociti T e sulle cellule DC hanno anche un effetto secondario pro ed anti infiammatorio

SIRS E INFIAMMAZIONE

SIRS E INFIAMMAZIONE

E’ caratterizzata da uno

sbilanciamento tra citochine pro

infiammatorie e anti

infiammatorie

• PRO-infiammatorie: IL-1β, IL-1⍺ TNFα, IL-6, IL-8

• ANTI-infiammatorie: IL-10, IL-1ra, TNFsr-1, TNFsr2

SIRS E CARDIOCHIRURGIA: NON SOLO SEPSI

■ Attivazione da contatto del sangue:

– Collagene (superficie endogena estranea)

– Superficie esogena non endoteliale (CEC)

■ Risposta infiammatoria locale:

– Interazione tra coagulazione e infiammazione

■ Risposta infiammatoria sistemica:

– Mediatori proinfiammatori che filtrano nella circolazione sistemica

SIRS E CARDIOCHIRURGIA: NON SOLO SEPSI

PROINFIAMMAZIONE

Procoagulazione,

fibrinolisi

ANTI-INFIAMMAZIONE

Anticoagulazione,

Antifibrinolisi

COAGULAZIONE ED EQUILIBRIO TRA FATTORI PRO E ANTI-INFIAMMAZIONE

SIRS

MOF

CARS

Immunity

ENTITA’

DELLA RISPOSTA

TEMPO

LA RISPOSTA BIFASICA AL TRAUMA E ALLA SEPSI

REVIEW

The systemic inflammatory response syndrome

and cardiopulmonary bypass

J.R.S. Day*, K.M. Taylor

Depar tment of Cardiot horacic Surgery, Hammersmith Hospit al , Du Cane road, London W12 0HS, UK

KEYWORDSCardiopulmonary

bypass;

Inflammat ion;

SIRS;

Cardiac surgery

Abst ract Cardiac surgery using cardiopulmonary bypass (CPB) provokes a systemic

inflammatory response. This is mainly t riggered by contact act ivat ion of blood by

art ificial surfaces of the ext racorporeal circuit . Although often remaining sub-

clinical and resolving prompt ly at the end of CPB, in its most ext reme form this

inflammatory response may be associated with the development of the systemic

inflammatory response syndrome (SIRS) that can often lead to major organ

dysfunct ion (MODs) and death. Here, we review the pathophysiology behind the

development of this ‘ ‘whole body’ ’ inflammatory response and some of the

methods current ly used to minimise it .

ª 2005 Surgical Associates Ltd. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.

Int roduct ion

When t issues are inj ured they at tempt to eliminate

the cause of inj ury by mount ing an inflammatory

response. When the inj ury is part icularly severe, or

when the inj ury is more generalised, a systemic

inflammatory response can take place. This sys-

temic inflammat ion manifests itself clinically as

the systemic inflammatory response syndrome

(SIRS). 1 Mult iple fact ors associated with the use

of cardiopulmonary bypass (CPB) cont ribute to-

ward the generat ion of perioperat ive SIRS. These

include the generat ion of shear forces from roller

pumps driving blood through the bypass circuit ,

hypothermia as blood is passed through the ext ra-

corporeal circuit , and contact act ivat ion of plasma

protein systems as circulat ing blood is exposed to

art ificial surfaces in the bypass circuit . This is then

followed by the generat ion and release of endog-

enous inflammatory mediat ors leading to the de-

velopment of SIRS. Here, we will review the

pathophysiology of the plasma protein systems

that become act ivated during CPB leading to SIRS

and also some of the therapeut ic st rategies em-

ployed to counterbalance the deleterious effects

of their act ivat ion.

Cardiopulmonary bypass act ivates the

coagulat ion system

Although new concepts have been proposed, 2 the

coagulat ion cascade which result s in thrombus* Corresponding author.

E-mail address: j .day@ic.ac.uk (J.R.S. Day).

1743-9191/ $ - see front matter ª 2005 Surgical Associates Ltd. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.

doi:10.1016/ j . ij su.2005. 04.002

Internat ional Journal of Surgery (2005) 3, 129e 140

www.int -j ournal-surgery.com

SIRS E DANNO D’ORGANO(normale vs anormale risposta pro ed antiinfiammatoria)

■ Danno d’organo– BRAIN: Delirium, Stroke (1-3%), Crisi Epilettiche (5-10%), POCD (69%)

– LUNG: ALI/ARDS (1-3%); alterazione membrana alveolo-capillare, NIV perioperatoria, versamento pleurico, IOT protratta

– CVS: sindrome da bassa portata, IMA, LV disfunction, vasoplegia, stunned heart

– RENE: IRA (7-13%) CVVH (1-1.5%): danno ischemia riperfusione, vasocotrizione in CPB (ruolo NO, citochine, ipoperfusione corteccia renale durante fase di riscaldamento)

– FEGATO: insufficienza epatica transitoria (47%): danno ischemia-riperfusione, congestione Venosa durante rewarming e svezzamento, ipotermia (alti livelli di endotelina 1 nel circolo portale), C3 e C4, disfuzione epatocitaria mediata da TNFα e IL6

■ Immunosoppressione:

– maggiore rischio infettivo/sepsi

Blood activationMaterial-dependentblood activation

Triggered by extensive contact

surface (blood-plasticizers)

1. Formation of a layer of protein and cells on the foreign surface

2. Coagulation cascade throughthe intrinsic pathway

Material-independantblood activation

1. The main pathway leading to thrombin

generation starts with Tissue Factor

(TF) relase.

2. Tissue factor release from the surgical

wound, and its concentrtation

increase during heart surgery.

3. Thjrombin generation triggered by TF

relase follows the extrinsic

coagulation pathway

L A C O A G U L A Z I O N E I N

C H I R U R G I A C A R D I A C A E

V A S C O L A R E

COSA SUCCEDE DURANTE UN INTERVENTO CCH?

LA COAGULAZIONE IN

INTERVENTI CON CPB

LESIONE CHIRURGICA

Attivazione VIA ESTRINSECA tramite

ingente liberazione TF

CIRCUITO CPB

Attivazione VIA INTRINSECA

Adesione del FIBRINOGENO al circuito

Adesione-attivazione PIASTRINE

tramite GP IIb/IIIa

BURST TROMBINICO

Si ha il concomitante consumo di fattori anticoagulanti (ATIII, TFPI, GAGs, Proteine C

e S...) con il consumo delle scorte disponibili. La produzione ex-novo di questi fattori

ha un ritmo minore del consumo # una CEC protratta determina uno STATO

PROCOAGULANTE che espone al rischio di complicanze trombotiche, può

determinare CID e aumenta l’incidenza di IRA.

IL MODELLO CELL-BASED

" È un modello sviluppato da Hoffmann negli

anni ’80.

" La coagulazione è descritta come un

fenomeno cellulare di superficie: le cellule

coinvolte fungono contemporaneamente da

substrato e da componenti attivi del processo

emostatico.

" Comprende tre step distinti ma sovrapposti

(concomitanti):

Iniziazione

Amplificazione

Propagazione

L A C O A G U L A Z I O N E I N

C H I R U R G I A C A R D I A C A E

V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE

CELL-BASED

IL MODELLO CELL-BASED

" È un modello sviluppato da Hoffmann negli

anni ’80.

" La coagulazione è descritta come un

fenomeno cellulare di superficie: le cellule

coinvolte fungono contemporaneamente da

substrato e da componenti attivi del processo

emostatico.

" Comprende tre step distinti ma sovrapposti

(concomitanti):

Iniziazione

Amplificazione

Propagazione

L A C O A G U L A Z I O N E I N

C H I R U R G I A C A R D I A C A E

V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE

CELL-BASED

L A C O A G U L A Z I O N E I N

C H I R U R G I A C A R D I A C A E

VA S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE

CELL-BASED

PROPAGAZIONE

" Si ha la propagazione dell’attivazione

piastrinica attraverso la produzione di fattore

11a che si sostituisce al fattore 7a con una

attività di maggiore durata.

" Il risultato è il cosiddetto BURST TROMBINICO,

cioè la produzione di elevatissime quantità di

trombina (circa 109 moli per ogni mole di

fattore 11a) e di fibrina (circa 108 moli ogni

mole di trombina).

TF-BEARING CELL

TF 7a

10

10a

2

2a

piastrina

TF 7a vWF

8a

5a

5a

9 9a

10 10a

piastrina

Fibrina – GP Iib/IIIa

11a 8a

9a

5a

10a 2 2a

L A C O A G U L A Z I O N E I N

C H I R U R G I A C A R D I A C A E

V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE

CELL-BASED

INIZIAZIONE

" Produzione di un piccolo quantitativo di

trombina.

" Il punto chiave di questa fase è l’intervento del

fattore 7, che ha alta attività ma di breve

durata. TF-BEARING CELL

TF 7a

10

10a 5a

2

2a

L A C O A G U L A Z I O N E I N

C H I R U R G I A C A R D I A C A E

V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE

CELL-BASED

AMPLIFICAZIONE

" La piccola quantità di trombina prodotta

determina attivazione piastrinica attraverso i

recettori PAR1 con degranulazione e

attivazione dei fattori della coagulazione della

superficie piastrinica.

" Le piastrine si attivano anche grazie

all’interazione fra vWF e recettore GP-Ib con

l’intervento del complesso 8a/9a.

" Fondamentali sono 7a e 2a.

TF-BEARING CELL

TF 7a

10

10a

2

2a

piastrina

TF 7a vWF

8a

5a

5a 9 9a

L A C O A G U L A Z I O N E I N

C H I R U R G I A C A R D I A C A E

V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE

CELL-BASED

PROPAGAZIONE

" Si ha la propagazione dell’attivazione

piastrinica attraverso la produzione di fattore

11a che si sostituisce al fattore 7a con una

attività di maggiore durata.

" Il risultato è il cosiddetto BURST TROMBINICO,

cioè la produzione di elevatissime quantità di

trombina (circa 109 moli per ogni mole di

fattore 11a) e di fibrina (circa 108 moli ogni

mole di trombina).

TF-BEARING CELL

TF 7a

10

10a

2

2a

piastrina

TF 7a vWF

8a

5a

5a

9 9a

10 10a

piastrina

Fibrina – GP Iib/IIIa

11a 8a

9a

5a

10a 2 2a

L A C O A G U L A Z I O N E I N

C H I R U R G I A C A R D I A C A E

V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE

CELL-BASED

FORMAZIONE DEL COAGULO

La trombina è perciò il fattore fondamentale nel

processo di coagulazione:

" Attiva 9 (amplificazione)

" Attiva piastrine (amplificazione)

" Produce fibrina (propagazione)

" Attiva 13 (stabilizzazione coagulo) 2a

FIBRINOGENO

FIBRINA

13

13a

FIBRINA

CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…

1) CASCATA DEL COMPLEMENTO

o Interfaccia sangue-circuito: attivazione via «alternativa» (C3)

o Interfaccia sangue-aria: attivazione via «classica»(C4)

o Danno ischemia riperfusione

o Complesso Protamina-Eparina (C4a)

2) CITOCHINE

o Proteine solubili e polieptidi («messaggeri paracrini»)

o Prodotte da: monociti attivati, linfociti, macrofagi, endotelio

o PRO-infiammatorie: IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8

o ANTI-infiammatorie: IL-10, IL-1ra, TNFsr-1, TNFsr2

3) NO

o Mediatore biologico: vasodilatatore sistemico e polmonare, scavenger dei radicali liberi, regolatore «up regution» neutrofila (responsabile della sindrome vasoplegica)

CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…

CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…

4) ENDOTELIO

o Tono vascolare

o Permeabilità

o Coaguazione/trombosi

o Passaggio leucociti nell’interstizio infiammato

CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…

7) ATTIVAZIONE LEUCOCITARIA

o DATA DA: Kallicreina; C5a (chemiotassi, degranazione, superossido); Tombina

o PROVOCA: aggregati leucociti-PLT, produzione di CITOCHINE, elevati livelli di elastasi neutrofila

o INDIRETTAMENTE: EDEMA, trasmigrazione leucocitaria nella matrice extra cellulare (DANNO D’ORGANO), burst trombinico (monociti attivaticitochine), degradazione del complesso Hb-aptoglobina (monociti)

COME COMBATTERE QUESTA BATTAGLIA?

DURATA CEC FARMACI CHIRURGIA

MATERIALISTRATEGIE

EMODEURATIVE

CEC E CHIRURGIA…COME MIGLIORARE STRATIFICAZIONE DEI PAZIENTI: INDVIDUARE I PAZIENTI A RISCHIO

OFF PUMP SURGERY:

NO CEC

Riduzione del danno causato dal processo ischemia/riperfusione

Riduzione tempi chirurgici

CHIRURGIA CARDIACA MINIINVASIVA

Minor traumatismo chirurgico

MINI-CEC

Separazione e filtrazione/lavaggio sangue aspirato,

Minore superficie di contatto

STRATEGIA CHIRURGICHE IBRIDE : TAVI, MITRAL-CLIP,

Farmaci

o ANESTETICI

o INIBITORI DEL COMPLEMENTO

Pexelizumab: inibitore C5a (PRIMO CABG Trial)

o INIBITORI TNFα E RECETTORI IL1

o INIBITORE SERINA-PROTEASI: «APROTININA»

o BLU DI METILENE

o CORTICOSTEROIDI (Lancet 2011)

MATERIALI/TECNOLOGIE

o FILTRI LEUCODEPLEZIONE

o CIRCUITI BIO-COMPATIBILI:

Heparin coated

SMA (SURFACE MODIFYNG ADDITIVE)

Biomembrane Mimicry (fosfolipidi polimerici): ridotta attivazione di trombina

PMEA COATED: microdomini che riducono la superficie di contatto con cellule e proteine

MATERIALI/STRATEGIE

o Ridurre interfaccia aria-sangue (ASPIRATORI, CAMPO CHIRURGICO)

o Filtrare e lavare il sangue di ritorno dal campo operatorio

o Ultrafiltrazione

o Filtri assorbenti

STRATEGIE DI EMOPURAZIONE: UNA NUOVA FRONTIERA?

■ Il concetto di «Blood purification» nasce come opzione terapeutica per l'over espressione dicitochine pro e anti infiammatorie in corso di SIRS con lo scopo di ristabilire un’omeostasiimmunologica e migliorare la sopravvivenza.

■ Negli anni, grazie alla ricerca sulla sepsi, sono state sviluppate tre teorie sull’efficaciadell’emodepurazione:

1) Ronco et al (Artificial Organ 2003): «Eliminare il picco di citochine plasmatiche nelle fasiiniziali della sepsi, potrebbe arrestare la cascata infiammatoria»

2) Honoré and Matson (Crit Care Med 2004): proposero la teoria della «sogliaimmunomodulativa», secondo la quale la rimozione di citochine dal torrente ematicoporterebbe alla rimozione di citochine a livello tissutale per gradiente di concentrazione.

3) Di Carlo and Alexander (Int J Artif Organs 2005): «ipotesi del rilascio di mediatori»; secondola quale l’HVHF, grazie al carico di cristalloidi per il rimpiazzo volemico nel sistemalinfatico, richiamerebbe mediatori dell’infiammazione dal sistema linfatico al torreteematico

…UNA NUOVA TEORIA…

■ Peng and collegues (Contrib Nephrol 2010) : sostengono che le strategie di «blood purification» agiscano direttamente a livello della cellula infiammatoria, ripristinando la funzione immunitaria attraverso la regolazione diretta sui monociti, neutrofili e linfociti

■ EVIDENZE: Studiando le tecniche di «purificazione» tramite EMOADSORBIMENTO con filtri alla Polymixina B, hanno osservato un’OVERSPRESSIONE di RECETTORI HLA-DR sui linfociti. CELLULAR LEVEL THEORY

■ MA NON SOLO: Alla Cellular Level Theory aggiungono che il «remouving» plasmatico delle citochine, favorirebbe il ripristino del gradiente infiammatorio a livello dei tessuti infetti (CITOKINETIC MODEL)

The ‘cytokinetic model’. Blood purification therapies increase the cytokine/chemokine

concentration gradient from plasma to infected tissue by removing those inflammatory mediators

from the blood compartment. Consequently, leukocyte trafficking is driven toward the nidus of

infection, allowing the increase of local bacterial clearance. CPFA, coupled plasma filtration

adsorption; HVHF, high-volume hemofiltration.

«BLOOD PURIFICATION»: QUALI TECNICHE?

■ HVHF: High Volume Hemofiltration

«BLOOD PURIFICATION»: QUALI TECNICHE?

■ EMOADSORBIMENTO

«BLOOD PURIFICATION»: QUALI TECNICHE?

■ Plasmaferesi e CPFA (coupled plasma filtration adsorptio)

«BLOOD PURIFICATION»: QUALI TECNICHE?

EMODEPURAZIONE e CCH: QUALI EVIDENZE…

TRIAL ancora in corso

17 pz reclutati

La nostra esperienza…case series

Ecmo & Cytosorb®

Lo so…no evidence…di nuovo…ma per ogni grande nemico…

…servono grandi combattenti…

TAKE HOME MESSAGE… NON PUÒ ESISTERE UNA SOLA ED UNICA STRATEGIA PER COMBATTERE LA

SIRS IN CARDIOCHIRURGIA

LA GESTIONE E IL TRATTAMENTO DELLA SIRS DEVE ESSERE MULTIDISCIPLINARE E CONDIVISO DA TUTTA L'EQUIPE CARDIOCHIRURGICA:

CARDIOCHIRURGO: RIDUZIONE DEI TEMPI, STRATEGIA CHIRURGICA, ASPIRAZIONI, CORRETTA STRATIFICAZIONE DEL PAZIENTE

ANESTESISTA: OTTIMIZZAZIONE DELLA PERFUSIONE D'ORGANO PRE-IN-POST CEC, CORRETTA GESTIONE FARMACOLOGICA, CORRETTI CRITERI DI EMOTRASFUSIONE, ANESTETICI, SCELTA CIRCUITI E MATERIALE DI PERFUSIONE CON I PERFUSIONISTI, CORRETTE TECNICHE DI RECUPERO SANGUE

PERFUSIONISTA: CONDIVISIONE TIPOLOGIA DI CIRCUITO, FILTRI, POMPE, PRIMING, E MONITORAGGI CASO PER CASO CON TUTTA L‘EQUIPE

MATERIALE, CHIRURGIA, GESTIONE CEC PATIENT AND SURGERY TAILORED

DEFINIRE NUOVI SCORE DI RISCHIO SIRS E MOF IN CARDIOCHIRURGIA

PRENDERE IN CONSIDERAZIONE STRATEGIE DI BLOOD PURIFICATION CASO PER CASOIN ATTESA DI NUOVE EVIDENZE: NON ESISTE UN NUOVO SANTO GRAAL:COAGULAZIONE E IMMUNITA’ SONO IN EQUILIBRIO PERFETTO E CONTINUAINTERAZIONE, COORDINATI DAL NOSTRO ORGANO PIU’ IMPORTANTE: L'ENDOTELIO.RIMUOVERE LE MOLECOLE INFIAMMATORIE SIGNIFICA RIMUOVERE SOSTANTE CONCAPACITÀ PRO E ANTI INFIAMMATORIA E PRO E ANTI COAGULATIVA…SERVOMOANCORA MOLTI STUDI PER FARE CHIAREZZA SULLA REGOLAZIONE E IL CONTROLLO DIUN SISTEMA DI INFINITA COMPLESSITÀ.

UTILZZO DI BLOOD PURIFICATION PER MOLECOLE PIÙ PESANTI COME BILIRUBINA EMIOGLOBINA, PUÒ DIVENTARE UNA NUOVA FRONTIERA PER LA LOTTAALL'INSUFFICIENZA D'ORGANO MULTIPLA IN TIPO: L'USO DEI NUOVI FILTRI COMEBRIDGE THERAPY AL RIPRISTINO DI UN'ADEGUATA PORTATA CARDIACA E PERFUSIONED’ORGANO, POTREBBE ESSERE UN A NUOVA POSSIBILITÀ DI MIGLIORAMENTODELL’OUTCOME IN TERAPIA INTENSIVA…IN ATTESA DI COMPRENDERE APPIENO ILMECCANISMO PATOGENETICO DI QUESTE DUE TERRIBILI E TROPPO POCOCONOSCIUTE MOLECOLE

TAKE HOME MESSAGE…