Simulazione Cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?

F. Maggio

CRS4 Bioinformatics, Pula

Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?


Fabio Maggio

CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)

La matematica applicata cerca di risolvere I problemi reali attraverso due diverse filosofie:

l’approccio statistico a posteriori

l’approccio deterministico (“meccanicistico”) a priori

Fabio Maggio


L’approccio statistico è tipico delle scienze della vita e della medicina

Ad esempio: c’è una connessione tra il consumo abituale di caffè e l’aumento del rischio di patologie cardiovascolari (Giacomin et al, , 2008)? Un “case group” (consumatori abituali di caffè) e un gruppo di

controllo (non consumatori)

Ecocardiografia: misura di alcune velocità tipiche dell’anello mitrale (peak systolic, early diastolic, and late diastolic)

Analisi statistica

Interpretazione dei risultati e conclusioni


Fabio Maggio


L’approccio deterministico è tipico dell’ingegneria

Un modello matematico (partial differential equation, PDE), noto a priori, è in grado di descrivere con la precisione desiderata il fenomeno studiato

Prima dell’avvento dei computers le PDEs erano risolubili in pochi casi semplificati di riferimento

Con l’avvento dei computers le PDE si possono risolvere con la precisione desiderata → numerical simulation

Esempi


Fabio Maggio


Esempio 1: prove di pass-by (collaborazione con Centro Ricerche FIAT)


Fabio Maggio


Esempio 2: vibrazioni indotte da attività umane (collaborazione con Politecnico di Milano)

0 1 2 3 4 5 6 7-0.01

-0.005

0

0.005

0.01

V(m

/s)

t ( s )

0 1 2 3 4 5 6 7-5

0

5x 10

-3

V(m

/s)

t ( s )

10-1

100

101

10-5

10-4

10-3

10-2

f ( Hz )

0 1 2 3 4 5 6 7-5

-2.5

0

2.5

5x 10

-3

V(m

/s)

t ( s )

0 1 2 3 4 5 6 7-5

-2.5

0

2.5

5x 10

-3

V(m

/s)

t ( s )

10-1

100

101

10-6

10-5

10-4

10-3

10-2

f ( Hz )


Fabio Maggio


Domanda

Ha senso applicare il metodo deterministico

alle scienze della vita e alla medicina?


Fabio Maggio


Esempio 3: analisi strutturale apparato scheletrico, implantologia (www.exponent.com)


Fabio Maggio


Esempio 4: emodinamica (cmcs.epfl.ch)


Fabio Maggio


Esempio 5: planning chirurgia refrattiva corneale


Fabio Maggio


Alcuni campi di applicazione in medicina:

apparato muscolo-scheletrico (eq. Elasticità)

emodinamica (eq. Navier-Stokes)

chirurgia della cornea (eq. Elasticità)

impianti ossei, dentali (eq. Elasticità)

ipertermia in oncologia (eq. calore)

crescita tumorale e angiogenesi (vari modelli)

…


Fabio Maggio


Simulazione cardiaca: propagazione del potenziale elettrico attraverso il tessuto cardiaco

il moto del tessuto cardiaco (pulsazioni) è trascurato

(se si considerano anche le pulsazioni → modello elettro-meccanico)

Perchè l'elettrofisiologia è importante?

Il potenziale elettrico è un pacemaker che guida le pulsazioni meccaniche del cuore

Anomalie del potenziale hanno conseguenze importanti


Fabio Maggio


Le contrazioni meccaniche sono guidate dall'eccitazione elettrica

Aritmia cardiaca: eccitazione elettrica irregolare indotta da eventi cellulari

Serve un approccio integrato multiscala


depts.washington.edu

ProteinsProteins

www.pitt.edu

CellCell

trc.ucdavis.edu

TissueTissue

www.joelertola.com

OrganOrgan

www.tarleton.edu

BodyBody GenesGenes

www.accessexcellence.org

Fabio Maggio


Le cellule cardiache hanno una membrana fosfolipidica che isola l’ambiente interno dell’esterno

I canali ionici permettono lo scambio interno-esterno


Fabio Maggio


Dal punto di vista elettrico, la membrana cellulare si comporta come un insieme resistenza-condensatore

esterno cella

interno cella

iion C

iext

iext

membrana

modello monocellulare


Fabio Maggio


Con un processo di omogeinizzazione si passa dalla singola cellula al tessuto cardiaco

modelli multicellulari:

(monodomain equation)

(bidomain equation)

…


Fabio Maggio


Modelli matematici di membrana cellulare:

✔ Luo-Rudy I, 1991, Guinea pig model → 8 var

✔ Ten-Tusscher 2006, human model → 19 var

Generali:

✔ Purkinje, ventricular, atrial, sinoatrial, atrioventricular

✔ Generic, guinea pig, human, canine, rabbit, rat, mouse, bullfrog, ...

✔ Da 4 a 67 variabili di stato


Fabio Maggio


modelli deterministici: equazioni monodomain/bidomain

come per I problemi di ingegneria, il sistema di PDEs è risolto con metodi di griglia (Finite Elements, Spectral Elements, etc.)

percorso completo dal medical imaging alla simulazione dell’ECG

Plotkowiak M, et al., Lecture Notes in Comp Sci, 2008.

MRI scans HPC simulationsVentricular meshes


Fabio Maggio


Modello di griglia di un cuore anatomicamente dettagliato.

Numero di nodi elevato:

• rabbit → 4.3 milioni

• uomo → 30 milioni

Problema computazionale di grande scala

Fabio Maggio


modelli deterministici: equazioni monodomain/bidomain

come per I problemi di ingegneria, il sistema di PDEs è risolto con metodi di griglia (Finite Elements, Spectral Elements, etc.)

percorso completo dal medical imaging alla simulazione dell’ECG

Plotkowiak M, et al., Lecture Notes in Comp Sci, 2008.

MRI scans HPC simulationsVentricular meshes


Fabio Maggio


Perchè la simulazione cardiaca?

le tecniche sperimentali hanno dei limiti

l’accesso a tessuti umani è difficile

non ci sono indicazioni sugli effetti delle nuove medicine sugli esseri umani prima della sperimentazione clinica

quanto i test fatti su animali si applicano alla fisiologia umana?

La simulazione al computer offre:

l’analisi 3D dell’attività dell’intero volume ventricolare

Un’alta risoluzione spazio-temporale

La possibilità di integrare tutti i dati disponibili

3R’s: reduce, refine, replace animal experiments


Fabio Maggio



Ricerca farmaceutica e cardiotossicità:

Solo 1 ogni 5000 nuove molecole per uso terapeutico viene approvata per l’uso su pazienti. Uno dei motivi principali per l’eliminazione di nuove molecole è la scoperta di effetti collaterali sul cuore (arritmia, fibrillazione,…) che possono portare a malfunzionamenti cardiaci anche gravi.

Salute pubblica:

Le malattie cardiache sono la maggior causa di morte in Europa. Nel 2005, 1.9 milioni di europei sono morti per patologie cardiache, più di tutte le morti per cancro sommate assieme.


Fabio Maggio


Il progetto Predict (June 2008 – May 2011)


Fabio Maggio


Obiettivi di preDiCT:

approvazione più veloce di medicine efficaci, a un costo più basso.

eliminazione precoce di molecole terapeutiche non adatte.

simulazione real time dell’attività elettrica del cuore su un modelli di interi cuori umani.

produzione ambiente software adatto per essere usato dai fisiologi.

migliori modelli cellulari per descrivere l’interazione di cellule sane e malate con nuovi medicinali.

identificazione di semplici biomarker per la valutazione del rischio di aritmia indotta da nuovi farmaci.


Fabio Maggio


Lo sforzo del CRS4, assieme all’Università di Oxford e Fujitsu LE, è stato indirizzato verso le principali sfide computazionali della simulazione cardiaca real-time:

simulare modelli di grande scala anatomicamente dettagliati

molto costoso dal punto di vista computazionale

Includere eterogeneità della struttura del tessuto cardiaco

calcolare svariati minuti di attività cardiaca

speed is key: necessità di accelerare la simulazione di diversi ordini di grandezza

metodi numerici avanzati su piattaforme HW di grande scala


Fabio Maggio


Obiettivi di preDiCT raggiunti solo parzialmente

possiamo simulare 100 ms di attività cardiaca con un modello di 4.3M nodi (rabbit) in 11 min

la simulazione cardiaca real-time con modelli anatomicamente accurati di cuore umano non è al momento raggiungibile

l’approccio brute-force ha raggiunto un limite

0100200300400500600700800900

1000

0 500 1000 1500 2000 2500

Processes

Sp

eed

-up

01/12/2009

16/04/2010


Fabio Maggio



Ricerca farmaceutica e cardiotossicità:

Solo 1 ogni 5000 nuove molecole per uso terapeutico viene approvata per l’uso su pazienti. Uno dei motivi principali per l’eliminazione di nuove molecole è la scoperta di effetti collaterali sul cuore (arritmia, fibrillazione,…) che possono portare a malfunzionamenti cardiaci anche gravi.

Salute pubblica:

Le malattie cardiache sono la maggior causa di morte in Europa. Nel 2005, 1.9 milioni di europei sono morti per patologie cardiache, più di tutte le morti per cancro sommate assieme.


Fabio Maggio


Simulazione cardiaca patient specific :

Romero et al, Ann Biomed Eng 2010

dati MRI di uno specifico paziente

modello di griglia

Real-time cardiac simulation

suscettibilità a particolari molecole

modelling di congestive heart failure (CHF)

processi quantitativi e personalizzati per la prevenzione, la diagnosi, la terapia?


Fabio Maggio


Esempio di classificazione del rischio (Murthy et al CMSB ’11):


Fabio Maggio


Modelli matematici di membrana cellulare:

✔ Luo-Rudy I, 1991, Guinea pig model → 8 var

✔ Ten-Tusscher 2006, human model → 19 var

Generali:

✔ Purkinje, ventricular, atrial, sinoatrial, atrioventricular

✔ Generic, guinea pig, human, canine, rabbit, rat, mouse, bullfrog, ...

✔ Da 4 a 67 variabili di stato


Fabio Maggio


Esplorazione dello spazio dei parametri:


Importanza del real-time

Thank you for your attention

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