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Sezione I:Fisiologia e Fisiopatologia

13FisiologiaeFisiopatologia

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1. Metabolismo dello iodio Laura Proietti-Pannunzi, Salvatore Monti & Vincenzo Toscano


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Loiodiorivesteunruolocentralenellafisiologiadellaghiandolatiroidea,essendosiaunelementofondamentaleperlasintesidegliormoni,cheunregolatoredellafunzionetiroidea.L’apportoiodicovieneassicuratoall’organismomediantecompostiiodaticontenutinelcibo,sale,acquaepreparazionivitaminiche(cfrtabella4.1pergliapporticonsigliati).Laioduria(cfrcap12g)èuneccellenteparametroperlavalutazionedell’apportoiodico.Loiodiovienerapidamenteassorbitodaltrattogastrointestinaleedistribuitonelcomparti-mentoextra-cellulare,doveafferisceanchelaquantitàdiiodioderivatadalcatabolismodegliormonitiroidei.Inrealtàlaconcentrazionenelcompartimentoextra-cellulareèmoltobassa,acausadellarapidaclearancedovutaallacaptazionetiroideaeallaclearancerenale.Loiodiovieneeliminato,nellaquasitotalità,perviarenale;solounaminimapartevieneeliminataconsudore,lacrime,salivaebile.Loiodioraggiungeilcitosoldellecellulefollicolaritiroideeattraversounmeccanismoditrasportoattivo,mediatodalcanaleSodio-IodioSymporter(NIS),cheneassicuraunpoolprontamentedisponibileperlasintesidiormonitiroidei,proteggendol’organismodaunapossibilecarenzaiodica.IlNIStrasporta,all’internodellacellulatiroidea,dueionisodioinsiemeconunamolecoladiiodio.Affinchéquestomeccanismosirealizzi,leconcentrazioniintra-follicolaridiNadevonoesseremantenutebassedaunapompaNa-KATP-asi,chespo-stacostantementegliioniNafuoridallecellulefollicolari,permettendoalNISlospostamentodegliioniNaeIall’internodellacellulatiroidea.Dopol’ingressonellacellulafollicolare,loiodiodeveraggiungernelaporzioneapicale,poi-chésoloinquestasedepuòessereorganificato.Talespostamentoègarantitodaunsistemaditrasportopassivo,attraversocanalispecificiregolatidall’interazioneTSH-recettore,unodeiqualièlapendrina.Mutazionidiquestamolecolasonoresponsabilidellas.diPendred(caratterizzatadaalterataorganificazionedelloiodio,congozzoesorditàneurosensorialecongenita,cfrsezIIc).Raggiuntalaporzioneapicaledellacellula,loiodiovieneossidatodalperossidodiidrogeno(H2O2)peroperadell’enzimatireo-perossidasi(TPO)econvertitoinunprodottointerme-dioattivo,chevieneincorporatoneiresiduitirosilicidellatireoglobulina(Tg)(cfrcap3d).L’H2O2vienegeneratodaunadi-idro-nicotinamideadenin-dinucleotidefosfato(NADPH)ossidasiinpresenzadiionicalcio;anchequestoprocessoèsottoilcontrollodelTSH.LaTPO,inoltre,catalizzaillegamedeiresiduiiodio-tirosilicinellaTg,conformazionedicom-postimono-iodotirosinici(MIT)edi-iodotirosinici(DIT),precursoridegliormonitiroidei.Infineloiodiovieneriutilizzatotramitedesiodazionedelleiodo-tirosineneltireocita.Numerosisonoimodulatoridelmetabolismoiodico:• ilTSH(cfrcap3a)incrementalacaptazionediiodiodapartedellatiroide,stimolandolapro-

duzionediTg,TPO,NISeH2O2emodificandoladistribuzionedellaTPOnellevescicole;• laquantitàdiiodiodisponibilemodulailsuostessometabolismo:lacarenzaportaadun

incrementodelTSH,consuccessivoincrementodellacaptazioneealrapidoturn-overio-dico;l’eccesso,invece,bloccal’ossidazioneTPO-H2O2(effettodiWolff-Chaikoff)eriducelasintesidiormonitiroidei;

• latireoglobulina,inmododirettoedindiretto,determinaunasoppressionedellatrascri-zionedivarigeni,fracuiNIS,TPOeTSH-R,regolandol’ossidazionedelloiodio.

16 Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide

Fisiologia e Fisiopatologia

BibliografiaDunnJT,DunnAD.Updateonintrathyroidaliodinemetabolism.Thyroid2001,5:407-12.Thyroidmanager.orgchapter1.CavalieriRR.Iodinemetabolismandthyroidphysiology:currentconcepts.Thyroid1997,7:177-80.KoppP,SolisJC.Thyroidhormonesynthesis.SectionB.Clinicalmanagementofthyroiddisease.SaundersElsevier,

2009:pag19-32.Greesnspan’sBasicandClinicalEndocrinology.8thedition.McGraw-Hill,2007:pag212-5.MolinaP.FisiologiaEndocrina.LangePhysiologySeries.McGraw-Hill,2004:pag84-8.


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2. Sintesi, trasporto e metabolismo degli ormoni tiroidei

Cecilia Motta, Danuta Teresa Wolosinska,

Vincenzo Toscano & Salvatore Monti


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Sintesi

Gliormonitiroideisonodue:tiroxina(T4)e3,5,3’-triiodotironina(T3).Sonocompostidaunanellofenolico,unitotramiteunlegameetereallatirosina;entrambicontengonodueatomidiiodioalivellodell’anellotirosinico(interno),mentresull’anellofenolico(esterno)laT4hadueatomidiiodioelaT3nehasolouno.LaT4èprodottaesclusivamentedallatiroide,mentrelaT3èprodottaanchealivellodialtritessuti,medianteladesiodazionedellaT4.Lasintesidegliormonitiroideiavvieneattraversoseipassaggi:1. trasportoattivodelloioduroattraversolamembranabasaledeltireocitaperoperadiNIS

(cfrcap1);2. trasportopassivodelloioduroattraversoiltireocitafinoallaporzioneapicale;3. ossidazionedelloioduroiniodiomolecolareperoperadiTPO;4. iodazionedeiresiduitirosinicidellaTgsempreperoperadiTPO;5. accoppiamentodeiresiduitirosiniciall’internodellaTg,conformazionediT3eT4;6. proteolisidellaTgconliberazioneincircolodiT3eT4.Latireoglobulina,glicoproteinaconpesomolecolare(PM)di660kDa,èilmarcatoreema-ticospecificodeltessutotiroideo,essendoprodottaesclusivamentedallecellulefollicolaridellatiroide(cfrcap3d).Vienesintetizzataeglicosilatanelreticoloendoplasmaticorugosoepoiincorporatainvescicolechesifondonoconlamembranacitoplasmaticaapicale,rila-sciandolanellamatricecolloidaledellumefollicolare.Soloallorairesiduitirosiniciiodati(mono-edi-iodotirosina,MITeDIT)siaccoppiano:dueresiduidiDITdannoluogoallaformazionediT4,mentreunresiduodiDITeunodiMITformanolaT3.PersecernereT4eT3laTgvieneriassorbitadallacellulafollicolaretiroideasottoformadigoccedicolloide,attraversoilmeccanismodipinocitosiodiformazionedipseudopodi.Legoccedicolloidesifondonoquindiconilisosomi,aformareifago-lisosomi,incuilaTgvieneidrolizzatainormoniattivi,precursoriormonali(iodo-tirosine)eaminoacidi.Gliormonisonoquindise-cretinelcompartimentoextra-cellulareesuccessivamenteentranoincircolo.Leiodo-tirosinevengonoinvecedesiodatedallaiodo-tirosin-desiodasielamaggiorpartedelloiodioliberatoèquindiriutilizzata.

Trasporto

Gliormonitiroideicircolanonelsanguequasiesclusivamentelegatiaproteineditrasporto(tabella2.1)(T4perpiùdel99.95%eT3percircail99.5%)esonoincostanteequilibrioconleformelibere.



Tabella 2.1 Proteine di trasporto per gli ormoni tiroidei

Thyroxine-bindingglobulin (TBG)

Glicoproteinasintetizzatadalfegato,conPMdi54kDa.Altaaffinitàpergliormonitiroidei(T4>T3):trasportacircail75%dellaT4el’80%dellaT3.

Trans-tiretina (TTR o TBPA)

Proteinaformatada4subunitàidentiche,sintetizzatadalfegato,conPMcomplessivodi55kDa.Affinitàpergliormonitiroidei10volteinferioreaquelladellaTBG:trasportail10%dellaT4edil5%dellaT3.

Albumina Neesistonoquattroisoforme,condiversaaffinitàpergliormonitiroidei.PossiedeunsitodilegameadaltaaffinitàperT4eT3epiùsiticonlegamedebole:trasportacircail12%dellaT4.

Lipoproteine Piccolequantitàdiormonitiroidei(3%dellaT4)circolanolegateallelipoproteine,inparticolareall’apo-lipoproteinaA1,componentedelleHDL.

Variazioniacutenellaconcentrazionedegliormonitiroideisonoseguitedavariazioninellaquotadiormonelegato,cheriportaallaprecedenteconcentrazionediormonitiroideiliberi.Leproteinevettricihannoquindiun’azioneditampone,chepermetteagliormonitiroideidiessereliberatiselasecrezionetiroideadiminuisceodiesserelegatiselalorosecrezioneaumenta.Analogamente,variazioninellaconcentrazionedelleproteinevettricinonsonoas-sociateavariazionidellaconcentrazionedegliormoniliberi,datochecontemporaneamentesimodificarapidamentelaquotadegliormonilegati.

Meccanismo d’azione

L’attivitàdellaT3è3-8voltepiùpotentediquelladellaT4.Gliormonitiroideichecircolanoliberidallegameconleproteineditrasporto,entranonellacellula,siapertrasportoattivocheperdiffusionepassiva.Unavoltanellacellula,sileganoaunrecettorenuclearespecifico(TR).TR,lacuiaffinitàperT3è10voltemaggiorerispettoaquellaperT4,èunaproteinaassociataallacromatina,ingradodilegarsialDNAincorri-spondenzadiparticolarisequenze(TRE:thyroidhormone-responsiveelement),perattivareoreprimeregenibersaglio,conunruoloanchenelladifferenziazioneenelladivisionecellulare.Esistonoduetipidirecettorinucleari,aeß, condiverseisoforme.ITRpossonoanchemodularel’espressionegenicaindipendentementedallegamealDNA,interagendoconfattoriditrascrizionecoinvoltiinaltreviedisegnale,emediarerisposterapidenon-genomiche,dopoassociazioneallamembranaplasmatica.

Metabolismo

L’emivitadellaT3nelsieroèdicirca24ore,mentrequelladellaT4èdicirca7-8giorni.Circal’80%dellaT3èprodottaalivellodeitessutiperifericidalla5’desiodazionedellaT4,catalizzatadadueenzimidifferenti(tabella2.2):circail65%èprodottadall’isoformaditipoIIeil35%daquelladitipoI.Ilfegatoedilrenesonogliorganiamaggiorattivitàdesiodasica.


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Tabella 2.2Desiodasi

Tipo I Predominantealivellodifegato,reneetiroide.Sensibileapropil-tiouracile(PTU),agiscesurT3>T4>T3.

Tipo II Predominantealivellodicervello,tessutomuscolare,ipofisi,cuteeplacenta.NonèinibitodaPTU,agiscesuT4>rT3.

Tipo III Ubiquitaria,moltosimileall’isoformaditipoI,macatalizzalatrasformazionediT4inrT3.

Circail35%dellaT4èquindidesiodatainT3dapartedelleisoformeIoII,il40%èdesiodatainrT3(formabiologicamenteinattiva)edil15%èsecretonellabilecomeglucuronideocomealtroprodottometabolico.LamaggiorpartedellaT4edeisuoimetabolitivieneescretanellefeci.

BibliografiaArvanP,DiJesoB.Thyroglobulinstructure,function,andbiosynthesis.In:Thethyroid:fundamentalandclinical

text,9thed,BravermanLE,UtigerRD(Eds),LippincottWilliamsandWilkins,Philadelphia,2005:p77.BiancoAC,LarsenPR.Intracellularpathwaysofiodothyroninemetabolism.In:Thethyroid:fundamentalandclini-

caltext,9thed,BravermanLE,UtigerRD(Eds),LippincottWilliamsandWilkins,Philadelphia,2005:p109.BiancoAC,KimBW.Deiodinases:implicationsofthelocalcontrolofthyroidhormoneaction.JClinInvest2006,

116:2571-9.EnglerD,BurgerAG.Thedeiodinationoftheiodothyroninesandoftheirderivativesinman.EndocrRev1984,5:

151-84.BenvengaS.Thyroidhormonetransportproteinsandthephysiologyofhormonebinding.In:Thethyroid:fundamen-

talandclinicaltext,9thed,BravermanLE,UtigerRD(Eds),LippincottWilliamsandWilkins,Philadelphia,2005:p97.

BartalenaL.Recentachievementsinstudiesonthyroidhormone-bindingproteins.EndocrRev1990,11:47-64.HennemannG,DocterR,FriesemaEC,etal.Plasmamembranetransportofthyroidhormonesanditsroleinthyroid

hormonemetabolismandbioavailability.EndocrRev2001,22:451-76.YenPM.Genomicandnongenomicactionsofthyroidhormones.In:Thethyroid:fundamentalandclinicaltext,9th

ed,BravermanLE,UtigerRD(Eds),LippincottWilliamsandWilkins,Philadelphia,2005:p135.


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3. Ormoni, anticorpi e altri analiti:fisiologia, fisiopatologia

e interferenze farmacologicheMarco Caputo, Romolo Dorizzi, Salvatore Monti,

Vincenzo Toscano & Sebastiano Vottari


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BiochimicaIlTSHèunaglicoproteinaeterodimericadi28-30kDaappartenenteadunafamigliachecomprendeancheLH,FSHehCG.IlTSHècostituitodaduesubunità,legateinmodostrettomanoncovalente,codificatedaduediversigeni:• lasubunitàa,identicaaquelladiLH,FSHehCG,ècostituitada92aminoacidi,con5

pontidisulfurici;• lasubunitàßdi118residuiaminoacidici,con6pontidisulfurici,presentaun’identitàdel

30-80%conlealtreglicoproteine.L’assemblaggiodeglioligosaccaridielamaturazionedelTSHsisvolgonoattraversonume-rosetappebiosintetichecheavvengononelreticoloendoplasmaticoenell’apparatodiGolgi.Icarboidratidelleduesubunitàsvolgonounruoloimportantenelgarantireconformazione,assemblaggioestabilitàcorrette,prevenireladegradazioneintra-cellulare,facilitarelasecre-zioneecontrollaredistribuzione,clearanceedegradazione.

FisiologiaIlTSHhaemivitadicircaun’ora.Lasuasecrezionenell’uomoèpulsatile,senzadifferenzedisesso,conpicchidicirca0.6mU/Lognipocomenodidueore,sincronizzaticonquellidellaPRLedindipendentidalTRH.Frequenzaedampiezzaaumentanonelcorsodellaserata,conunpiccoall’iniziodelsonno,trale21ele2delmattinosuccessivo;ladifferenzatranadirdelpomeriggioepiccodellanottepuòessererilevante(finoa3mU/L).LavariazionecircadianadellasecrezionediTSHèprobabilmenteconseguenzadivariazionideltonodopaminergico,chemodulalastimolazionedelTSHdapartedelTRH;èmantenutanell’ipertiroidismoenell’ipotiroidismolieve,maèperdutanell’ipotiroidismoprimariosevero.LaprivazionedelsonnopuòcausareaumentidiTSHfinoa10mU/L.SintesieliberazionediTSHsonostimolateprincipalmentedaTRH,peptidesintetizzatodaineuronideinucleisopra-otticoepara-ventricolaredell’ipotalamo,chesilegaaspecificirecettoridimembranaipofisari.LasecrezionediTRH,chehaeffettostimolatorioanchesuPRL,èregolataprincipalmentedagliormonitiroideiconmeccanismoinibitorio.IlTSHsilegaaspecificirecettoridimembrana,appartenentiallasuperfamigliadeirecettoriaccoppiatialleproteineG.IlrecettoredelTSHèfacilmenteattivatodanumerosemutazioni(indottesperimentalmenteochesiverificanospontaneamente),eventomenofrequenteneglialtrirecettoriaccoppiatialleproteineG.Lastrutturaparticolarediquestorecettorepotrebbeesseremessainrelazioneallasuaparticolarepropensioneadessereattivatodaauto-anticorpi.IlprincipalemeccanismoditrasduzionedelrecettoredelTSHèl’attivazionedellaproteinaGs,che,attraversolaformazionedicAMP,medialamaggiorpartedeglieffettidelTSH.Laregolazionedell’asseèprincipalmentegiocatadalfeed-backnegativoesercitatodaglior-monitiroidei:incrementiancheminimisonoingradodisopprimereilTSH(eilTRH),mentrealladiminuzionecorrispondel’aumentodientrambi.IlivellidiTSHsonoquindiaumentatinell’ipotiroidismoediminuitinell’ipertiroidismoonelcasodieccessivointroitodiormonitiroidei(ipertiroidismoiatrogeno).QuestoavvienesoprattuttoattraversolaquotadiT3.Anchel’elevataconcentrazioneplasmaticadiT4èingradodiinibirelasecrezionedi

3a. TSH(Perinformazionisull’utilizzoclinicocfrcap12a,suldosaggiocfrcap21a)



TSH,comedelrestoaltriormoniefarmaci.MentreidisordiniprimitivitiroideimodificanosensibilmenteilivellicircolantidiTSH,lepatologieipofisarieoipotalamichesimanifestanosoprattuttoconlariduzionedeilivellidiFT4,mentremodificanoscarsamentequellidiTSH.L’impiegodeimodernimetodididosaggiodelTSHnonhamiglioratoladiagnosidiquestecondizioni.

AzioniIlTSHdeveessereglicosilatoperessereattivoelaglicosilazionerichiedel’interazionedelTRHconilrecettorespecifico.Infatti,inalcunepatologieipotalamo-ipofisarielabioattivitàdelTSHpuòesseredissociatadallaattivitàimmunologicarilevataconicomunidosaggi.Peresempionelpazienteconipotiroidismocentrale,ladiminuzionediFT4siassociaadunaconcentrazionediTSHimmunoreattivo(equindimisurabile)all’internodell’intervallodiriferimentoo,addirittura,aumentata.LasomministrazionecronicadiTRHnormalizzalaglicosilazione,aumentandolasuaaffinitàalrecettoreelasuacapacitàdiattivarel’adenilato-ciclasi.IlTSHhaunruoloessenzialeperladifferenziazioneelosviluppodellaghiandolatiroideaeperlasuaattivitàfunzionale:• stimolaiperplasiaeipertrofiadeitireociti;• stimolacaptazioneeorganificazionedelloiodiodapartedeltireocita;• stimolal’esocitosidellaTgnellumefollicolare,l’endocitosinellacolloideelasecrezione

degliormonitiroideiincircolo.• incrementalavascolarizzazioneghiandolare.

Tabella 3a.1Alterazioni delle concentrazioni di TSH da cause fisiopatologiche

Diminuite da

Ipertiroidismoprimario(cfrcap9)IpopituitarismoIpercortisolismoDepressione(piùfrequentemente)MalattiagraveAnoressiaCachessia

Aumentate da

Ipotiroidismoprimario(cfrcap8)TiroiditediHashimoto(cfrcap7)FasedirecuperodagravimalattieTSHoma(cfrcap11)ResistenzaagliormonitiroideiSecrezioneectopicadiTSH(cancropolmoneemammella)Depressione(menofrequentemente)


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Tabella 3a.2Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di TSH

Diminuiti da (con i metodi di III generazione non diventa mai < 0.1 mU/L)

OrmonitiroideiDopamina(adosi>1µg/kg)SerotoninaGastrinaCorticosteroidiTestosteroneDobutamina(altedosi)SomatostatinaTrattamentoconGHBexaroteneMetforminaBromocriptinaCarbamazepinaEparinaLevoDOPAColecistochininaGastrin-releasingpeptideNeuropeptideYInterleuchina1ße6Tumornecrosisfactor

Aumentati da

TRHADHEndorfineeoppiaceiAdrenalinaEstrogeniAntagonistidelladopamina(metoclopramide,domperidone)AmiodaroneLitioClomifeneAloperidoloFenotiazineProstaglandineGlucagon-likepeptide1GalaninaLeptina

BibliografiaBeck-PeccozP,etal.Variablebiologicalactivityofthyroid-stimulatinghormone.EurJEndocrinol1994,131:331-

40.HaugenBR.DrugsthatsuppressTSHorcausecentralhypothyroidism.BestPractResClinEndocrinolMetab2009,

23:793-800.



BiochimicaT3eT4sonoidueormoniprodottineifollicolitiroidei(cfrcap2)comerispostaallostimolodelTSHecircolanolegateprevalentementeallaTBG.Soltantolefrazionilibere(FT3=0.3%dellaT3eFT4=0.03%dellaT4)sonobiologicamenteattive.

FisiologiaL’effettobiologicoalivellodeltessutobersaglioèmediatodall’interazionetral’ormoneattivo,T3,eisuoirecettorinucleariadaltaaffinità.LaT3svolgeunruolochiavenelcontrolloafeed-backdellatiroide: laFT3agisce infattisull’ipofisiperinibirelasecrezionedelTSH:adunaumentodellaconcentrazionedeglior-monitiroideicircolantièassociataunadiminuzioneosoppressionedellaconcentrazionediTSH.Anchesequestaèlasituazionepiùfrequente,esistonotuttaviadeicasiincuilacorre-lazionetraFT4eTSHnonèquellaattesa.Devonoessereconsideratidueaspettiimportanti.• LacorrelazionetraTSHeFT4nonèlineare:sel’FT4sidimezza,ilTSHnonraddoppia

maaumentadimoltedecinedivolte;ilTSHrisultaquindil’indicatorepiùsensibiledegliipo-edegliiper-tiroidismilievi.

• ilfeed-backtraFT4eTSHnonscattanelmomentoincuiillimitediriferimentovienesuperato,maquandovieneraggiuntoundeterminatoset-pointper“l’innesco”delfeed-back,cheèspecificoperogniindividuo:ilfeed-backdiinibizionesulTSHsipuòverificarequindiaunaconcentrazionediFT4che,puressendoall’internodell’intervallodiriferi-mentoperlapopolazionegenerale,è“anomala”perquelparticolaresoggetto.

Illegamedegliormonitiroideialleproteinevettricièunfenomenoreversibile,conunequi-libriodinamicotraormonelegatoeormonelibero:lesingolemolecolesonoinequilibriotrapoolliberoepoollegato,rimanendolegatealleproteineperintervallichedipendonodallecaratteristichecinetichedellaproteinaacuisisonotemporaneamentelegate.Peresempio,lasingolamolecoladiT4rimaneliberanelsieroperintervallidicirca1.25millisecondiprimadirilegarsiperperiodiintornoa6.25secondi.Quindi,inogniistante,unafrazioneintornoallo0.2-0.3%dituttelemolecolediT4ètransitoriamentelibera(frazionecostanteincondi-zionidiequilibrio“indisturbate”,comequellechesitrovanoinvitro).Seinundeterminatomomentorimuovessimodalsieroilpooldimolecolediormonelibero,laconcentrazionediFT4sarebberipristinatain3-4millisecondi.

AzioniGliormonitiroideisonoessenzialiperlosviluppoeladifferenziazionedellecellule,hannounruoloessenzialenellosvilupponeuronaleesomaticoinepocafetale,regolanol’attivitàmetabolicaneisoggettiadulti;virtualmente,regolanolafunzionalitàdiqualsiasiorganoeapparato.T3eT4agisconoaumentandoilmetabolismobasale,intervengonosullasintesidelleproteineeaumentanolasensibilitàallecatecolamine;regolanoinoltreilmetabolismodelleproteine,deilipidiedeicarboidrati.Sonocoinvolteinfinenellaregolazionedell’utilizzodeiresiduienergeticidapartedellecellule.

3b. FT3 & FT4

(peraltreinformazionisullafisiologiacfrcap2,sull’utilizzoclinicocfrcap12b,suldosaggiocfr21b)


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Tabella 3b.1Alterazioni delle concentrazioni di ormoni tiroidei da cause fisiopatologiche

Diminuite da

Ipotiroidismo(cfrcap8)SindromedabassaT3(euthyroidsicksyndromeconTSHnormale,incorrispondenzadimalattiecroniche,peresempiodiabetemel-lito,ogravimalattienontiroidee)Terzotrimestredigravidanza

Aumentate da

Ipertiroidismo(cfrcap9)Resistenzaagliormonitiroidei(cfrcap11)IpotiroidismointrattamentosostitutivoSoggetti eutiroidei possono avere fluttuazioni durante malattieacuteecronichenontiroidee

Tabella 3b.2Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di ormoni tiroidei

NB: la maggior parte dei farmaci interferisce sui livelli delle proteine di trasporto o con il legame degli ormoni a queste, senza influenzare quindi i livelli di ormoni liberi,

che vengono dosati con le moderne tecniche

FT4 diminuito da

• Anti-tiroidei,litio,iodio,interferoni,interleuchina-2,mitota-ne, acido para-amino-salicilico, sulfaniluree, aminoglutetimi-de,ketoconazolo,resine,anti-retrovirali(stavudina),metadone

• Fenobarbital, difenilidantoina, carbamazepina, rifampicina(del20-40%)(peraumentodelmetabolismoe/odelladesioda-zioneaT3)

• Eparina(neimetodibasatisull’”analogo”)

FT4 aumentato daEparina(transitoriamenteneimetodicondialisi)FurosemideAcidomeclofenamico

Aumentano FT4 e diminuiscono FT3 (per inibizione desiodazione)

IodioAmiodaroneAcidoiopanoico(mdcpercolecistografia)Glucocorticoidi(modestamente)Beta-bloccanti(propranololo)Propiltiouracile

BibliografiaEkinsR.Freehormoneassays.NuclMedCommun1993,14:676-88.DemersLM,SpencerCA.Laboratorymedicinepracticeguidelines:laboratorysupportforthediagnosisandmonito-

ringofthyroiddisease.ClinEndocrinol(Oxf)2003,58:138-40.EkinsR.Analyticmeasuremensoffreethyroxine.ClinLabMed1993,13:599-630.KvetnyJ.Thesignificanceofclinicaleuthyroidismonreferencerangeforthyroidhormones.EurJInternMed2003,

14:315-20.



Glianticorpianti-perossidasi(AbTPO)sonodiretticontrolatireoperossidasi(TPO)situatanelreticoloendoplasmaticolisciodellecelluletiroidee,enzimachepermettel’aggiuntadelloiodiosuiresiduitirosinicidellaTgperlasintesidellaT4odellaT3.Nellemalattieautoim-munitiroidee,ilsistemaimmunitarioliberaanticorpicheattaccanoerroneamentelaTPO.GliAbTPO,appartenentiallaclasseIgG,sonoassociatiallamalattiadiGraves(nell’80%deicasi)eallatiroiditelinfocitariacronicadiHashimoto(nel90-95%deicasi).LivellibassidiAbTPOpossonoesserepresentinelsierodipazientiaffettidaaltrepatologieautoimmuni(peresempiolupusosindromediSjögren)e,raramente,disoggettiapparentementesani(particolarmenteindonneanziane).LaTgèunodei targetdegliauto-anticorpicoinvoltinelprocessoautoimmunitariodellatiroide(malattiadiGravesediHashimoto).Glianticorpianti-tireoglobulina(AbTg)ap-partengonoprincipalmenteall’isoformaIgGesonodosabilinellemalattieautoimmunidellatiroide.LieviemoderatiincrementidegliAbTgpossonoesserepresentiinsieridipazienticonmalattieautoimmuninontiroidee(peresempiolupusos.diSjögren).Glianticorpianti-Tgpossonoesserepositiviancheinpazientiaffettidacancrodellatiroide.L’ipertiroidismoèunapatologiacaratterizzatadaunaumentodeilivellicircolantideglior-monitiroidei.Inalcunicasi,comenellamalattiadiGraves,l’ipertiroidismoècausatodaauto-anticorpicontroilrecettoredelTSH(TRAb).ITRAbmimanol’effettodelTSHsullatiroide,provocandounaumentodeilivelliplasmaticidiT3eT4.

Tabella 3c.1Alterazioni della concentrazione di Ab anti-TPO da cause fisiopatologiche

Aumentata da

M.diGraves(cfrcap9)TiroiditediHashimoto(cfrcap7)Altrepatologieautoimmuni(abassotitolo):lupusos.diSjögrenDonneanziane

Tabella 3c.2Modificazioni farmaco-indotte della concentrazione di Ab anti-TPO

Diminuita daGlucocorticoidiFarmaciimmunosoppressivi

Aumentata daSulfonamidiAnti-convulsivanti

Tabella 3c.3Alterazioni della concentrazione di Ab anti-Tg da cause fisiopatologiche

Aumentata da

M.diGraves(cfrcap9)TiroiditediHashimoto(cfrcap7)Carcinomatiroideodifferenziato(cfrcap6a)Altrepatologieautoimmuni(abassotitolo):lupusos.diSjögren

3c. Anticorpi(Perinformazionisull’utilizzoclinicocfrcap12ce12d,suldosaggiocfrcap21de21e)


Fisi

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ia e

Fis

iopa

tolo

gia

AME ANIE SIMEL

Tabella 3c.4Modificazioni farmaco-indotte della concentrazione di Ab anti-Tg


Aumentata daSulfonamidiAnti-convulsivanti

Tabella 3c.5Alterazioni della concentrazione di TRAb da cause fisiopatologiche

Aumentata daM.diGraves(cfrcap9)TiroiditediHashimoto(cfrcap7)Coriocarcinoma

Tabella 3c.6Modificazioni farmaco-indotte della concentrazione di TRAb


BibliografiaAndersonJW,etal.Diagnosticvalueofthyroidantibodies.JClinEndocrinolMetab1987,37:937-44.SinclairD.Analyticalaspectsofthyroidantibodiesestimation.Autoimmunity2008,41:46-54.NationalAcademyofClinicalBiochemistryLaboratoryMedicinePracticeGuidelines:LaboratorySupportforthe

DiagnosisandMonitoringofThyroidDisease.PublishedGuidelines.BrownRS.Autoimmunethyroiddisease:unlockingacomplexpuzzle.CurrOpinPediatr2009,21:523-8.EcksteinA,EsserJ,MannK,SchottM.ClinicalvalueofTSHreceptorantibodiesmeasurementinpatientswith

Graves’orbitopathy.PediatrEndocrinolRev2010,7Suppl2:198-203.MichalekK,MorshedSA,LatifR,DaviesTF.TSHreceptorautoantibodies.AutoimmunRev2009,9:113-6.RapoportB,McLachlanSM.ThethyrotropinreceptorinGraves’disease.Thyroid2007,17:911-22.



LaTgèlaprincipaleiodoproteinadellatiroideedèlacomponentepiùimportantedellacolloidefollicolare.Èunagrossaglicoproteina,delpesodi669kDa,omodimero,prodottapressocchèesclusivamentedaltessutotiroideo(conlasola,rarissimaeccezionedellostrumaovarii,unteratomaovaricochecontienetessutodiderivazionetiroidea),checostituiscelaformaconlaqualevengonodepositatinellatiroidegliormoniattivi,T3eT4,eiloroprecur-sori,MITeDIT(cfrcap2).LaTgèelevataintuttelecondizionidiaumentodivolumedellatiroide,indipendente-mentedallalorocausa.

Tabella 3d.1Alterazioni delle concentrazioni di tireoglobulina da cause fisiopatologiche

Diminuite da Ipotiroidismodaagenesiatiroidea(cfrsezIIc)TireotossicosifactitiaAbanti-Tg

Aumentate da Gozzonodulare(cfrcap4)Tiroiditecronicaautoimmune(cfrcap7)Tiroiditesubacuta(cfrcap7)Gozzotossico(cfrcap9)M.diBasedow(cfrcap9)Carcinomitiroideidifferenziati(cfrcap6a)Anticorpieterofili

Tabella 3d.2Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di tireoglobulina

Diminuiti da Ormonitiroidei(altedosi)Aumentati da TSH-ricombinante

Bibliografia

PaciniF,PincheraA.Serumandtissuethyroglobulinmeasurement:clinicalapplicationsinthyroiddisease.Biochimie1999,81:463-7.

MassartC,MaugendreD.Importanceofdetectionmethodforthyroglobulinantibodiesforthevalidityofthyroglobu-linmeasurementsinserafrompatientswithGravesDisease.ClinChem2002,48:102-7.

BalochZ,CarayonP,Conte-DevolxB,etal.Laboratorymedicinepracticeguidelines.Laboratorysupportforthediagnosisofthyroiddisease.Thyroid2003,13:3-126.

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GharibH,PapiniE,PaschkeR.Thyroidnodules:areviewofcurrentguidelines,practices,andprospects.EurJEn-docrinol2008,159:493-505.

3d. Tireoglobulina(Perinformazionisull’utilizzoclinicocfrcap12e,suldosaggiocfrcap21c)


Fisi

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Fis

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AME ANIE SIMEL

FisiologiaAnchesecisonoaltrecellulediorigineneuroendocrinaall’internodellaghiandolatiroideachecontengonoesecernonocalcitonina(CT),lecelluleparafollicolariCdellatiroidesonolasorgenteprincipalediCTcircolantematura,unpolipeptidedi32aminoacidiconunpontedisolfuroeun’amideprolinicaC-terminalecherivesteunruoloimportante.Lamolecolamaturaderivapersuccessiviclivaggidaprecursoridimaggioridimensioni,tracuilapro-calcitonina,chestasuscitandointeresseperleapplicazioniclinicheedèstatarecentementepropostacomepossibilesostitutodellastessaCT.L’effettobiologicoprincipalediCTèl’inibizionedelriassorbimentoosteoclasticonelleossa.

Tabella 3e.1Alterazioni delle concentrazioni di calcitonina da cause fisiopatologiche

Diminuite da Anticorpianti-calcitonina

Aumentate da

Carcinomamidollaredellatiroide(cfrcap6b)IperplasiadellecelluleCparafollicolariIpergastrinemiaIpercalcemiaInsufficienzarenalecronicaTiroiditecronicaautoimmune(cfrcap7)IperparatiroidismoPseudoipoparatiroidismotipo1°MastocitosiTumorineuroendocrini(CTnonaumentadopostimoloconcalcioopentagastrina):microcitomapolmonare,carcinoide,tumoridelleisolepancreatiche,VIPoma,tumoriprostatici

Tabella 3e.2Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di calcitonina

Diminuiti da Adrenalina

Aumentati da

InibitoridipompaprotonicaGlucocorticoidiBeta-bloccantiGlucagone

3e. Calcitonina(Perinformazionisull’utilizzoclinicocfrcap12f,suldosaggiocfrcap21f)



BibliografiaVanVeelenW,etal.Medullarythyroidcarcinomaandbiomarkers:past,presentandfuture. JInternMed2009,

266:126-40.KloosRT,EngC,EvansDB,etal.Medullarythyroidcancer:managementguidelinesoftheAmericanThyroidAs-

sociation.Thyroid2009,19:565-612.CohenR,CamposJM,SalaunC,etal.Preoperativecalcitoninlevelsarepredictiveoftumorsizeandpostoperative

calcitoninnormalizationinmedullarythyroidcarcinoma.Grouped’EtudesdesTumeursaCalcitonine(GETC).JClinEndocrinolMetab2000,85:919-22.

EliseiR,BotticiV,LuchettiF,etal.Impactofroutinemeasurementofserumcalcitoninonthediagnosisandoutcomeofmedullarythyroidcancer:experiencein10,864patientswithnodularthyroiddisorders.JClinEndocrinolMetab2004,89:163-8.

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