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Esperienza pilota della VHP: ruolo e responsabilità del CE Coordinatore SEMINARIO DI AGGIORNAMENTO L’esperienza pilota della VHP (Voluntary Harmonisation Procedure) 1 Dott.ssa Rossana Tozzi Ufficio Ricerche Cliniche CE IRCCS Ospedale San Raffaele - Milano

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  • Esperienza pilota della VHP: ruolo e responsabilit del CE Coordinatore

    SEMINARIO DI AGGIORNAMENTOLesperienza pilota della VHP

    (Voluntary Harmonisation Procedure)

    1

    Dott.ssa Rossana TozziUfficio Ricerche Cliniche

    CE IRCCS Ospedale San Raffaele - Milano

  • Facilitare ed abbreviare la fase nazionale di autorizzazionedelle sperimentazioni cliniche in VHP e testare la capacit delsistema Italia di lavorare in maniera coordinata tra AC e CE, inprevisione dellimplementazione del Regolamento 536/2014

    Le procedure VHP rispondono alla Direttiva 2001/20/CE La partecipazione al progetto pilota VHP per i CE su base

    volontaria Il CE OSR ha aderito al progetto nel gennaio 2016 13 maggio 2016 Comunicazione di AIFA relativa allAvvio del

    Progetto: numero di CE partecipanti 62 (elenco disponibile sulsito AIFA)

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  • Linea guida sulle modalit operative del progetto ad uso deiComitati Etici e degli Sponsor Versione 1.0 (sito AIFA)

    Guidance document for sponsors for a VoluntaryHarmonisation Procedure (VHP) for the assessment ofmultinational Clinical Trial Applications Version 4Doc. Ref.: CTFG//VHP/2016/Rev6 June2016

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  • VHP plus: A VHP involving Ethics Committees in the assessment ofbenefit/risk; IB and protocol in some Member States

    Some member states offer the involvement of Ethics Committees ina VHP. This involves only the assessment of the submitteddocuments on the benefit/risk, investigators brochure and studyprotocol in the VHP and no other documents. No additionaldocuments for Ethics Committees have to be submitted in a VHPplus procedure

    It is agreed by the MS, that after a positive VHP a decision of theNCA should be issued within 10 days and that no scientificdiscussion on the agreed documents of the VHP (e.g. Protocol, IB,IMPD) will be started again

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  • Applicazione sul campo delle Linee Guida Applicazione sul campo delle Linee Guida

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    CE CoordinatoreCE Coordinatore

    Step by stepStep by step

  • 31/03/2017: comunicazione dello sponsor richiestavalutazione in VHP, CE OSR Coordinatore, elenco dei CEcollaboratori:

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    1) COMITATO ETICO DELL'AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA POLICLINICO PAOLOGIACCONE DELL'UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PALERMO

    2) COMITATO DI BIOETICA DELLA ASL DI SASSARI3) COMITATO ETICO delle Province di Chieti e di Pescara e dell'Universit degli Studi G.

    DAnnunzio4) COMITATO ETICO REGIONE CALABRIA sez. Area Centro5) COMITATO ETICO DI PADOVA

    06/04/2017: CE OSR riceve via mail richiesta disponibilitvalutazione congiunta AIFA - CE alla procedura VHP 1093 inqualit di CE Coordinatore

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    Step timetable DAYConfirmation of receipt to Sponsor 02.04.2017 -5Date informing NCA on VHP/VHP-Dossier location in VHP area

    02.04.2017 -5

    Final acknowledgement of receipt to Sponsor

    07.04.2017 0

    DAR/GNAs to be stored in VHP-area/VHP-Database by Ref.-NCA

    27.04.2017 20

    Statement on ASR/GNAs by P-NCAs and additional GNA to be entered in VHP-DB

    02.05.2017 25

    Date of consolidated List of GNAs by Ref-NCA in VHP-Database due by

    05.05.2017 28

    Date acceptance P-NCA of consolidated list of GNA

    06.05.2017 29

    TC on GNA before 07.05.2017 30Info of Sponsor on GNAs by 09.05.2017 32Response on GNA by sponor due by 19.05.2017 42Assessment of response by Ref.-NCA in VHP-area / VHP-Database by

    26.05.2017 49

    Response of P-NCAs on assessment by Ref.-NCA in VHP-Database by

    02.06.2017 56

    Final ASR by Ref-NCA to be stored in VHP-area by

    03.06.2017 57

    TC on unsolved GNA before 04.06.2017 58End of VHP / final info to Sponsor 06.06.2017 60National applications by Sponsor 26.06.2017 80National approvals by NCA 06.07.2017 90 7

  • Invio del Draft AR da parte dellAutorit CompetenteReference (RefNCA) : 27.04.17 (GIORNO 20)

    Invio di commenti da parte delle Autorit competentiParticipant (PNCAs) : 02.05.17 (GIORNO 25)

    Data in cui viene resa disponibile la lista consolidata delleGNAs da parte del RefNCA: 05.05.17 (GIORNO 28)

    Data di accettazione della lista consolidata di GNAs da partedelle nazioni PNCAs 06.05.17 (GIORNO 29)

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  • Invio delle risposte alle GNAs da parte dellApplicant: 19.05.17(GIORNO 42)

    Valutazione delle risposte dellApplicant da parte del RefNCA:26.05.17 (GIORNO 49)

    Valutazione delle risposte da parte delle PNCAs: 02.06.17(GIORNO 56)

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    Sar cura del CE definire le proprie modalit operative al fine difornire il proprio contributo di valutazione entro la tempisticastabilita

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    AIFA si riserva il diritto di escludere dal progetto pilota i CE coordinatori nonadempienti alle tempistiche definite dalla procedura VHP

    adesione alla proposta e/o dei commentientro i termini stabiliti rifiuto per quella specifica procedura

    e/o mancanza di decisione definitail mancato rispetto delle scadenze

    Il mancato invio da parte dei CE (coordinatore o collaboratori) di:

    I CE usciranno dalla valutazione congiunta e la relativa procedura non sar conteggiata traquelle inserite nel progetto pilota.

    I CE procederanno alla valutazione dello studio separatamente, a livello nazionale, come danormativa vigente.

  • Il CE Coordinatore dovr rispondere allinvito, tramite e-mail, entro la data diinizio procedura (day 0)

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    Giorno 0

    Il CE coordinatore dovr contattare i CE collaboratori chiedendo la disponibilit apartecipare al progetto pilota per la sperimentazione

    invio ad AIFA di adesione al VHP pilota

    invio ai CE satelliti della richiesta di partecipazione al VHP pilota

    Giorno 4

    I CE collaboratori dovranno rispondere allinvito, tramite e-mail al CEcoordinatore ed ad AIFA, entro la data di inizio procedura (day 0)

    Giorno 3

    tutti i CE satelliti hanno aderito al VHP pilota

  • Solo dopo la ricezione della risposta recante la volont del CE di partecipare allavalutazione congiunta, AIFA invier la documentazione relativa alla sperimentazioneclinica tramite Eudralink**sistema di trasmissione dati che permette linvio in maniera sicura di pacchetti documentali molto grandi attraverso la postaelettronica

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    ricezione da AIFA di conferma che lItalia RefNCA* e ricezionedella documentazione dello studio (scadenza del link entro 5giorni)*Autorit competente reference: su base volontaria si occupa della valutazione dellasperimentazione clinica. [...] Inoltre manterr la gestione della sperimentazione clinica anche per lesuccessive procedure di emendamento sostanziale tramite VHP

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    contattato il PI dello studio per una valutazione etica e per procedere con listruttoria dello studio

    Giorno 3

    Giorno 3

  • 1 General Information1.1 Cover letter1.2 Receipt of confirmation of EUDRACT

    number1.3 Master EU CTA Form1.4 List of Competent Authorities1.5 List of active trials

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    2 Protocol Related Information2.1 Trial Protocol2.2 Master protocol signed agreement2.3 Appendix A2.4 Protocol attachment I2.5 Protocol attachment II

    3 Investigators brochure3.1 Investigators Brochure for faster

    aspart Edition 93.2 Investigators Brochure for faster

    aspart Amendment 1 to Edition 93.3 Investigators Brochure for faster

    aspart Log of changes3.4 Investigators Brochure for Insulin

    Degludec Edition 123.5 Summary of Product Characteristics

    (SmPC) for NovoRapid

    Tutti i partecipanti si impegnano a rispettare la confidenzialit deidocumenti presentati in fase di valutazione VHP

  • Il CE potr prendere visione della documentazione nei 20 giorni che precedono linvioda parte di AIFA del Draft Assessment Report (DAR) redatto dallautorit competentereference

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    creazione di un Template OSR al fine di ottimizzare il lavoro, risorse e tempistiche

    Assessment Report (AR): Documento contenente tutte le informazioni relative allaparte di qualit, preclinica, clinica e statistica della sperimentazione clinicapresentata tramite VHP, della valutazione dellautorit competente reference, delleGNA* e dei box dedicati ai commenti dei CE* Grounds for non acceptance: costituiscono le obiezioni motivate che precludono se non risolte dallo Sponsor, lautorizzazionealla sperimentazione clinica

  • Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico (Facoltativo)

    Dati di farmacologia non clinica e tossicologia

    Esistono presupposti solidi e rilevanti che giustificano lavvio dello studio Si No

    List of questions (non-clinical)

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  • Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico

    Popolazioni speciali e pazienti vulnerabili

    Linclusione di popolazioni speciali o soggetti vulnerabili accettabile Si No N/A

    Commento (solo se linclusione di popolazioni speciali o soggetti vulnerabili non accettabile)

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  • Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico

    Placebo/Comparator/NIMP

    Luso del Placebo/Comparator/NIMP accettabile Si No

    Commento (solo se luso del Placebo/Comparator/NIMP non accettabile)

    Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico

    Misure contraccettive

    La selezione delle misure contraccettive accettabile Si No

    Commento (solo se la selezione delle misure contraccettive non accettabile)

    Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico

    Criteri di interruzione dello studio

    La selezione dei criteri di interruzione dello studio accettabile Si No

    Commento (solo se la selezione dei criteri di interruzione dello studio non accettabile)

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  • Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico

    Frequenza delle visite e follow-up

    La frequenza delle visite proposta accettabile Si No

    La durata del follow-up accettabile Si No

    Commento (solo se la Frequenza delle visite e/o la durata del follow-up non sono accettabili)

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    Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico

    Valutazione del rapporto beneficio/rischio

    La descrizione de rapporto beneficio/rischio per il paziente adeguata Si No

    Il rapporto beneficio/rischio favorevole Si No

    Commento sul rapporto beneficio/rischio dellIMP per i pazienti in studio

    Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico

    Dati di clinica

    Esistono presupposti solidi e rilevanti che giustificano lavvio dello studio Si No

    List of questions (Clinica)

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  • Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico (Facoltativo)

    Disegno statistico

    Il disegno statistico dello studio adeguato Si No

    Commento (solo se il disegno statistico no considerato adeguato):

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  • Il Comitato Etico Coordinatore integra i propri commenti nel AR e fa da raccordotra AIFA e i CE collaboratori raccogliendo e trasmettendo ad AIFA solo i commentialla documentazione valutata in VHP

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    inviato via mail il template OSR per la valutazione dei CE satelliti dacompilare e rinviare entro il giorno 13Giorno 4

    Giorno 5

    Giorno 13

    inviata via mail ai membri del CE la documentazione dello studio, lavalutazione etica del PI e documentazione relativa alla istruttoriaincaricati 4 relatori (un farmacologo, un clinico, un biostatistico, unfarmacista) a cui stato inviato il template OSR da compilare nelleparti di competenza entro il giorno 13

    ricezione del template OSR compilato dai CE satelliti e dai membrirelatori del CE OSR; tutti i CE satelliti hanno espresso un parerepositivo ad eccetto di un CE che ha espresso parere negativo

  • v

    Dopo 20 giorni dalla data di inizio procedura (day 20) AIFA invier al CE lAssessmentReport. Nei 5 giorni successivi (day 20-25) il CE si impegna a fornire eventualicommenti e/o obiezioni (GNA), in lingua inglese, aggiuntive a quelle gi sollevatedallautorit competente reference, allAIFA, a mezzo posta elettronica entro le ore15.00 del day 25

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    AIFA invia tramite eudralink il DAR (Draft Assesment Report)

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    Giorno 21

    Giorno 21

    Ufficio di Presidenza (Presidente, Vice Presidente, 4 membrirelatori, personale dellUfficio Ricerche Cliniche) allo scopo difinalizzare il DAR da inviare ad AIFA

    invio ad AIFA del DAR compilato nelle parti di competenza del CE

    Giorno 20

  • Aifa conferma avvenuta ricezione dei commenti del CE edinforma che non stato accettato un commento del CE chequindi non sar integrato in AR

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    Giorno 25

    Giorno 26

    Giorno 28

    Giorno 29

    invio ai CE satelliti del DAR finalizzato con i commenti del CE ecomunicazione di AIFA

    Una volta ottenuto il feedback dallautorit competente reference sui commenti inviati (day 28), o i commenti integrativi da parte delle altre autorit competenti al proprio

    assessment, AIFA invier la lista consolidata di GNA al CE

    da AIFA la lista consolidata di GNA da inviare allApplicant

    accettazione del CE OSR della lista consolidata di GNA

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    Il CE potr prendere visione delle risposte dello Sponsor una volta disponibili (day 40) edel final assesment report (day 47), inviati da AIFA al CE tramite eudralink.Il CE deve fornire il proprio parere al final AR ed alle risposte dello sponsor e sullaproposta di conclusione della VHP, entro le ore 15.00 del settimo giorno successivoallinvio del final AR (day 54)

    Aifa invia le risposte dell Applicant alle obiezioni sollevate in corso diprocedura

    Giorno 46

    Aifa invia il Final AR e propone lautorizzazione a condizione

    condivisione via mail con i membri relatori del CE delle risposte dellApplicant e del Final AR

    invio via mail dellaccettazione del Final AR da parte del CE OSR senzacommenti aggiuntivi; invio ai CE satelliti del final AR

    Giorno 52

    Giorno 53

    Giorno 54

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    ricezione da parte dello sponsor e di AIFA via mail dei documentiintegrativi e modificati in base alle richieste dellapproval condizionaleVHP; invio ai CE satelliti della documentazione emendata

    Giorno 74

    Il CE non ha inviato un nuovo parere non avendo obiezioni alle risposte dell Applicant

    AIFA non ha inviato un nuovo AR poich ha accettato le modifiche dell Applicant

    Conclusione della VHP:Approvazione/non approvazione/approvazione a condizione: AIFA invier al CE ildocumento di risposta alle obiezioni redatto dallo sponsor e dopo 5 giorni il documentocontenente la valutazione dellautorit competente reference relativa alladempimentodelle condizioni poste. Il CE, entro le ore 15:00 del 3 giorno dovr esprimere il proprioparere ed inviarlo ad AIFA tramite mail

  • La documentazione centro specifica:rimane competenza del CE coordinatore e dei CE collaboratorila valutazione da parte dei CE in parallelo alla valutazione in VHPfornita in anticipo vs la sottomissione nazionale in modo da limitare il rischio diritardare i tempi della ratifica dell approvazione in fase nazionale

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    lo sponsor invia la documentazione centro specifica dellostudio; successivamente (giorno 20) IMPD e documentazioneaggiuntiva a completamento delle informazioni sul prodotto instudio

    invio allo sponsor delle richieste di integrazione e modifica aidocumenti centro specifici

    ricezione da parte dello sponsor della documentazione centrospecifica integrativa e modificata

    Giorno 13

    Giorno 38

    Giorno 54

  • Valutazione in fase nazionale:le autorit competenti devono procedere alla validazione e autorizzazione dellasperimentazione clinica entro 10 giorni dalla sottomissione nazionale

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    Giorno 80 inserita in OsSC la richiesta di valutazione della sperimentazione

    Giorno 82 emesso parere unico favorevole ministeriale in OsSC*

    * lo studio stato valutato in via preliminare nella seduta del 08/06/2017(giorno 62) con parere favorevole condizionato alle modifiche VHP. Il CE hademandato lUfficio di Presidenza di prendere atto dei documenti integrativiinviati tramite OsSC dallo sponsor e la Segreteria CE di inserire il parere inOsSC

  • Non sono previste tariffe per la fase VHP. I CE che aderiranno al Progetto valuterannola VHP in maniera volontaria e senza remunerazione.Riceveranno per la relativa tariffa al momento della presentazione della CTA, per laquale le attivit di valutazione sono state gi svolte.

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    AIFA non richiede un quorum di presenti per il CE, si rimanda alle decisioni in capo aciascun CE.

    AIFA non richiede la firma del Presidente del CE. Si rimanda alle decisioni in capo aciascun CE sullorganizzazione delle attivit relative alla valutazione delle VHP.

    QUORUM

    FIRMA

    TARIFFE

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    PUNTI di Forza:Comunicazione e collaborazione con AC e Ce satellitiComunicazione e collaborazione tra CEC e sponsorProcesso organizzativo efficiente

    PUNTI Critici:Richiesta di partecipazione non programmata a priori Tempistica di risposta per accettazione iniziale molto breve (24 ore)Tempistiche ristrette, template gia predisposto: valutazione burocratizzataDocumentazione accessibile al CE limitata (No IMPD)

  • GRAZIE per lattenzione

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