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SCUOLA EUROPEA IN ANESTESIA OSTETRICA

Master Biennale di Alto Perfezionamento

IN ANALGESIA, ANESTESIA E TERAPIA INTENSIVA IN

OSTETRICIA

Direttore Prof. Giorgio Capogna

EMORRAGIA POST PARTUM:

TERAPIA TRASFUSIONALE SULLA GUIDA DELLA

TEG/ROTEM

TESI FINALE di:

Dr.ssa CINZIA PUTZU Roma, 21 Ottobre 2016

ANNO ACCADEMICO 2015-2016

2

INDICE

INTRODUZIONE PAG 3

DEFINIZIONE PAG 3

Eziologia PAG 6

FATTORI DI RISCHIO PAG 7

TEG / ROTEM PAG 9

MODIFICAZIONI DEL SISTEMA COAGULATIVO

IN GRAVIDANZA PAG 14

TEG /ROTEM NELLA EMORRAGIA POST PARTUM PAG 17

CAMBIAMENTI DELLA EMOSTASI DURANTE EPP PAG 18

ALGORITMO DI TRATTAMENTO DELLA EMORRAGIA

POST PARTUM PAG 18

LIMITI E VANTAGGI DELLA TEG/ROTEM NEL MONITORAGGIO

DELLA COAGULAZIONE NELLA EMORRAGIA POST PARTUMPAG 24

CONCLUSIONI PAG 25

BIBLIOGRAFIA PAG 26

3

EMORRAGIA POST PARTUM :

TERAPIA TRASFUSIONALE SULLA GUIDA DELLA TEG/ROTEM

L’emorragia del post partum (EPP) rappresenta la causa principale di

mortalità materna nel mondo . Essa è inoltre una delle principali

cause di morbilità e disabilità a lungo termine correlate alla

gravidanza e al parto. E’ responsabile di circa il 25% di tutte le morti

materne, quindi ogni anno muoiono per EPP circa 100000 donne.(1)

La morte per EPP ha un incidenza di 1:1000 nascite nei Paesi a basse

risorse economiche rispetto a 1:100000 nascite nei Paesi con più

elevate risorse economiche.(2)

DEFINIZIONE

Esistono molteplici definizioni di EPP che si basano principalmente

sulla stima della perdita ematica e sulle modificazioni dello stato

emodinamico della donna. Usualmente si definisce emorragia post

partum una perdita ematica superiore ai 500 ml durante parto

spontaneo e 1000 ml in corso di taglio cesareo. Si definisce emorragia

maggiore una perdita superiore ai 1000 ml distinta in moderata se le

perdite non superano i 2000 ml , severa se le perdite sono superiori

4

ai 2000 ml. Altre definizioni includono un valore di Hb inferiore ai

4gr/dl, la trasfusione di 4 o più unita di sangue, la necessita di

procedure invasive. (3)

L’American College of Obstetricians and Gynecologist definisce

l’emorragia post partum una perdita ematica che comporti una

riduzione dell’ ematocrito di almeno il 10%.

La diagnosi di EPP può risultare difficile a causa dei problemi legati

alla quantificazione corretta della perdita ematica. Inoltre i

cambiamenti fisiologici che avvengono in gravidanza includono un

incremento fino al 50% del volume plasmatico e di circa il 20% dei

globuli rossi in donne per lo più giovani, sane e con buona riserva

cardiaca, per cui i segni vitali possono non mostrare alcun

cambiamento fino a quando la perdita ematica non raggiunge i 2-3

litri. Fattori coesistenti come l’anemia materna prima del parto, o un

basso indice di massa corporea (IMC), possono condurre a

un’instabilità emodinamica anche in caso di perdita ematica

contenuta. L’incremento fisiologico del volume sanguigno circolante

in gravidanza comporta una minore sensibilità dei segni di shock

ipovolemico. In gravidanza occorre infatti una perdita di oltre 1.000

ml per alterare il valore del polso e della pressione arteriosa .

Tachicardia, tachipnea e una considerevole diminuzione della

5

pressione arteriosa sono infatti compatibili con una perdita ematica

pari a 1.000-1.500 ml.

Tabella 1

Principali riscontri clinici in caso di EPP in base all’entità della perdita ematica (Leduc 2009)

Perdita ematica Pressione

arteriosa

Sintomi e segni Grado di

shock

10-15 % ( 500-

1000 ml)

Normale Palpitazioni

vertigini,

tachicardia

Compensato

15-25% ( 1000-

1500 ml)

Lievemente

diminuita

Debolezza

sudorazione

tachicardia

Lieve

25-35% ( 1500-

2000 ml)

70-80

mmHg

Agitazione,

pallore, oliguria

Moderato

35-45% ( 2000-

3000 ml)

50-70

mmHg

Collasso, dispnea,

anuria

Grave

6

EZIOLOGIA

Le cause di EPP possono essere molteplici. Nella pratica clinica

vengono riassunte secondo la regola delle 4T

Tono uterino ( circa il 70% dei casi ):

o Atonia uterina.

Trauma ( circa il 20% dei casi ):

o Lacerazioni della cervice, della vagina, del perineo.

o Estensione di lacerazioni durante il taglio cesareo.

o Rottura o inversione dell’utero.

o Sanguinamento extragenitale. (es: rottura epatica

sottocapsulare)

Tessuto (circa il 10% dei casi):

o Ritenzione di placenta, membrane o coaguli,anomalie

della placentazione.

Trombina (meno dell’ 1% dei casi):

o anomalie della coagulazione congenite o acquisite.

7

FATTORI DI RISCHIO

Esistono numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di EPP (tabella 2) e

tutte le donne che presentano uno o più fattori di rischio andrebbero

indirizzate in un centro nascita di livello appropriato. Nonostante i

notevoli

sforzi fatti per identificare i fattori di rischio la stragrande

maggioranza delle EPP non è comunque prevedibile.

8

Tabella 2

FATTORI DI RISCHIO EZIOLOGIA

PRENATALI

Età materna avanzata ( > 40 anni, non multipara) Tono

Etnia asiatica Tono / trauma

Obesità ( BMI>35 ) Tono

Anomalie uterine ( anomalie congenite, fibromi) Tono

Disturbi della coagulazione materna Trombina

Malattia di Von Willebrand

Porpora trombocitopenia idiopatica

Trombocitopenia da preeclampsia /

ipertensione gestazionale

Coagulazione intravasale disseminata ( CID )

Precedente EPP o ritenzione di placenta Tono / Tessuto

Anemia con Hb<9 g/dl all’inizio del travaglio Assenza di riserve

Emorragia antepartum associata a : Tono / Tessuto /

Trombina

Distacco di placenta sospetto o certo

Diagnosi di placenta previa

Eccessiva distensione dell’utero Tono

Gravidanza multipla

Polidramnios

Macrosomia (>4.000 g)

Morte fetale intrauterina Trombina

9

FATTORI DI RISCHIO EZIOLOGIA

INTRAPARTUM

Parto precipitoso Trauma / Tono

Travaglio prolungato oltre 12 ore ( primo, secondo,

terzo stadio )

Tono / Tessuto

Corionamniotite, iperpiressia in travaglio Tono / Trombina

Uso di ossitocina ( induzione o accelerazione del

travaglio

Tono

Embolia da liquido amniotico ( CID ) Trombina

TEG/ROTEM

La tecnica della Tromboelastografia è stata introdotta nel 1948 da

Hellmut Haller ed è stata inizialmente ampiamente utilizzata per

valutare la funzione emostatica. Con l’introduzione di nuovi test

come PT e aPTT tale tecnica è stata abbandonata nel campo dello

studio dell’emostasi. Tale metodica è stata poi recuperata dagli

anestesisti nell’ambito della chirurgia dei trapianti di fegato e della

cardiochirurgia e successivamente è stata utilizzata anche in altri

campi come ad esempio il politrauma. Inizialmente il termine

tromboelastografo, tromboelastografia e TEG erano utilizzati

10

indifferentemente ma dal 1996 il termine tromboelastografo e TEG

vennero registrati dalla Hemoscope Corporation e da allora questi

termini si riferiscono solamente agli esami eseguiti con questo

strumento. La tromboelastometria rotazionale o ROTEM venne

invece sviluppata dalla Phentafarm GmbH.(4)

La TEG/ROTEM fornisce una rappresentazione grafica del processo di

coagulazione dalla formazione del coagulo alla sua lisi. Tale metodica

fornisce informazioni sulle proprietà viscoelastiche del coagulo e sulle

interazioni tra le piastrine, fattori della coagulazione e attività

fibrinolitica.

I principali parametri utilizzati dalla TEG sono:

Il tempo di reazione R (Reaction Time): valuta la formazione

della fibrina a partire dall’attivazione dei prodotti solubili

ematici che coinvolgono la via del Fattore Tissutale e la via

della attivazione da contatto. E’ misurato in minuti che

avanzano in condizione di normalità alla velocità di 2mm /min

(v.n 4-8)

Il K time o tempo di cinetica del coagulo: valuta l’interazione

tra la fibrina e le piastrine. E’ misurato come il tempo

necessario, in minuti, affinché la traccia raggiunga i 20mm di

altezza (v.n 1-4)

Angolo ᾳ: è l’angolo che si delimita dalla deflessione della

curva dopo la fine di R. E’ un valore da riferire sempre

11

all’interazione della fibrina con le piastrine, viene misurato in

gradi angolari (v.n 55-73)

MA (maximum amplitude): rappresenta la stabilità del

coagulo. E’ rappresentata dalla massima ampiezza verticale

del tracciato ed è misurata in millimetri (vn 55-73)

Ly 30 Ly 60: indica la percentuale di lisi del coagulo a 30 e a 60

minuti e quindi è un indice di fibrinolisi (v.n 0-80).

CLT (clot lysis time):è il tempo di lisi del coagulo.

CI (index coagulation): rappresenta il risultato di un analisi

lineare di R, K, Angolo ᾳ e MA, è un indice generale di ipo-

normo o ipercoagulabilità (v.n -3+3 ).

I principali parametri misurati dal sistema ROTEM sono:

Il Clotting Time (CT) viene definito come il tempo tra

l’aggiunta dell’attivatore e l’inizio della formazione del

coagulo ; fornisce informazioni sull’attivazione della

coagulazione,sulla formazione della trombina e sull’inizio

della polimerizzazione del coagulo.(v.n EXTEM 38-79 sec,

INTEM 100-240 sec)

Il Clotting formation time (CFT) viene definito come il tempo

che c’è fra la formazione del coagulo ed il raggiungimento

dell’ampiezza del segnale fino a 20 mm. Fornisce informazioni

sulla polimerizzazione della fibrina e sulla stabilizzazione del

12

coagulo ad opera delle piastrine e del fattore XIII. (v.n EXTEM

34-159sec, INTEM 30-110sec)

Il Maximum Clot Firmness (MCF) viene definito come

l’ampiezza massima del coagulo e definisce la qualità e la

stabilità del coagulo stesso. Corrisponde alla stabilizzazione

del coagulo fra fibrina piastrine e fattore XIII. (v.n EXTEM 50-

72mm, INTEM 50-72mm, FIBTEM 9-25mm)

A15 e A30 valutano l’Amplitudine a 15 e 30min minuti dopo la

fine del CFT e forniscono ulteriori informazioni sulla

progressiva formazione del coagulo.

Il Maximum Lysis (ML) viene definito come l’ampiezza

massima del coagulo misurata in percentuale a 60 minuti

dopo il MCF, fornisce informazioni sulla stabilizzazione del

coagulo e sulla fibrinolisi. (v.n EXTEM <15%, INTEM <15%).

Per entrambe i dispositivi è possibile eseguire i test in presenza di

sostanze che accelerano la coagulazione o inibiscono selettivamente

alcune sostanze o cellule ed è inoltre possibile modificare la

temperatura di reazione in modo da renderla simile a quella del

paziente, riuscendo cosi a valutare gli effetti dell’ipotermia sulla

coagulazione. I risultati ottenuti con i due dispositivi non sono

direttamente comparabili perché gli attivatori e gli inibitori usati sono

differenti. (4)

13

TEG

ROTEM

14

MODIFICAZIONI DEL SISTEMA COAGULATIVO IN GRAVIDANZA

Gli adattamenti fisiologici in gravidanza determinano uno stato di

ipercoagulabilità che hanno come scopo quello di minimizzare le

perdite ematiche legate al parto. In generale possiamo affermare che

la gravida è ipercoagulante per aumento di quasi tutti i fattori della

coagulazione.

La concentrazione dei fattori VII VIII IX X XII von Willebrand e del

Fibrinogeno aumentano, la concentrazione del fattori II e V

rimangono stabili e cosi pure quella del Fattore Tissutale mentre la

concentrazione del fattore XI e della Proteina S diminuiscono.

Aumenta la resistenza funzionale alla Proteina C attivata. Per quanto

riguarda la fibrinolisi il PAI1 e il PAI2 (secreto dalla placenta) e il TAFI

aumentano mentre il tPA si riduce. Le piastrine si riducono di circa il

10% nella gravida a termine ma mantengono inalterata la loro

funzionalità.

15

Tabella 3 Alterazione dei parametri della coagulazione durante la gravidanza

PARAMETRI MODIFICAZIONI

Fattore I ( fibrinogeno ) Aumentato

Fattore VII ( proconvertina o fattore stabile ) Aumentato

Fattore VIII ( fattore anti-emofilico (AHF)) Aumentato

Fattore IX ( fattore Christmas ) Aumentato

Fattore X ( fattore Stuart-Power ) Aumentato

Fattore XII ( fattore Hageman ) Aumentato

vWF ( fattore von Willebrand ) Aumentato

PAI-1, PAI-2 Aumentato

Fattore II ( protrombina ) Invariato

Fattore V ( proaccelerina ) Invariato

Fattore XI Diminuito

Proteina S Diminuito

Questo stato di ipercoagulabilità è ben visibile nei profili TEG/ROTEM

di gravide a termine.

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ROTEM COAGULATION PROFILES OF HEALTHY PARTURIENTES

KAOLIN-ACTIVATED TEG PROFILE OF HEALTHY PARTURIENT

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TEG /ROTEM NELLA EMORRAGIA POST PARTUM

In ostetricia la decisione di trasfondere componenti ematici durante

EPP è stata storicamente guidata dai tradizionali test della

coagulazione come PT PTT e Fibrinogeno e inoltre dalla osservazione

diretta della perdita ematica. Attualmente l’utilizzo di test

viscoelastici rappresentati dalla TEG e ROTEM viene ormai sempre

più accettato in ambito clinico. I punti di forza di questi test sono

rappresentati dalla possibilità di effettuare l’esame al letto della

paziente (Point of Care POC ), dalla velocità di esecuzione dell’esame

(10-15 minuti) e dal fatto che permettono una valutazione qualitativa

e dinamica della formazione del coagulo e della sua lisi. Per contro

test tradizionali come PT PTT valutano quantitativamente e non

qualitativamente lo stato coagulativo e visto i lunghi tempi di

esecuzione (45-60 minuti) non permettono una valutazione reale

dell’assetto coagulativo della paziente al momento del trattamento. I

valori di PT e PTT sembrano avere una utilità limitata per la

valutazione della emostasi durante EPP mantenendosi entro i range

di normalità anche in corso di perdite ematiche severe. (5 ) Uno

studio eseguito nel Regno Unito su 18501 parti, di cui 456 complicati

da emorragia post partum con una perdita ematica superiore a 1500

ml, non ha evidenziato una correlazione tra perdita ematica e

variazione del valore di PT e una scarsa correlazione con i valori di

PTT (6 ). Per quanto concerne il valore di Fibrinogeno questo si

18

correla bene con l’incidenza e l’entità della perdita ematica,infatti

esso è il primo fattore che diminuisce a livelli critici durante una

emorragia maggiore (5) e il suo consumo inoltre varia a seconda

dell’Eziologia della emorragia essendo più rapido in corso di abruptio

placentae rispetto ad emorragia dovuta ad atonia uterina o trauma

genitale . Il limite di questo esame, cosi come per il PT e il PTT, è che

la sua esecuzione richiede tempi lunghi.

CAMBIAMENTI DELLA EMOSTASI DURANTE EPP

E’ crescente l’evidenza che i disturbi dell’ emostasi durante

emorragia nella popolazione gravida sono diversi da quelli associati al

sanguinamento indotto dal trauma. Il tipo, la severità e la velocità

dell’inizio della coagulopatia varia con l’eziologia del sanguinamento

(7)(8). Il sanguinamento da atonia uterina, da trauma chirurgico o

indotto da lesioni del tratto genitale è spesso associato ad una

coagulopatia non significativa anche per perdite relativamente

grandi (9). L’abruptio placentae invece può associarsi ad una

coagulopatia da consumo rapida e severa anche per perdite ematiche

inizialmente minime (7). L’embolia da liquido amniotico si associa ad

una severa e rapida CID. (7)(10). Le coagulopatie possono inoltre

svilupparsi secondariamente alla diluizione dei fattori della

coagulazione durante la rianimazione volemica, il ripristino del

volume porta infatti alla diluizione di tutti i fattori della coagulazione

19

(11). L’uso dei colloidi, specialmente l’amido idrossietilico, può

ulteriormente interferire con la forza del coagulo di fibrina (12).

ALGORITMO DI TRATTAMENTO DELLA EMORRAGIA POST PARTUM

Di fronte a uno scenario di emorragia post partum è necessario

tenere a mente e attuare quelli che sono i cardini del suo

trattamento:

Mantenimento della contrattilità uterina tramite mezzi

farmacologici e fisici

Mantenimento e sostegno del circolo con opportuna

idratazione

Prevenzione e trattamento della coagulopatia emorragica

Esiste un numero limitato di algoritmi di trattamento della emorragia

post partum TEG/ROTEM guidati. Questo è principalmente legato al

fatto che i parametri di riferimento della gravida sono diversi rispetto

ai normali parametri fuori dalla gravidanza. Sappiamo infatti che la

gravida a termine mostra un quadro emocoagulativo protrombotico

legato alle peculiari modificazioni del sistema coagulativo.

.Quello qui riportato è l’algoritmo della terapia trasfusionale tratto da

“Gestione multidisciplinare dell’emorragia post-partum” proposto

dalla Fondazione Confalonieri Ragonese

20

L’algoritmo qui proposto è basato su un approccio pragmatico, che

prevede la suddivisione in due punti:

PUNTO A

riguarda le pazienti con perdite ematiche tra 500 e 1.000 ml senza

segni di squilibrio emodinamico, per le quali sono previste misure

base di monitoraggio e allerta dei reparti coinvolti, con l’eventualità

di procedere a terapia trasfusionale mirata;

21

PUNTO B

riguarda le pazienti con perdite ematiche superiori a 1.000 ml,

instabili emodinamicamente, per le quali si suggerisce, oltre alla

correzione dell’ipoperfusione con fluidi, un supporto precoce della

coagulazione con strumenti di monitoraggio viscoelastico o, laddove

non disponibili, con terapia trasfusionale precoce, secondo protocolli

predefiniti.

22

23

Il monitoraggio della coagulazione nella paziente ostetrica pone delle

importanti domande su quali siano i normali range di riferimento e

soprattutto per quali valori è necessario intervenire con la terapia

trasfusionale. Sappiamo infatti che la trombocitopenia è comune

durante il terzo trimestre di gravidanza così come pure un

incremento dei valori di fibrinogeno che si innalzano sino a 4-6 g /lt ,

questo pone il problema di quale sia il valore al di sotto del quale è

necessario intervenire durante EPP. Le attuali linee guida

raccomandano di mantenere, durante EPP, una concentrazione di

emoglobina superiore a 8g /dl, una conta piastrinica superiore a

50x109/lt, un valore di PT e PTT inferiore a meno di 1,5 del normale,

e un livello di fibrinogeno superiore ai 2g/lt. (15)

Ci sono delle evidenze che il parametro A5 del ROTEM/FIBTEM,

disponibile in 5 minuti circa, possa essere usato come surrogato del

24

dosaggio del fibrinogeno secondo metodica Clauss durante EPP.

Approssimativamente un A5 FIBTEM di 15 mm equivale a un livello di

fibrinogeno Clauss di circa 3gr/l, 10 mm a 2 gr/l e 6 mm a 1gr/l (16).

LIMITI E VANTAGGI DELLA TEG/ROTEM NEL MONITORAGGIO DELLA

COAGULAZIONE NELLA EMORRAGIA POST PARTUM.

L’utilità della valutazione viscoelastica è limitata da diverse

considerazioni pratiche. Attraverso l’aggiunta di un attivatore come il

Fattore Tissutale o il Caolino il ROTEM e il TEG automaticamente by-

passano l’emostasi primaria e ciò non permette di indagare i suoi

disturbi. La maggior parte dei test viscoelastici inoltre non possono

diagnosticare la causa della coagulopatia riguardante alterazioni della

funzionalità delle piastrine come ad esempio un deficit o

un’anormalità del fattore di von Willebrand.

I risultati degli esami ROTEM FIBTEM e TEG FF non sono direttamente

comparabili poiché l’uso di diversi reagenti determina range di

riferimento distinti (13)(14). Inoltre l’esame FF produce valori

superiori rispetto all’esame FIBTEM, indipendentemente dal

dispositivo utilizzato,e questo potrebbe portare ad una sovrastima

del valore del fibrinogeno e quindi ad un trattamento inadeguato

(13).

25

Tra i maggiori vantaggi dell’utilizzo di questi dispositivi in corso di

emorragia vi è sicuramente la velocità nell’ottenere il risultato

rispetto ai tradizionali test (5-10 minuti vs 60-90minuti), la

valutazione qualitativa e dinamica del coagulo e della sua lisi che

permette di identificare se il sanguinamento è esclusivamente da

cause ostetriche o se è esacerbato da una emostasi anormale, e

inoltre la possibilità di un loro utilizzo direttamente all’interno della

sala parto (Point of Care POC ) da parte di figure professionali ,come

medici infermieri e ostetriche, opportunamente addestrati.

CONCLUSIONI.

L’ emorragia post partum resta ancor oggi la causa maggiore di

morbilità e mortalità materna ma è difficile da prevedere data la

diversità dei fattori causali. La rapidità nella diagnosi e nella

correzione della coagulopatia da sanguinamento sono perciò

importanti. Gli approcci attuali nella gestione della EPP sono

ostacolati dai limiti degli esami di laboratorio, da una scarsa

familiarità con il monitoraggio TEG/ROTEM e dalle scarse conoscenze

dei meccanismi che portano alla compromissione del sistema

coagulativo durante la EPP. Vi è infatti una carenza di studi correlati

direttamente alla EPP e molti dei protocolli utilizzati per il suo

trattamento derivano da quelli utilizzati nel sanguinamento da

trauma. Le alterazioni dell’emostasi che si verificano durante la EPP

26

sono però diverse da quelle in corso di trauma e nella stessa EPP

diverse cause determinano alterazioni emostatiche diverse. E’

auspicabile che in futuro si facciano sempre più studi sulle alterazioni

emocoagulative legate alla EPP in modo da poter avere sempre più

valori di riferimento per attuare una opportuna e mirata terapia

trasfusionale.

I test POC come la TEG/ROTEM risultano adatti alla gestione della

terapia trasfusionale nella EPP grazie anche alla velocità con la quale

permettono un’ analisi mirata sulla formazione del coagulo e sulla

sua lisi. Soltanto aumentando la nostra competenza nella esecuzione

e nella interpretazione dei risultati potremmo sfruttare al meglio le

loro potenzialità diagnostiche durante l’emergenza e migliorare così

la nostra comprensione sulla terapia più efficace nella gestione di

questa drammatica evenienza.

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