Scopo di questa relazione

Migliorare la collaborazione tra una specialità di nicchia come la genetica medica e l’ampio raggio di professionisti che operano sul territorio e/o ambulatorialmente.

Che cosa fa il genetista Perché può esservi utile

Cos’è la consulenza genetica?

La consulenza genetica è un processo informativo attraverso il quale i pazienti affetti da una malattia geneticamente determinata - o i loro familiari - ricevono informazioni relative a:

•  le caratteristiche della malattia stessa •  le modalità di trasmissione •  il rischio di ricorrenza •  le possibili terapie (e opzioni riproduttive)

Che cos’è una malattia genetica?

è una malattia causata da una o più anomalie del genotipo, quali:

•  Mutazioni dei geni •  Micro- o Macro- delezioni/duplicazioni •  Alterazioni della metilazione (attività) •  Alterazioni dei cromosomi (forma e

struttura)

Ma le malattie genetiche sono tutte rare?

Una malattia è definita rara quando colpisce meno di 5 individui ogni 10.000 (1:2.000 circa)

Riconosciute circa 5000 sindromi rare (molte sconosciute anche a chi di mestiere)

Ma... Esistono malattie genetiche più frequenti di quello che si possa pensare e che quindi devono essere prese in considerazione nell’ anamnesi familiare/personale

Condizioni genetiche piuttosto frequenti nella popolazione generale

1. Anemia Mediterranea (in particolare β-talassemia) Frequente nel bacino del Mediterraneo (Sardegna 12%!!)

2. Favismo (deficit di glucosio-6-fosfatoDH). Prevalenza 0,5-26%. Frequente Area mediterranea, l'Africa subsahariana, le Americhe

(popolazioni africane e ispaniche) e l'Asia sudorientale.

3. Fibrosi Cistica (1:3.200/2.500). Portatori sani 1:30 circa

4. Sordità da connessina 26 (prelinguale profonda bilaterale). Portatori 1:35 circa

5. SMA (amiotrofia spinale). Portatori sani 1:50 circa

Perché pensare alla talassemia Perché è molto frequente, in particolare in visione della zona di origine:

β-talassemia: bacino mediterraneo/polesine α-talassemia: Africa

I step: perché il dubbio è in prima battuta facilmente dirimibile con un semplice EMOCROMO (!) Portatori: Hb (F: 9.1-14 g/dL; M: 11.5-15.3 g/dL) MCV (<79 fl) MCH (<27 pg) anemia microcitica1

II step: elettroforesi dell’emoglobina

III step: test genetico (identificazione mutazione) 1 Galanello et al [1979]

E per le altre condizioni? Al momento in Italia non sono previsti in prima battuta particolari accertamenti a meno di:

-  Malattia in corso -  Casi familiari noti -  Specifici sospetti (esempio origine

geografica) -  PMA

CHIEDERE UNA CONSULENZA GENETICA

Ma io alla fine al genetista quando ci devo pensare???

In che caso richiedere una consulenza genetica?

1.  Nel caso di una paziente (o partner) affetta da malattia genetica (es. CMT, Rene Policistico Dominante, Fibrosi Cistica)

2.  Nel caso di una paziente (o partner) portatrice nota/sospetta di una malattia genetica (es. fratello affetto da distrofia di Duchenne)

3.  Nel caso di familiari (anche lontani) affetti da patologia genetica (es. cugina deceduta per SMA)

4.  Nel caso di pregresso feto affetto da sospetta patologia genetica (polimalformato)

5.  Consanguineità

6.  Nel caso di possedere un referto di un indagine molecolare che deve essere commentato

Quando richiede una consulenza genetica?

PRIMA POSSIBILE!!!

Ovvero (a parte eccezioni imprevedibili) non aspettiamo che la gravidanza sia già stata avviata, ma agiamo per tempo.

Perché è importante prendersi per tempo?

•  Per dare alla coppia la possibilità di affrontare e di “digerire” tutte le informazioni che possono derivare da un rischio di ricorrenza per patologie di solito gravi, croniche ed invalidanti

•  Per dare alla coppia la possibilità di decidere che tipo di “cammino” affrontare (ES.: scelta di non gravidanza, scelta di diagnosi prenatale, scelta di affidarsi al destino, scelte religose)

•  Per attuare i test genetici necessari

Caso Clinico 1

•  Donna di 28 anni, primigravida U.M. 11.04.13 (6°s.g.)

•  Anamensi P.R.: n.d.p. •  Anamnesi P.P.: n.d.p.

•  Partner affetto da Osteogenesi Imperfecta di tipo 1 (AD)

Richiesta tipo della pz: “voglio un test che mi dica

se il mio bambino sarà affetto”

Attenzione!!!! Un test genetico

NON è un emocromo!!!

Geni COL1A1/COL1A2

•  Geni tecnicamente complessi da studiare •  DR >97% •  Tempistica data dal Laboratorio di

riferimento: 1 anno !!!

Che cosa dire quindi alla Sig.ra?

•  Inviarla in consulenza genetica •  Viene spiegata l’impossibilità di avviare il

test molecolare •  Viene dato il rischio di ricorrenza del 50% •  E l’ecografia prenatale? Non sempre può

essere utilizzata (per i limiti della metodica e per i vari tipi di manifestazione della patologia in se stessa)

Ecco perché la tempistica è importante!!!

Una consulenza genetica appropriata per tempo avrebbe permesso di chiarire i rischi di ricorrenza, di ottenere un referto molecolare e di pianificare con consapevolezza e tutta la serenità (possibile) una diagnosi prenatale dove richiesta

Caso clinico 2 •  Donna 35 anni •  Primigravida, 14° s.g. (U.M. 19.02.13) •  NT 1.2 Rischio per Down dopo

screening sceso a 1:8000 •  Perplessità sull’amniocentesi •  Approfondimento sull’anamnesi

familiare: Fratello deceduto per Distrofia di Duchenne

Distrofia di Duchenne •  Malattia genetica a trasmissione X-linked

recessiva (rischio a priori per la pz di essere una portatrice sana: 50%)

•  Mutazioni, delezioni e duplicazioni del gene DMD (n° di esoni tot 51)

•  Tempistica media di refertazione dal Laboratorio (6-12 mesi)

PANIC AGAIN!!!

Ma…. La paziente, informata la madre, comunica che era stato eseguito test molecolare sul fratello. Riscontro di delezione esone 46 gene DMD

Non bisogna gioire troppo presto: all’epoca la madre si era sottoposta alla ricerca di mutazione

PORTATRICE SANA

E quindi? •  Siamo a 14 s.g.!!! •  Invio DNA della pz al Laboratorio di

Riferimento •  Con mutazione nota tempistica

decisamente più breve (7-14 gg lavorativi) ergo campione accettato

NON riscontro di mutazione Soggetto non portatore sano

Rischio sovrapponibile a quello della popolazione generale

Commenti

Anche in questo caso sarebbe stato meglio eseguire tutto in epoca pre-concezionale per avere un tempo di manovra e una gestione emotivo/psicologica con minore impatto rispetto a quella presente in un momento così “delicato” come la gravidanza

Caso clinico 3 •  Donna di 29 anni (non in gravidanza) •  A.P.R.: n.d.p. •  A.P.P.: n.d.p. •  A. Fam.: cugino (figlio di zio paterno)

deceduto in quanto affetto da SMA

(del Oz ex 7 SMN1)

Questa paziente ha qualche rischio?

La SMA (atrofia muscolare spinale) è una malattia genetica a carattere autosomico recessivo. Un figlio/a affetto/a può nascere solo da due portatori sani

Qual è il rischio della paziente di essere una portatrice sana? 1/4

Qual è il rischio che il partner sia un portatore sano della popolazione generale? 1/50

Qual è il rischio di coppia? 1/800

Rischio a priori per sola età materna per Sindrome di Down: 1/720

Ergo Ricerca di stato di portatrice sana (ovvero

ricerca di delezione esone 7 gene SMN1 in eterozigosi)

Eseguito banale prelievo di sangue

Non presenza di rischi aggiuntivi Non indicazioni ad analisi invasive prenatali

Risposta: soggetto NON portatore di delezione

E un precedente feto malformato?

•  Se non è stata identificata la Sindrome è impossibile definire degli esatti rischi di ricorrenza

•  Identificare la causa genetica è molto difficile in un feto

•  Necessario un lavoro di equipe in un centro attrezzato

La nostra esperienza Protocollo IVG da Art 6

Attivazione dell’iter (avvisare della data di ricovero tutti gli specialisti interessati – genetisti, radiologi, etc)

Al momento del ricovero per l’interruzione In ECO: •  A 1. prelievo in EDTA (1 provetta) sia alla paziente che al partner per estrazione DNA ed

inviarla in genetica, previo comunicazione telefonica al Laboratorio di Biologia Molecolare (424).

•  A 2. prelievo di liquido amniotico (e/o villo) per cultura fibroblasti (congelamento) e successiva estrazione di DNA (fetale). Qualora si ritenesse necessario verrà effettuato cariotipo. Inviare il tutto in Laboratorio di Citogenetica (previa comunicazione telefonica 226) con i moduli di richiesta già in uso.

•  NOTA: Qualora il cariotipo fosse già stato effettuato in precedente amniocentesi prelevare, ove possibile, comunque un’aliquota di liquido (e/o villo) per cultura e successiva estrazione e/o crioconservazione.

Al momento dell’espulsione: In sala parto: •  Immediatamente: B 1 – effettuare biopsia cutanea fetale (ginecologo) da inserire

nell’apposito contenitore recuperato il giorno prima dal Laboratorio di Citogenetica per congelamento fibroblasti.

•  Se interruzione avvenuta dopo le ore 21: Mettere il feto in frigo coperto da un telino sterile (NO FORMALINA!!!). Poi dalle ore 06.30 effettuare:

•  B 2 – contattare la radiologia per esecuzione di Rx scheletro e RMN, che sarà stata pre-allertata il giorno dell’ingresso della paziente in ospedale.

•  B 3 – contattare la genetica per esame dismorfologico e raccolta di materiale iconografico •  Se interruzione avvenuta entro le ore 21: effettuare subito i punti B2 e B3 •  Importantissimo: solo dopo l’ultimo passaggio di B1, B2 e B3 immergere

immediatamente il feto in formalina ed inviarlo all’anatomia patologica per esame autoptico

Caso clinico 4 •  Piede torto bilat III grado •  Esadattilia bilat mani e piedi •  Reni iperecogeni con modesta idronefrosi e doppia

vascolarizzazione •  Intestino iperecogeno •  C7 mostra piccola costa accessoria bilat •  epatomegalia con vasi intraparenchimali ectasici •  polmone sx pseudotrilobato •  ectasia luminale del tenue distale/gastrica •  duplicazione distretto vascolare renale •  cuore orientalizzato e relativamente megalico.

Sospetto diagnostico Sindrome di Simpson-Golabi-Behemel

E quindi?

Avviata ricerca molecolare sul gene GPC3 (Xq26)

Identificata delezione esone 1 su DNA fetale (conferma la diagnosi)

Identificata delezione su DNA materno portatrice sana: RR 50% (per feti maschi)

Coppia a rischio: diritto ad accedere a diagnosi prenatale invasiva

Quindi riassumendo Il genetista può e deve essere d’aiuto in tutte quelle

condizioni in cui vi è il riscontro, o il sospetto, di una condizione genetica sia essa personale o familiare.

E’ importantissimo (ove ovviamente possibile) da parte del collega che lavora ad ampio raggio (ambulatoriale/ospedaliero) eseguire PER TEMPO un’anamnesi familiare e personale focalizzata ad identificare condizioni genetiche.

Qualora ci fossero dei dubbi è sempre buono inviare in consulenza specialistica o, al limite, contattare

prima telefonicamente per eventuale confronto.

Piccoli aiuti a veloce portata di mano

L’importanza di una corretta

informazione

Amniocentesi e Villocentesi

Grazie per l’attenzione