Sclerosi Laterale Sclerosi Laterale AmiotroficaAmiotrofica

Prof. Gabriele SicilianoProf. Gabriele SicilianoDipartimento di Neuroscienze,Dipartimento di Neuroscienze,

Facoltà di Medicina e Chirurgia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, PisaPisa

Sclerosi Laterale Sclerosi Laterale AmiotroficaAmiotrofica

Sclerosi Laterale Amiotrofica Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)(SLA)

La più grave fra le La più grave fra le malattie che malattie che colpiscono il colpiscono il

motoneurone: motoneurone:

Sclerosi

Laterale

Amiotrofica

atrofia gliotica

cordoni laterali del midollo spinale

riduzione della massa muscolare

Malattie del motoneurone: Malattie del motoneurone: classificazione classificazione

1.Forme idiopatiche- sclerosi laterale amiotrofica; - paralisi bulbare progressiva;- atrofia muscolare progressiva;- sclerosi laterale primaria;- sclerosi laterale amiotrofica familiare;- sclerosi laterale amiotrofica giovanile;- malattia del motoneurone di Madras;- malattia del motoneurone monomielica.

2. Forme tossiche– latirismo;– Konzo;- SLA dell'isola di Guam.

SLA: corteccia cerebrale SLA: corteccia cerebrale motoriamotoria

SLA normale

La SLA è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni:• corticali

(1°motoneurone);• spinali

(2°motoneurone).

SLA: definizioneSLA: definizione

Caratteristiche cliniche della Caratteristiche cliniche della SLASLA

Il primo motoneurone origina dal quinto strato della corteccia motoria, discende attraverso la via corticospinale e corticobulbare e termina in sinapsi con il secondo motoneurone;

Il secondo motoneurone è rappresentato dalla cellula delle corna anteriori del midollo spinale e dal suo omologo nel tronco encefalico.

Selettività nella Selettività nella degenerazionedegenerazione

Risparmio dei:Risparmio dei: sistemi sensitivi;sistemi sensitivi; sistemi della coordinazione motoriasistemi della coordinazione motoria..

La selettività interessa anche il sistema La selettività interessa anche il sistema motorio, infatti non sono mai colpiti:motorio, infatti non sono mai colpiti:

i motoneuroni che controllano la motilità i motoneuroni che controllano la motilità oculare;oculare;

i neuroni motori degli sfinteri striati anale ed i neuroni motori degli sfinteri striati anale ed uretrale, localizzati nel midollo spinale sacrale, uretrale, localizzati nel midollo spinale sacrale, nucleo di Onuf, a livello S2-S4. nucleo di Onuf, a livello S2-S4.

EpidemiologiaEpidemiologia La SLA colpisce circa 1-3 persone per 100.000

per anno.

La prevalenza è di 5-9 casi su 100.000, valore dipendente dal tempo di sopravvivenza della malattia.

Rapporto maschi/femmine= 2/1Rapporto maschi/femmine= 2/1

È stimato che ad ogni momento siano presenti circa 20000 persone affette da SLA negli Stati Uniti, 28000 nell'Unione europea (3000 in Italia).

Esordio primi sintomi in media tra 55 e 65 anni.

FORME EZIOPATOGENETICHE

SLA SPORADICA o SLA SPORADICA o MALATTIA DI CHARCOT;MALATTIA DI CHARCOT;

SLA FAMILIARE.SLA FAMILIARE.

SLA sporadica: ipotesi SLA sporadica: ipotesi eziopatogeneticheeziopatogenetiche

ECCITOTOSSICITÀ GLUTAMMATERGICAECCITOTOSSICITÀ GLUTAMMATERGICAIl glutammato determina un aumento dell’afflusso di CaIl glutammato determina un aumento dell’afflusso di Ca++

++ intracellulare che si traduce in un’attivazione intracellulare che si traduce in un’attivazione enzimatica (endonucleasi, fosfolipasi, ossido nitrico enzimatica (endonucleasi, fosfolipasi, ossido nitrico sintetasi) che culmina nella degenerazione e necrosi sintetasi) che culmina nella degenerazione e necrosi cellulare.cellulare.

SLA sporadica: ipotesi SLA sporadica: ipotesi eziopatogeneticheeziopatogenetiche

STRESS OSSIDATIVO:STRESS OSSIDATIVO: aumentata attività della selenioproteina enzimatica aumentata attività della selenioproteina enzimatica

glutatione perossidasi nel midollo spinale;glutatione perossidasi nel midollo spinale; aumentato mRNA per la SOD1 in motoneuroni residui;aumentato mRNA per la SOD1 in motoneuroni residui; aumentato livello nel midollo spinale e nella corteccia aumentato livello nel midollo spinale e nella corteccia

frontale di carbonili proteici derivati dall’ossidazione frontale di carbonili proteici derivati dall’ossidazione di alcune proteine.di alcune proteine.

SLA familiareSLA familiare Rappresenta circa il 10% dei casi SLA;Rappresenta circa il 10% dei casi SLA; Trasmissione autosomico dominante;Trasmissione autosomico dominante; In 1/5 dei casi è stata individuata una In 1/5 dei casi è stata individuata una

mutazione nel gene che codifica per mutazione nel gene che codifica per l’enzima Cul’enzima Cu++++/Zn/Zn++++ superossidodismutasi superossidodismutasi (SOD1) localizzato nel cromosoma 21.(SOD1) localizzato nel cromosoma 21.

SLA: classificazione SLA: classificazione clinicaclinica

E’ possibile classificare la SLA in relazione:

al coinvolgimento del 1° e/o del 2° motoneurone;

oppure

sulla base del distretto corporeo maggiormente colpito all’esordio della malattia.

SLA: caratteristiche SLA: caratteristiche clinichecliniche

1) Motoneurone corticale (1°MN):

deficit di forza; spasticità; labilità emotiva; ROT vivaci; Babinski positivo.

SLA: caratteristiche SLA: caratteristiche clinichecliniche

Motoneurone spinale (2°MN) atrofia; fascicolazioni; ROT ridotti/assenti; crampi; disfagia; disartria; insufficienza respiratoria.

SLA: forme clinicheSLA: forme cliniche

Forma Comune (45%-50%)

Esordio insidioso con una progressiva riduzione di forza alle mani, dove sono in un primo momento interessati gli estensori piuttosto che i flessori.

ATROFIA

Mano di scimmia

Mano di Aran-Duchenne

L’atrofia si diffonde anche agli avambracci e talora ai muscoli della spalla e poi agli arti inferiori.

SLA:forme clinicheSLA:forme cliniche

Forma Bulbare (25%)

I primi sintomi sono usualmente:

difficoltà a pronunciare fonemi:• consonantici;• labiali;• linguali.

ipotrofia e fascicolazioni alla lingua.

In fase più avanzata:

1)protrusione della lingua impossibile;

2)voce nasale;

3)disartria e/o anartria;

4)ridotta motilità del velo palatino;

5)difficoltà della deglutizione inizialmente per i liquidi, fino alla totale incapacità a deglutire;

SLA:forma bulbareSLA:forma bulbare

6)6) compromissione delle corde vocali con compromissione delle corde vocali con disfonia fino all’afonia;disfonia fino all’afonia;

7)7) compromissione della funzione respiratoria;compromissione della funzione respiratoria;

8)8) difficoltà nella tosse;difficoltà nella tosse;

9)9) sonno disturbato;sonno disturbato;

10)10) ridotta capacità vitale forzata, dato ridotta capacità vitale forzata, dato prognosticamente negativo predittivo di una prognosticamente negativo predittivo di una ridotta aspettativa di vita.ridotta aspettativa di vita.

SLA:forma bulbareSLA:forma bulbare

In fase più avanzataIn fase più avanzata:

Danno muscolare nella Danno muscolare nella SLASLA

La perdita dei motoneuroni La perdita dei motoneuroni bulbari determina bulbari determina l’insorgenza di disfagia, l’insorgenza di disfagia, disfonia, disartria e disfonia, disartria e dispneadispnea

La perdita dei motoneuroni La perdita dei motoneuroni spinali determina deficit spinali determina deficit della muscolatura della muscolatura respiratoria respiratoria

INSUFFICIENZA RESPIRATORIAINSUFFICIENZA RESPIRATORIA

Lingua Mammellonata in Lingua Mammellonata in paziente con SLA paziente con SLA (interessamento del nervo (interessamento del nervo ipoglosso, XII paio di nervi ipoglosso, XII paio di nervi cranici)cranici)

SLA: forme clinicheSLA: forme clinicheForma Pseudopolinevritica (25%-

30%)

E’ caratterizzata da un deficit motorio ai muscoli della loggia antero-esterna della gamba, talora unilaterale, ma in breve tempo bilaterale. Il soggetto inciampa per caduta del piede, oppure se il disturbo ha inizio prossimale, ha difficoltà a sollevarsi dalla posizione seduta.

Il disturbo motorio appare in genere prima dell’atrofia.

I riflessi profondi sono in un primo tempo ridotti o aboliti e i segni piramidali sono tardivi.

Progressione Il riconoscimento della velocità di progressione Il riconoscimento della velocità di progressione nella storia naturale della malattia è un importante nella storia naturale della malattia è un importante dato anche in senso diagnostico.dato anche in senso diagnostico.

Un inizio agli arti è presente nel 65-80% dei casi, Un inizio agli arti è presente nel 65-80% dei casi, inizio bulbare nel 20-25%;inizio bulbare nel 20-25%;

La malattia quindi interessa altre regioni, più La malattia quindi interessa altre regioni, più frequentemente verso segmenti muscolari contigui;frequentemente verso segmenti muscolari contigui;

La progressiva perdita delle cellule delle corna La progressiva perdita delle cellule delle corna anteriori risulta in una progressiva disabilità, che in anteriori risulta in una progressiva disabilità, che in ultima analisi confina il paziente a letto;ultima analisi confina il paziente a letto;

Il decesso avviene entro 3 anni nel 50% dei casi.Il decesso avviene entro 3 anni nel 50% dei casi.

SLA: gradi di certezza diagnosticaSLA: gradi di certezza diagnostica DEFINITADEFINITA

disfunzione 1° e 2° MN in 3 distretti.disfunzione 1° e 2° MN in 3 distretti.

PROBABILEPROBABILE disfunzione 1° e 2° MN in 2 distretti.disfunzione 1° e 2° MN in 2 distretti.

POSSIBILEPOSSIBILE disdfunzione 1° MN + 2° MN in un distretto (arto disdfunzione 1° MN + 2° MN in un distretto (arto

superiore, arto inferiore, tronco o faccia-faringe);superiore, arto inferiore, tronco o faccia-faringe); oppure disfunzione 1° MN in 2 o 3 distretti.oppure disfunzione 1° MN in 2 o 3 distretti.

PROBABILE SUPPORTATA DA ESAMI DI LABORATORIOPROBABILE SUPPORTATA DA ESAMI DI LABORATORIO basata su criteri clinici analoghi a quelli della SLA basata su criteri clinici analoghi a quelli della SLA

clinicamente possibile, ma con la presenza di segni clinicamente possibile, ma con la presenza di segni elettromiografici di coinvolgimento del secondo elettromiografici di coinvolgimento del secondo motoneurone in almeno 2 estremità motoneurone in almeno 2 estremità ..

SLA: diagnosi SLA: diagnosi differenzialedifferenziale

neuropatie periferiche;neuropatie periferiche; miopatie;miopatie; malattie infettive del malattie infettive del

SNC;SNC; cerebropatie vascolari cerebropatie vascolari

ischemiche;ischemiche; atrofia muscolare atrofia muscolare

spinale;spinale; sclerosi multipla;sclerosi multipla;

miastenia grave;miastenia grave; deficit di deficit di

esosaminidasi A;esosaminidasi A; tireotossicosi;tireotossicosi; neoplasie;neoplasie; intossicazione da intossicazione da

piombo;piombo; lesioni spinali.lesioni spinali.

Riduzione delle unità motorie:

A-lieve, non specificaB-moderata riduzioneC-severa riduzione

Fascicolazioni

Indagini dopo la Indagini dopo la diagnosidiagnosi

INDAGINE SCOPO

Seconda elettromiografia

Confermare la diagnosi

Spirometria Valutare l’efficienza della muscolatura respiratoria

Emogasanalisi Valutare la funzione respiratoria

Ossimetria Valutare la funzione respiratoria

Polisonnografia Valutare la funzione respiratoria durante il sonno

Esami del sangue Controllare l’andamento delle terapie

Valutazione nutrizionistica

Controllare il peso corporeo

Visita otorinolaringoiatrica

Valutazione foniatrica e della funzione deglutitoria

Solo il Riluzolo, un antagonista del Solo il Riluzolo, un antagonista del glutammato, è in grado di prolungare di glutammato, è in grado di prolungare di

3-6 mesi la sopravvivenza.3-6 mesi la sopravvivenza.

Trattamento specifico della Trattamento specifico della malattia: riluzolomalattia: riluzolo

Canali del

sodio

Il riluzolo blocca i canali del sodio voltaggio dipendenti.

Riluzolo

Glutammato

Il riluzolo inibisce il rilascio del Glutammato.

E’ il solo farmaco approvato dalla Food E’ il solo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per il and Drug Administration per il trattamento della SLA;trattamento della SLA;

i pazienti trattati con riluzolo rimangono i pazienti trattati con riluzolo rimangono negli stadi di malattia più lievi più a negli stadi di malattia più lievi più a lungo rispetto ai controlli;lungo rispetto ai controlli;

efficacia del riluzolo nel:efficacia del riluzolo nel: prolungare la sopravvivenza nella SLA;prolungare la sopravvivenza nella SLA; nel ritardare il ricorso ad interventi di nel ritardare il ricorso ad interventi di

sostegno sostegno alla sopravvivenza quali la alla sopravvivenza quali la tracheotomia e la tracheotomia e la ventilazione meccanica.ventilazione meccanica.

RiluzoloRiluzolo

Antidepressivi triciclici, attivi contro la scialorrea;Antidepressivi triciclici, attivi contro la scialorrea; Carbamazepina, per le fascicolazioni e i crampi;Carbamazepina, per le fascicolazioni e i crampi; Baclofen, contro la spasticità,Baclofen, contro la spasticità, Gabapentin, contro il dolore neuropatico;Gabapentin, contro il dolore neuropatico; Gastrostomia percutanea endoscopica (PEG);Gastrostomia percutanea endoscopica (PEG); Ventilazione non invasiva;Ventilazione non invasiva; Tracheotomia.Tracheotomia.

SLA: terapia sintomaticaSLA: terapia sintomatica

Farmaci neurotrofici e Farmaci neurotrofici e gliotrofici; gliotrofici;

Farmaci inibitori dell’apoptosi;Farmaci inibitori dell’apoptosi; Farmaci protettori nei Farmaci protettori nei

confronti dello stress confronti dello stress ossidativo;ossidativo;

Terapia con cellule staminali.Terapia con cellule staminali.

SLA: prospettive SLA: prospettive terapeuticheterapeutiche

SLA: linkSLA: link

http://www.aisla.it/ http://www.wfnals.org/ http://neuro.wustl.edu/http://neuro.wustl.edu/

neuromuscular/neuromuscular/