Ruolo dei Superantigeni Batterici e Virali nelle...

Ruolo dei Superantigeni Batterici e Virali nelle Immunoreazioni

Patogene

Amato de Paulis

Divisione di Immunologia Clinica e AllergologiaCenter for Basic and Clinical Immunology Research

Università di Napoli Federico II

The epidemic of allergy and asthmaNature. 1999 25;402(6760Suppl):B2-4.

EPIDEMIOLOGIA MALATTIE ALLERGICHE

“L’attività sportiva come terapia nel soggetto asmatico”

Berlin 31 march 2006Global Allergy and Asthma European

Network (GALEN)Allergies reach epidemic levels in Europe

Around one third of the European population has some kind of allergy, whileone in two children in Britain will have allergies by 2015, costing millionsof euros in medical bills, lost work days and even impaired concentration in school pupils.

”Hygiene“ - Hypothesis(Strachan, 1989)

• Immune system (TH1 reactivity) of modern society children is less challenged and “trained” due to:

• Decrease of infectious epidemics

• More crowded living conditions (family size, child care facilities) enhance TH1 stimulation

• Decreased TH1 stimulation leads to immune deviation towards TH2

Prevalence of asthma, hay feverand atopy among farmers' children

in the ALEX Study

%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Asthmadiagnosis

Asthmasymptoms

Hay feverdiagnosis

Hay feversymptoms

Atopy

Non-Farmers (n=493)

Farmers (n=319)

* * * *

*

* p< 0.05

Riedler et al. Lancet 2001

Exposure to stables and/orfarm milk only after the 1.

year of life

0

5

10

15

20

25

30

35

Asthmadiagnosis

Asthmasymptoms

Hay feverdiagnosis

Hay feversymptoms

Atopy

Non-exposedExposed

%

ALEX-StudyRiedler et al. Lancet 2001

Exposure to stables and/orfarm milk in the 1. year of

life

11.8

1.4

14.8

2.8

16

3.2

19.8

5.1

32.9

12.4

05

101520253035

Asthmadiagnosis

Asthmasymptoms

Hay feverdiagnosis

Hay feversymptoms

Atopy

No exposure Milk only Stable only Stable and milk%

ALEX-StudyRiedler et al. Lancet 2001

100 1000 10000 100000 2 3 4 5

Endotoxin Load in Mattress [EU/m2] (log scale)

010

2030

Adj

.ust

ed P

reva

lenc

e of

Hay

Fev

er S

ympt

oms

(%)

100 1000 10000 1000002 3 4 5


1015

20A

dj. P

reva

lenc

e of

Ato

pic

Sen

sitiz

atio

n (%

)

100 1000 10000 100000

Hay fever Hay fever symptoms Atopy

Braun-Fahrländer et al. NEJM 2002

2 3 4 5


510

15A

dj. P

reva

lenc

e of

Hay

Fev

er (%

)

IgG/IgG1(precipitins)

Bγ1

T effector cells

BμEndotoxin,microbes, etc

Il-12

Il-4

IFNγ

Il-4, Il-5, Il-13

Tho

Th1

Th2

The ability of “high doses” of endotoxin, microbes, orallergens to deviate the human immune response

Bμ Bε IgE

Allergens

• IgE in the evolution as defense against macroorganisms(e.g. parasites, helminths)

• Improved hygiene leads to decreased prevalence of parasitoses

• Waorani Indians in Ecuador have very high serum IgE (~ 12.000 kU/l), but no atopy, yet >95% intestinal helminthiasis

• TH2/IgE system attacks harmless bystanders (e.g. pollen)

Role of IgE

MIGLIORAMENTO DELLE CONDIZIONI IGIENICHE GENERALI

PROGRAMMI DI VACCINAZIONE

RIDUZIONE DEI COMPONENTI DELLE FAMIGLIE

ABUSO DI ANTIBIOTICI

MIGLIORE CONSERVAZIONE CIBI

CAMBIAMENTO DELL’AMBIENTE MICROBICO NELLA PRIMA INFANZIA

Th2Th1

-

ILIL--1212IFNIFN--γγILIL--1818

↓↓ EndotossineEndotossine ( LPS, ( LPS, AltriAltri))

APCAPCCD14CD14-

RISPOSTA TH2 POLARIZZATA

TLR4TLR4

Tregriduzione della soppressione immunologica

perdita della deviazione immunologia

-

CAMBIAMENTI DELLO STILE DI VITA NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI-”IPOTESI IGENICA”-

Journal of Allergy and Clinical Immunology 2006;117:151-7

Repubblica di Karelia(Russia)

Regione della Nord Karelia(Finlandia)

CAMBIAMENTI DELLO STILE DI VITA NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI

Repubblica di Karelia(Russia)


55.9 Aspettativa di Vita U (yrs) 74.0

69.7 Aspettativa di Vita D (yrs) 81.1

1 Rapporto PIL pro capite 4



Asma Allergico (%)Bambini 8.8 1.6Madri 11.3 1.6

Rinite Allergica (%) Bambini 15.6 1.1Madri 19.7 2.3

Dermatite Atopica (%) Bambini 38.4 7.7Madri 23.8 6.2

Ratio

5.57

148.5

53.8


Repubblica di Karelia

(Russia)



• Stile di vita nei paesi industrializzatiIpotesi igienica : riduzione delle infezioni

Riduzione attività fisica e sportivaAumentata esposizione agli allergeni


EPIDEMIOLOGIA MALATTIE ALLERGICHE

Allergy: The price paid for longevity andsocial wealth?Journal of Allergy and Clinical Immunology 2006;117:151-7

(J Allergy Clin Immunol 2005;115:911-9.)

Riduzione dell’attività fisica-sportiva ed asma bronchiale

L’ incremento della prevalenza (1960-2000) dell’asma bronchiale si è verificato nello stesso periodo in cui c’è stata una evidente riduzione dell’attività fisica sia negli adulti che nei bambini.


Fino a pochi decenni fa l’attività motoria,l’impegno fisico erano soprattutto spontanei, all’aperto,con momenti diaggregazione spontanea tra bambini eragazzi.


Oggi , questo tipo di movimento, non esiste più, specialmente nei contesti urbani I bambini non giocano più in strada, passano diverse ore al computer o alla TV, si spostano sempre meno a piedi o in bicicletta, utilizzano sempre più l’automobile anche per adeguarsi ai ritmi quotidiani dei loro genitori

Secondo l' indagine Doxa Junior del 2002 i ragazzi dai 5 ai 13 anni dichiarano di avere in media 4 ore e mezza di tempo libero a disposizione per svolgere diverse attività extra scolastiche.

televisione 29 %gioco a casa 28 %studio 17 % uscire 13 %

sport 6 %


Low physical fitness in childhood is associated with the development of asthma in young adulthood: the Odense

schoolchild study. Rasmussen F,et al Eur Respir J 2000;16:866-70.

STUDIO PROSPETTICO :DURATA 10,5 ANNI

757 BAMBINIHA DIMOSTRATO :

LA RIDOTTA ATTIVITA’ FISICA NELLA PRIMA INFANZIA CORRELAVA IN MANIERA SIGNIFICATIVA CON LA

COMPARSA DI ASMA BRONCHIALE NELL’ADOLESCENZA1 (P > 0,1)

ATTIVITA’ FISICA EPREVENZIONE ASMA BRONCHIALE

Social predictor of adult asthma: a co-twin case-control study

Huovinen E,et al Thorax 2001;56:234-6STUDIO PROSPETTICO :

DURATA 17 ANNI262 COPPIE DI GEMELLI

HA DIMOSTRATO :NEI GEMELLI CHE PARTECIPAVANO AD UN PROGRAMMA

DI ESERCIZI DI ALLENAMENTO ERA PRESENTE UN RISCHIO MINORE DI ASMA BRONCHIALE

ATTIVITA’ FISICA E PREVENZIONE ASMA BRONCHIALE

Riduzione dell’attività fisica e cambiamenti abitudini alimentari ed asma bronchialeLe porzioni di cibo consumate risultano raddoppiate rispetto agli anni passati

National Center for Health Statistics. Health, United States, 2000.

La prevalenza ,negli USA, dell’obesità negli adolescenti ha subito un’incremento del 100% tra il 1980 e il 1994.

Dagli anni ’90 l’obesità è stata messa sotto osservazione al fine di valutarne la correlazione con l’incremento della prevalenza dell’AB.

National Center for Health Statistics. Health, United States, 2000.

OBESITA’ E ASMA BRONCHIALE

Am J Respir Crit Care Med 2005;171:440-5.

OBESITA’ E ASMA BRONCHIALE“L’attività sportiva come terapia nel soggetto asmatico”

Obesity and its relationship with asthma prevalence and severity in adolescents

J Asthma. 2006 Feb;43(1):57-60.

• NEGLI ADOLESCENTI E’ DIMOSTRATA UN’ASSOCIAZIONE POSITIVA TRA OBESITÀ E PREVALENZA DI ASMA BRONCHIALE, E GRAVITA’ DELLA SINTOMATOLOGIA

• TALE ASSOCIAZIONE E’ MAGGIORMENTE EVIDENTE NELLE RAGAZZE.

OBESITA’ E ASMA BRONCHIALE“L’attività sportiva come terapia nel soggetto asmatico”

Influence of menstrual cycle phase on pulmonaryfunction in asthmatic athletesEuropean Journal of Applied Physiology 2006 Feb 1;:1-8

Atlete con asma allergico lieve

• Prima della pubertà la prevalenza dell’asma bronchiale è maggiore nei maschi mentre dopo la pubertà è maggiore nel sesso femminile

Fase luteinica

Incremento dei livelli di progesterone salivare

Peggioramento EIB


FITNESS“capacità di svolgere attività fisica”

“ PER MANTENERE E MIGLIORARELO STATO DI SALUTE“

Ottenere prestazioni sportive


The role of physical training in asthma.Clark CJ. In: Casaburi R, Petty TL, editors. Principles and practice of

pulmonary rehabilitation. Philadelphia: WB Saunders Co; 1993. p. 424-38.

Review di 90 articoli precedenti al 1993

“… la maggior parte degli studi clinici hanno dimostrato un miglioramento delle capacità di prestazione fisica dopo aver partecipato ad un

programma di riabilitazione…”


Exercise training in asthmaJ Sports Med Phys Fitness 2000;40:277-83.

Il miglioramento clinico, tuttavia, non sempre correla con un miglioramento degli indici di funzionalità respiratoria.Solo alcuni studi hanno documentato :ridotta variabilita’ del PEFincremento del FEV1

NEI SOGGETTI ASMATICI UN PROGRAMMA DI ALLENAMENTO DETERMINA :• miglioramento della “resistenza” all’attività fisica • riduzione del consumo di farmaci• riduzione degli accessi al pronto soccorso• riduzione della paura e dello stato d’ansia • riduzione delle assenze scolastiche• miglioramento della qualità della vita


Literature review of 48 articles

PULMONARY PROBLEMS AND MANAGEMENT CONCERNS IN YOUTH SPORTSOrenstein DM Pediatr Clin North Am 2002;49:709-21.

Conclusioni ….. Nei soggetti asmatici un programma di allenamento fisico può migliorare le capacità cardiopolmonari…. I benefici del programma di allenamento sono evidenti a livelloSoggettivo:• incrementa il desiderio di partecipare all’attività fisica • migliora lo stato emozionale • riduce l’intensità degli attacchi asmaticiObiettivo: • migliora le “performances” sportive• incrementa le capacità aerobiche

Literature review


FISIOPATOLOGIA DEI BENEFICI INDOTTI DALL’ATTIVITA’ FISICA

I meccanismi fisiopatologici dei benefici clinici che l’attività sportiva induce nel paziente asmatico non sono ancora sufficientemente chiariti


Studi clinici controllati che prevedono un programma di attività fisica nel trattamento dell’asma bronchiale

N Z Med J 1992;105:253-6.Thorax 1990;45:345-51.Chest 2000;118:1460-9.Eur Respir J 1997;10:104-13.Chest 1991;99:579-86.

VO2 max :massimo consumo di ossigenopotenza aerobica


Inspirazione profonda

prima linea di difesa nei confronti del broncospasmo

attività broncodilatatricepiù potente dell’ isoproterenolo

protettiva nei confronti del broncospsmoindotto dai leucotrieni

Fredberg JJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:959-67.Drazen JM, et al Am Rev Respir Dis 1987;136:985-98.


Ruolo dell’inspirazione profonda sulla muscolatura liscia

E’ dimostrata una riduzione della frequenza degli atti respiratori profondi è negli studenti sia asmatici che non mentre guardano la televisione o leggono

Spontaneous sigh rates during sedentary activity: watching television vsreading. Thompson WM,et al Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:247-50

• La riduzione dell’attività fisica • L’incremento delle ore passate di fronte ad uno schermo e/o dedicate alla lettura• Possono contribuire alla riduzione delle inspirazioni profonde


Ruolo dell’inspirazione profonda sulla muscolatura liscia

Incremento :proteine nitrosilate S

Incremento :ossido nitrico sintetasiendoteliale

Miglioramento dellaclearance mucociliaree della pervietà delle vie aeree


“Cyclic compressive stress and epithelial cells”

Stimolazione meccanicadelle cellule epiteliali

Crater SE, Platts-Mills TAE. Searching for the cause of the increase in asthma. Curr Opin Pediatr 1998;10:594-9.


L’attività sportiva favorisce la perdita di peso conriduzione del tessuto adiposo

FISIOPATOLOGIA DEI BENEFICI INDOTTIDALL’ATTIVITA’ FISICA

DAL TESSUTO ADIPOSO VENGONO PRODOTTI ORMONI ED ALTRI FATTORI CHEPOSSONO CONDIZIONARE LA FUNZIONE DELLE VIE AEREE E L‘IPERREATTIVITA’ BRONCHIALE (leptin, adiponectin, plasminogen activator inhibitor (PAI-1)).

CONCLUSIONI …” LO STUDIO RANDOMIZZATO DIMOSTRA COME LA RIDUZIONE DEL PESO CORPOREO, IN SOGGETTI OBESI ,INDUCA UN MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONALITA’ RESPIRATORIA..”

Immediate and longterm effects of weight reduction in obese people with asthma: randomized controlled study.

BMJ 2000;320:827-32.

DIETA IPOCALORICA ED ATTIVITA’ FISICA“L’attività sportiva come terapia nel soggetto asmatico”

Henry Hide Salter (1882)exercise as a treatment for asthma

…… I have seen several cases in which prolonged bodily exertion has been of great benefit, indeed, some in which it has been the best remedy to which the asthmatic could resort. This treatment is, of course, rather prophylactic than curative…..

Case ……..for his only curative measure consisted in walking exercise; about twenty miles a day was, he considered, an average dose, and the result is that he is now comparatively free from attacks.

Salter HH. On asthma: its’ pathology and treatment. 1st ed. New York:William Wood & Company; 1882

L’attività sportiva come terapia

Pattern and intensity of physical activityKeeping moderately active is the best way to boost total

daily energy expenditure.

Nature 2001;410:539.

• Un’attività fisica frequente (meglio giornaliera), di intensità moderata come camminare conferisce un effetto protettivo nei confronti dell’asma bronchiale


MODALITÀ :CamminareTutte le attività aerobiche che impegnino i grossi muscoli

FREQUENZA OTTIMALE :3 - 5 giorni a settimana INTENSITA’ OTTIMALE :Non c’è consenso Tuttavia è raccomandata una attività at 50% of peak oxygen uptake o al limite quella tollerata dalla sintomatologia

DURATA OTTIMALE20 -30 minuti di attività continuativaPuò essere irrealistico per certi individui in particolare nella fase iniziale del programma di allenamentoNei soggetti con asma di grado severo refrattaria al trattamento profilattico della asma da esercizio fisico può essere consigliato di effettuare l’attività fisica in ambiente con aria caldo umida dove l’attività è meglio tollerata

American College of Sports Medicine. ACSM’s guidelines for exercisetesting and prescription. 6th ed. Philadelphia: Lippencott Williams & Wilkins; 2000.

American College of Sports Medicine“L’attività sportiva come terapia nel soggetto asmatico”

American Thoracic Society. Pulmonary rehabilitation.

Am J Respir CritCare Med 1999;159:1666-82.

L’ATS ha inserito l’asma bronchiale tra le malattie polmonari che necessitano di un trattamento riabilitativo

Intensità60% to 75% of maximal work rateFrequenza:2 - 5 volte per settimanaDurata20 - 30 minutiPer i pazienti che non tollerano 20 minuti di attività sostenuta può

essere suggerito in alternativa 2-3 minuti di attività intensa intervallata da periodi di riposo


“ASMA ED ATTIVITA’ SPORTIVA”ATTENZIONE !!

Molti atleti sottostimano certi sintomi, spesso li nascondono,non ammettono di essere malati (timore di essere esclusi dall’attività agonistica)

Prima di iniziare un attività sportiva appare evidente lanecessità di garantire una stabilizzazione della malattia con adeguata terapia farmacologica


SPORT ED ASMAATTENZIONE

ASMA BRONCHIALEASPETTI ISTOPATOLOGICI

Broncospasmo indotto dall’esercizio fisico (EIB) Condiziona fortemente la preparazione e

l’attività agonistica degli atleti asmatici,ma anche di coloro che praticano un’attività

sportiva di tipo non agonistico

DOPO APPROPRIATO TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DI FONDO ED

EVENTUALMENTE DI PROFILASSI L’INCIDENZA DI BRONCOSPASMO INDOTTO

DALL’ESERCIZIO FISICO E’ ESTREMAMENTE BASSA

Pulmonary problems and management concerns in youth sports. Pediatr Clin North Am 2002;49:709-21 21


BRONCOSPASMOBRONCOSPASMO

INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE

RIMODELLAMENTORIMODELLAMENTO

FLOGOSI FLOGOSI PERSISTENTEPERSISTENTE

Terapia dell’asma bronchiale:Terapia dell’asma bronchiale:Evoluzione delle conoscenze Evoluzione delle conoscenze patogenetichepatogenetiche

19751975 19801980 19901990 19951995 20002000

Β2-AGONISTI“SHORT ACTING” E

TEOFILLINICI

RICONOSCIMENTODEL RUOLO PRIMARIO DEI CCS INALATORI

ASSOCIAZIONE DEI CCS EΒ2-AGONISTI “LONG-ACTING”;ANTI-LEUCOTRIENI

FLOGOSI FLOGOSI DISTALEDISTALE

?






19751975 19801980 19901990 19951995 20002000


TEOFILLINICI




?






19751975 19801980 19901990 19951995 20002000


TEOFILLINICI




?


Il paziente asmatico può fare sport, anzi è fortemente consigliabile!Quale sport per l’asmatico ?

Qualsiasi tipo di sport può essere praticato, a patto di applicare con scrupolo un corretto approccio terapeutico:

ATTIVITA’ SPORTIVA RISCHIO ASMOGENO

Prevalentemente anaerobico (es.100-200 m piani) -Aerobico-anaerobico (es.800-1500 m piani) +++Aerobico (es.ciclismo,maratona) ++++Aerobico-anaerobico alternato(es.sport di squadra) ++Attività di potenza (es.sollevamento pesi,getto del peso) -Attività di destrezza (es.ginnastica,scherma,vela,ecc) -Sport eseguiti a basse temperature (sci,hokey,pattinaggio) ++++

• Incoraggiare l’attività sportiva• Consigliare lo sport più adeguato• No al certificato di esenzione

dall’educazione fisica scolastica per asma bronchiale

• SI al certificato di esenzione dall’educazione fisica scolastica per asma bronchiale in fase di riacutizzazione

Ruolo del medico specialista e di medicina generale

MODALITA’ E TECNICHE DI SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI INALATORI

NORME DI COMPORTAMENTO AMBIENTALE E PERSONALE

VERIFICARE I RISULTATI OTTENUTIADEGUARE LA TERAPIA ALLE MUTATE CONDIZIONI CLINICHE

TERAPIA FARMACOLOGIA APPROPRIATA

PROGRAMMI EDUCAZIONALI E DI AGGIORNAMENTO

PROVVEDIMENTO DI PREVENZIONE E CURA PER ASMA BRONCHIALE

“ASMA ED ATTIVITA’ SPORTIVA”Occorre creare cultura sportiva tra i pazienti asmatici e gli operatori sanitari, perché lo sport possa diventare cura e

prevenzione

ATTIVITA’FISICA PROGRAMMATA

ATTIVITA’SPORTIVA ANCHE AGONISTICA

MIGLIORAMENTO DELLA COMPLIANCE

O. Rossi, A. Matucci, 2006

Presentazione dell’ Antigene

Captazione Endocitos

i

Digestione

Processazione

Esposizione

Presentazione

APC

AcuteInflammation

ChronicInflammation Cancer

Do viral and bacterial superantigens play a role in chronic inflammation and tumor

growth?

Viruses(HBV, HCV, etc.)

Bacteria(H. pylori, etc.)

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