DISCLOSURE INFORMATION[Roberto Ferrari]

negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti anche

di finanziamento con soggetti portatori di interessi

commerciali in campo sanitario:

Servier International, Bayer, Merck Serono

Novartis, Boehringer Ingelheim, Lupin

..c’era una

volta..

lo scompenso

cardiaco

Anni ’60 - ‘70!

• Scompenso

“anterogrado”

e “retrogrado”

• Digitale, diuretici e

riposo a letto

Anni ‘80!

• Intropismo

• Pre e post carico

• Inotropi positivi

e vasodilatatori

1990 ‘92 ‘94 ‘97 2004‘91 ‘93 ‘95 ‘99‘96 ‘98

Xamoterol

Milrinone(PROMISE)

(VEST)

(PRIME-2)

Vesnarinone

Ibopamine

Pimobendan

Epoprostenol

Flosequinan

Vita media… degli inotropi nello scompenso

Fine anni ‘80

• Fioriscono le varie teorie

«compensatorie»…legge di

Starling,ecc

• Si crede che l’attivazione

neuroendocrina sia «compensatoria»

Ma……..

• Perché la natura ci avrebbe donato un

meccanismo di «compenso»?

• La natura non fa «regali»

• Crea meccanismi di compenso solo per

la sopravvivenza della specie

(mammiferi)

• Qual è la vera

risposta

neuroendocrina?

• Diuretici,

vasodilatatori ed

inotropi attivano il

neuroendocrino!

E poi……..

Chandigarh, PGI Institute

Circulation 80: 1989. Lancet 338: 1991

Emodinamica e funzione renale in

pazienti non trattati (NYHA III e IV)

GFR

Percent Change from Normal

Blood pressure

LA pressure

RA pressure

Plasma volume

Extracellular volume

Total Body Sodium

Total body water

Renal Blood Flow

Cardiac output Neurohormonal stimulation

-100 -50 0 50 100 150 200 250

Renal Dysfunction

Attivazione

neuroendocrina

Circulation 80: 1989; 81: 1990; 83: 1991; 85: 1992; 86: 1992; 92: 1995

Norepi

PRA

ANP

200

400

600

800

1000

Risposta

neuroendocrina

Risposta neuroendocrina

•Non è specifica per lo scompenso!

•È stereotipata, finalizzata a mantenere

un’adeguata pressione arteriosa

• Utile (mammiferi) per cacciare e/o contrastare

le emorragie. Quindi utile per il mantenimento

della specie

Entrambi…sono in scompenso cardiaco!

Risposta neuroendocrina

nello scompenso

•Utile nel breve periodo (scompenso

acuto)

•Dannosa a lungo termine

(scompenso cronico)

Rilevanza clinica

1987 NEJM

ACE inibitori

1989 NEJM

Beta-bloccanti

Anni ‘80 - ’90:

• Scompenso-

malattia

neuroendocrina

• Evidence based

medicine invade la

cardiologia:

prognosi vs sintomi

La terapia evolve

Perché i vasodilatatori

e l’ossigeno terapia non funzionano

nell’ipertensione polmonare?

Evoluzione = curiosità!...

…sempre in India

Ladak, la terra degli yack

Ospiti dell’Indo-Tibetan border

police!

Shakty, 5000 metri!

Per studiare la circolazione polmonare

E nel Kashmir, a Srinagar

Ai piedi dell’Himalaya

Brisket disease in cow at high altitude

Pulmonary vascular resistance in

yak, cattle, dzos & stols

Pu

lmo

nary

Vascu

lar

Resis

tan

ce

(mm

Hg

L-1

min

)

0

0.5

1.5

2.5

2.0

1.0

3.0

Thorax 41: 1986; J. Comp. Path 99: 1988; J. App. Physiol. 74: 1993

Low altitude

Yak

High altitude

Yak

High altitude

Cow

Dzo Stol

•L’iposia causa

ipertrofia della

muscolatura liscia

polmonare

•Lo yak (e il lama) si

sono geneticamente

adattati

•E…….l’uomo?

•1982 guerra indo-

cinese per il Tibet

•Soldati Indiani sono

inviati a 4000-5000

metri

•Molti sono deceduti

per una ….strana

malattia

• 10-20% della

popolazione

• Segni classici di

scompenso

• Vasocostrizione

polmonare

• Accumulo di liquidi

Lancet 335: 1990

E….i locali?

Heart rate

Cardiac Index

m-PAP

m-PAW

PVR

77 ± 2

3.8 ± 0.2

15 ± 1

5 ± 1

1.8 ± 1.7

Si sono adattati come lo yack!

Torniamo in Italia

•Centri per lo scompenso

• Ivabradina (ruolo della frequenza)

•ARNI (chiarire il meccanismo)

•Device intelligenti e preveggenti

•Nuovi antidiabetici (meccanismo?)

Scompenso oggi: novità

Linee guida

Rimodellamento

Una questione

di vita e di

morte cellulare

Vita / morte: due

entità correlateMeteore

Vita media:

120 giorni

Vita media: 7

ore

Vita e morte• Sono parte dell’universo

• Evocano sensazioni differenti, ma solo un

unico biosistema

• Entrambe programmate e regolate dal

nucleo

• Vita – riproduzione

• Morte - apoptosi

Necrosi = morte

• Accidentale

• Milioni di cellule

assieme

• Reazione

immunologica

• Tipica dell’infarto

Apoptosi = morte

• Programmata dal

nucleo

• Una singola

cellula alla volta

• Senza reazione

immunologica

Miociti embrionali

Programma

genetico connesso

con il ciclo vita/morte.

Si riproducono e

muoiono per apoptosi

Miociti adulti

Cellule terminali,

poco o non connesse

con il ciclo vita /

morte normalmente

non si riproducono e

muoiono per necrosi

Rimodellamento

Acute Phase

• IM +

• EDV 102 ml

• EF 51%

12 Months

• IM +++

• EDV 139 ml

• EF 43%

Nucleo apoptotico

Corpi apoptotici Ipertrofia

• Apoptosi: morte Ipertrofia: vita

• «Figli» della stessa «madre»: l’attivazione neuroumorale indotta da

stretch e dall’infiammazione

Nei miociti di ventricoli

rimodellati si trova

HORMONES - CYTOKINES HORMONES - CYTOKINES

Stimoli di vita / morte: l’effetto

occulto dei farmaci

FENOTIPO EMBRIONALE

• Ripristino di apoptosi

• Presenza di miofilamenti embrionali e

del reticolo sarcoplasmatico

embrionale

• Il cuore ‘ritorna Bambino’

Rimodellamento

ventricolare

Infarto/infiammazione

Stiramento dei miociti

SEGNALI DI

VITA

SEGNALI DI

MORTE

IPERTROFIA E

GENI EMBIONALI

APOPTOSI E

GENI EMBRIONALI

Miocita

NUCLEAR CHANGES

Infarto

IPERTROFIA APOPTOSI

NEUROREGULINA INTERLEUCHINA E

GP130HERG2 P185

MIOCITA

PREVALENZA SEGNALI DI VITA

Regolazione

HERCEPTIN

IPERTROFIA APOPTOSI↑

GP130HERG2 P185

CELLULA

NEOPLASICA

PREVALENZA SEGNALI DI MORTE

Lesson from oncologists

AZIONE ANTI NEOPLASTICA

L’esperienza degli oncologi

5-15% di donne con neoplasia

mammaria in trattamento con

herceptin sviluppano una

cardiomiopatia dilatativa

con il classico fenotipo embrionale

E la rigenerazione? Ci abbiamo provato…ma…

con tante speranze, scarso successo

Società Cardiologia Altre specialità

Genetica Biologia molecolare

Lo scompenso: una rete integrata di

ricerca e cura

Lo scompenso: una sindrome in

continua evoluzione

Considerazioni conclusive

• La Medicina e la Cardiologia sono in

continua evoluzione

• Evoluzione = curiosità, ricerca, cultura

e entusiasmo