Rischio da esposizione a benzene -...

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Università di Modena e Reggio Emilia Cattedra e Scuola di Specializzazione in Medicina del Lavoro Rischio da esposizione a benzene Con la collaborazione della dott.ssa Stefania Barbanti

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Università di Modena e Reggio EmiliaCattedra e Scuola di Specializzazione in Medicina del Lavoro

Rischio da esposizionea benzene

Con la collaborazione della dott.ssa Stefania Barbanti

Problema

• il benzene è un importante prodotto che si trova nel petrolio e che può essere sintetizzato nell’industria petrolchimica; esso trova largo impiego in molti settori industriali

• il contenuto di benzene nella benzina per autotrazione è inferiore al 2% nei paesi più sviluppati; altrove il contenuto di benzene può arrivare al 5%

• il benzene può essere presente negli ambienti di lavoro: esso è associato all’anemia aplastica e alla leucemia; può essere inoltre causa di tumori non ematologici

Caso clinico

• soggetto di sesso maschile• 50 anni• benzinaio• epistassi ricorrenti, astenia e perdita di peso

Caso clinico: anamnesi

• il soggetto si rivolge al medico per episodi ricorrenti di epistassi negli ultimi due giorni

• il soggetto riferisce affaticamento al lavoro• da due mesi ha iniziato a notare la comparsa

di petecchie ed ecchimosi alle braccia e alle gambe (senza riconoscere una causa)

• perdita di 8 kg in 2 anni, che attribuisce ad un calo di appetito

Caso clinico: anamnesi

• anamnesi fisiologica: beve birra occasionalmente, ha smesso di fumare 4 anni fa, non allergie e non assume terapie farmacologiche in questo momento

• divorziato da 8 anni: la moglie ha avuto due aborti

• ha un figlio di 16 anni che vive con la ex moglie

Caso clinico: anamnesi

• patologica remota: frattura a un braccio durante l’infanzia, tre episodi di raffreddamento negli ultimi 2 anni e 3 episodi di epistassi negli ultimi 6 mesi

Caso clinico: anamnesi lavorativa

• benzinaio• in precedenza: per 12 anni camionista

Caso clinico: esame obiettivo

• ispezione: buon tono muscolare, cute secca, pallida, congiuntive ipoirrorate, ecchimosi e petecchie su braccia e gambe (alcune sembrano di vecchia data con guarigione incompleta), gola moderatamente arrossata

Caso clinico: esame obiettivo

• palpazione: nodulo in regione cervicale• pressione arteriosa 138/84 mmHg• temperatura normale• polso 94/min

Caso clinico: esami di laboratorio

• glicemia, bilirubinemia normali• Hb 10,2 g/dl (14-18)• Ht 32,6 (44,8-52)• globuli rossi 3,32 ml/mm3 (4,3-6)• MCV 98 fl (80-100) • MCH 31pg (26-31)• MCHC 31% (31-36)• globuli bianchi 1500 mm3 (5000- 10000)

Caso clinico: esami di laboratorio

• granulociti 60% (40-60)• basofili 1% (0-5)• linfociti 31% (20-40)• monociti 8% (4-8)• piastrine 50.000 mm3 (150.000-400.000)

Caso clinico: esami strumentali

• Rx torace: negativo • ECG: nella norma

Caso clinico: 1° quesito

• Quali sono i problemi del paziente?

Caso clinico: 1° risposta

• astenia, anoressia e perdita di peso• ecchimosi e petecchie• piastrinopenia, anemia

Caso clinico: 2° quesito

• quali test aggiuntivi richiedereste?

Caso clinico: 2° risposta

• fattori della coagulazione• valutazione degli agenti di infezione• valutazione stato nutrizionale

Caso clinico :3° quesito

• Quali misure prenderesti per trattare il problema di questo paziente?

Caso clinico: 3° risposta

• attuare una attenta sorveglianza medica attraverso test di funzionalità ematica (striscio periferico, conta ematica e biopsia osteomidollare)

Esposizione ambientale a benzene

• nel 1980 fu stimato che 37 milioni di persone in USA erano esposte ai vapori di benzene presso le stazioni di benzina con livelli di benzene superiori a 6,6 ppm (parti per milione) e con un TWA a 6 ore di 0,1ppm; questo rischio è stato abbassato installando dei dispositivi nella pompa che riducono l’esposizione

• la situazione in Europa e in Italia (marmitte euro 3 ed euro 4)

• le marmitte catalitiche hanno significativamente ridotto le emissioni di benzene delle automobili

Esposizione professionale a benzene: cenni storici

•• in passato il benzene è stato usato nell’industria del in passato il benzene è stato usato nell’industria del giocattolo, nei calzaturifici (ci sono stati casi di giocattolo, nei calzaturifici (ci sono stati casi di leucemia a Vigevano dove venivano usati mastici a base leucemia a Vigevano dove venivano usati mastici a base di gomma sciolti in benzene) e nei rotocalchi.di gomma sciolti in benzene) e nei rotocalchi.

• nel 1963 in Italia è stato proibito l’uso di benzene come solvente in seguito a casi di grave intossicazione cronica con anemia iporigenerativa e aplasia midollare in seguito a esposizioni a concentrazioni elevate di benzene.

• casi di leucemia segnalati recentemente in ufficiali di coperta di navi cisterna trasportanti benzene.

Esposizione professionale a benzene: soggetti a rischio

– lavoratori che usano e producono benzene– operatori di raffinerie– operatori addetti a carico, stoccaggio e vendita di

benzina– lavoratori della manifattura di plastica e gomma– lavoratori della manifattura di scarpe– operatori di tipografie– operatori di laboratori chimici e farmaceutici– operatori dell’industria di pesticidi, esplosivi, farmaci e

cosmetici

Esposizione a benzene:ipersuscettibilità individuale

• benzene è metabolizzato da ossidasi a funzione mista del fegato e del midollo osseo

• farmaci (fenobarbital, alcool) e sostanze chimiche (parathion , clordano) sono induttori delle ossidasi e possono aumentare il tasso dei metaboliti tossici del benzene nel sangue

• feti, neonati, bambini e persone con anemia emolitica o agranulocitosi hanno una rapida sintesi midollare e quindi un aumento del rischio se sono esposti a benzene

Esposizione professionale a benzene: 4° quesito

• il paziente del nostro caso clinico ha dei fattori di rischio per cui possa incrementare effetti avversi al benzene?

Esposizione professionale a benzene: 4° risposta

• anomalie ematologiche

Esposizione professionale a benzene: caratteristiche

chimico-fisiche• il benzene (C6H6) è il capostipite degli idrocarburi

policlinici aromatici di cui fanno parte i suoi omologhi per sostituzione del metile (toluene), del vinile (stirene), del propile (xilene,cumene) e dell’etilene (etilbenzene)

• il benzene è incolore e altamente volatile e infiammabile a temperatura ambientale

• i vapori del benzene sono più pesanti dell’aria

Formula di struttura del benzene

Esposizione professionale a benzene: hazard

ambientali• il benzene è uno dei maggiori prodotti chimici del

mondo• in passato è stato usato soprattutto come solvente e

oggi primario del benzene ( 85% della produzione) è come intermedio della produzione di altre sostanze chimiche organiche:– stirene: per stiroformolo e altre plastiche– cumene: per varie resine– cicloesano: per il nylon e altre fibre sintetiche

Esposizione professionale a benzene: hazard

ambientali• il benzene è un solvente grezzo importante per la

produzione di gomma sintetica, lubrificanti, farmaceutici e sostanze chimiche usate in agricoltura

• il benzene è un componente del petrolio greggio e raffinato

Esposizione professionale a benzene: hazard

ambientali

• l’obbligatorio decremento del piombo tetraetile nella benzina ha portato ad un incremento del contenuto di idrocarburi aromatici nella benzina stessa per mantenere un alto livello di ottani e un alto potere antidetonante(benzina verde)

• gli IPA sono prodotti dal petrolio greggio attraverso processi di distillazione frazionata noti come “reforming catalitico” sebbene possano essere ottenuti da distillazione di catrame di carbon fossile

Esposizione professionale a benzene: hazard

ambientali

• negli USA la benzina contiene meno del 2% di benzene, in altri paesi la sua concentrazione può essere 5%( nel carburante per auto il b è presente in un 2-3%)

• il benzene è lipolitico e quindi è un eccellente solvente• il benzene è usato per meno del 2% della sua

produzione come componente di coloranti, diluenti, inchiostri, adesivi e gomme

Esposizione professionale a benzene: hazard

ambientali• il benzene era un importante componente delle

formulazioni usate nell’industria del lavaggio ma adesso è stato rimpiazzato per lo più con il toluene, solventi clorurati e alcool minerali

• sebbene il benzene non sia aggiunto in quantità significative nella maggior parte dei prodotti industriali, le sue tracce possono essere presenti come contaminante

Esposizione professionale a benzene: hazard

ambientali• il benzene ha un largo utilizzo e per questo è diffuso

nell’ambiente• il benzene è un componente ambientale indoor e

outdoor• i livelli di benzene misurati nell’aria ambientale sono

comprese in un range che va da 0,001ppm in aree rurali incontaminate a 0,1ppm nelle aree urbane

• il benzene è presente nel fumo di sigaretta

Esposizione professionale a benzene: hazard

ambientali• le fonti di benzene dell’aria sono derivate da

manifatture chimiche, distributori di benzina (carico e scarico di volumi elevati di benzina) motori a combustione come automobili, taglia erba ecc.

• in alcuni casi i livelli di benzene possono essere maggiori nelle case (case adiacenti al garage, case di fumatori) piuttosto che all’aperto

• in autunno ed inverno le costruzioni sono meno ventilate e i livelli di benzene sono alti

Esposizione professionale a benzene: hazard

ambientali• il benzene è classificato dall’EPA (The Enviromental

Protection Agency) come un cancerogeno di gruppo A (agente con sufficiente evidenza di cancerogenicità).L’esposizione a 0.004ppm aggiunge un caso di leucemia ogni 10000 persone esposte

• la perdita del benzene da depositi sotterranei e da filtrazioni può contaminare le acque terrene usate per bere

Esposizione professionale a benzene: hazard

ambientali

• l’ufficio dell’acqua potabile dell’EPA ha stimato che essere esposti per tutta la vita a concentrazioni di benzene maggiori di 68ppb aggiunge un caso di tumore in 10000 persone esposte

• la massima concentrazione di benzene tollerata nell’acqua potabile è di5ppm (EPA)

Esposizione professionale a benzene: hazard

ambientali• oltre essere ingerito il benzene può essere assorbito

attraverso la cute bagnata e inalato come volatile durante acquazzoni e la doccia

• persone che fumano un pacchetto di sigarette/dieinalano una dose di benzene che è 1/3 di quella inalata da lavoratori esposti ai livelli permessi sui luoghi di lavoro

Esposizione professionale: quesito 5°

• Quali fonti di esposizione esploreresti per misurare l’esposizione a benzene del soggetto?

Esposizione professionale: risposta 5°

• ingestione di acqua• inalazione o assorbimento cutaneo

durante bagni e lavaggi • aria ambientale

Esposizione professionale: risposta 5°

• condizioni di lavoro (pulizia di parti di macchinari, uso di solventi, dispositivi di protezione, adeguatezza della ventilazione)

• condizione della casa (uso di prodotti contenenti benzene, esposizione personale o passiva al fumo)

Tossicocineticatossicodinamica

• il benzene ha un odore piacevole definito “aromatico”, percepibile a concentrazioni maggiori di 4 ppm

• assorbimento: inalazione e ingestione (rapidamente), attraverso la cute intatta (lentamente)

• i 2/3 della quota inalata passano nel sangue e il rimanente 1/3 è eliminato con l’espirazione (il 50% di benzene è eliminato in 36 ore circa in relazione alla presenza di grasso corporeo e all’esercizio fisico);

• distribuzione: metà della dose inalata è distribuita al fegato e al midollo osseo

• accumulo: lento ma importante nei grassi in quanto il benzene è molto solubile nei lipidi (mo, rene, fegato, sangue)

Tossicocinetica-tossicodinamica

• metabolismo: avviene nel midollo osseo e soprattutto nel fegato dove l’ossidazione del benzene porta a formazione di fenolo; ulteriori prodotti metabolici (idrochinone, catecolo, acido trans-muconico) si formano per introduzione di anelli aromatici e di gruppi idrossilici

• escrezione urinaria (come fenolo soprattutto sotto forma di esteri solfati e coniugati con l’acidoglucuronico)

Tossicocinetica-tossicodinamica

Tossicocinetica-tossicodinamica

• l’organo bersaglio dei metaboliti tossici del benzene responsabili dell’emotossicità è il midollo osseo

• i metaboliti (epossido) possono legare covalentemente macromolecole come proteine, DNA, RNA causando alterazioni della crescita e della replicazione cellulare

Effetti patologici: sistema nervoso centrale

• l’ esposizione acuta a benzene determina manifestazioni eccitatorie seguite da segni di sintomi di depressione del sistema nervoso (vertigini, atassia e confusione, sonnolenza, torpore, disturbi respiratori)

• i vapori di solventi organici omologhi del benzene contenuti in lacche, tinture, collanti se inalati volontariamente possono avere un effetto euforizzante

Effetti patologici: apparato ematopoietico

• i metaboliti del benzene sono i responsabili di “discrasie ematiche”

• il benzene può colpire tutte le linee cellulari (eritrociti, leucociti, piastrine) a livello della cellula pluripotentemidollare

• esposizione cronica a concentrazioni ambientali di benzene superiori al TLV10 ppm (30 mg/m3) si manifesta con segni della emopoiesi e può essere responsabile di un effetto radiomimetico con anemia, trombocitopenia (emorragia), leucopenia (infezioni) o pancitopenia (reversibile)

Effetti patologici: apparato ematopoietico

• l’emoglobinuria parossistica notturna è stata associata all’esposizione a benzene

• effetti mielodisplasici si possono riscontrare in persone esposte cronicamente a benzene

• cellule staminali pluripotenti e linfocitiche sono il probabile bersaglio del benzene

Effetti patologici: apparato ematopoietico

• il benzene induce la leucemia in 10-15 anni dalla prima esposizione e può essere preceduta dall’anemia aplastica

• il benzene a concentrazioni elevate (>150-200ppm) è risultato responsabile di diversi casi di leucemie professionali per lo più acute non linfatiche in Lombardia negli anni 30-50, in Turchia e in Cina negli anni 70

• uno studio di coorte ha dimostrato la relazione tra l’esposizione professionale a benzene (industria gomma, calzaturifici) e l’elevato rischio di sviluppare leucemia (mielocitica e mielomonocitica acuta ed eritroide)

Effetti patologici: apparato ematopoietico

• diverse ricerche non hanno potuto dimostrare con certezza l’associazione tra esposizione a basse dosi di benzene e leucemia

• tuttavia in un recente studio caso-controllo è stato osservato che molti pazienti con leucemia mielocitica erano esposti a basse dosi di benzene (camionisti, benzinai)

Effetti patologici: apparato ematopoietico

• la leucemia può essere causata o da una eccessiva proliferazione di un clone abnorme originato da una mutazione prodotta dal tossico o forse da sola l’ipoplasia sia sufficiente a favorire la proliferazione di un clone leucemico o se il benzene attivi un virus leucemogeno o agisca come immunodepressore

Effetti patologici: altri effetti

• esposizione acute a benzene causano irritazione della cute e delle mucose oculari e respiratorie

• contatto prolungato con benzene causa dermatiti• le evidenze scientifiche sono insufficienti per correlare

l’esposizione a benzene allo sviluppo di tumori non ematologici

• alte esposizioni a benzene sono correlate anche allo sviluppo di effetti teratogeni

Valutazione clinica: anamnesi ed esame

obbiettivo• storia familiare di discrasie ematiche (neoplasie

ematologiche, alterazioni dell’emoglobina, alterazioni della coagulazione, alterazioni della mielopoiesi)

• storia ambientale focalizzata sulle attività e sulle possibili fonti domestiche di esposizione a benzene

• storia occupazionale (esposizioni passate a solventi, insetticidi e arsenico)

• informazioni su esposizioni passate a radiazioniionizzanti, farmaci e fumo

Valutazione clinica: segni e sintomi

• esposizione acuta:– depressione del SNC– mal di testa– euforia– depressione respiratoria– apnea– coma e morte

• esposizioni 20000 ppm è fatale per l’Uomo in 5-10 minuti

Valutazione clinica: segni e sintomi

• esposizione acuta:– dopo 30-60 minuti dall’ingestione di circa una dose

di 10mL di benzene si presentano andatura barcollante, vomito, tachicardia, sonnolenza, delirio, coma e morte

Valutazione clinica: segni e sintomi

• esposizione cronica:– sintomi aspecifici (astenia, anoressia) e con

variabilità individuale– sintomi ematologici (infezioni, diatesi emorragica

con sanguinamenti a gengive, naso, pelle, tratto gastrointestinale

– alterazioni ematologiche

Valutazioni di laboratorio

• conta bianchi con formula leucocitaria, ematocrito, Hb, conta eritrocitaria, MCV, MCH, MCHC, conta piastrinica

• i livelli plasmatici di folati e vitamina B12 possono essere usati per escludere l’anemia megaloblastica

Valutazioni di laboratorio

• persone con discrasie ematiche che persistano dopo allontanamento dall’esposizione a benzene dovrebbero essere valutate da un ematologo; un agoaspiratomidollare o una biopsia osteomidollare possono essere fatte per fare una corretta diagnosi differenziale

Valutazioni di laboratorio: indicatori biologici diretti

• la misurazione del benzene nel sangue e nell’aria espirata può essere usata come valutazione clinica in certi settori lavorativi

• il benzene ha un’ emivita breve e i suoi livelli ematici non riflettono il carico di accumulo corporeo

• la valutazione del benzene nell’aria espirata è usata solo per esposizioni ad alte dosi della sostanza

Valutazioni di laboratorio: indicatori biologici diretti

• i fenoli non sono indicatori specifici perchè sono normalmente presenti nelle urine

• le concentrazioni urinarie di fenolo (fenolo totale e solfoconiugato) sono indicatori di esposizione e sono correlate con l’esposizione a concentrazioni elevate di benzene

• il monitoraggio biologico si attua oggi misurando altri metaboliti (acido trans-muconico)

Valutazioni di laboratorio: indicatori biologici diretti

• esposizioni maggiori di 10ppm per 8 ore producono livelli positivi di fenolo pari a 45-50 mg/L(limite biologico è pari a 50mg/l)

• esposizioni sotto le 10 ppm rendono i livelli di fenolo nelle urine non rilevabili anche perché in parte sono eliminati con la dieta e con altre fonti

• persone non esposte a benzene hanno valori di fenolo < 20 ppm

Valutazioni di laboratorio: indicatori biologici

indiretti• un incremento dell’ MCV e un decremento dei linfociti

totali può essere un segno precoce di tossicità da benzene

• trovare in un paziente una ematotossicità indotta da benzene può essere considerato un evento sentinella e indica che altre persone possono aver avuto esposizioni simili

Valutazioni di laboratorio: indicatori biologici

indiretti• quando c’è il sospetto di anemia aplastica il

mieloaspirato e la biopsia osteomidollare sono indicati per la diagnosi

• nei pazienti con anemia aplastica l’agoaspirato può dare il cosiddetto tampone secco che però non è diagnostico di anemia aplastica

• la biopsia può dare più informazioni e mi permette di esaminare l’architettura e la cellularità (meno del 25%) del campione

• l’analisi citogenetica può mostrare consistenti cambiamenti cromosomici

Valutazione clinica: 6° quesito

• cosa puoi includere nella lista dei problemi del paziente?

Caso clinico: 1° risposta

• astenia, anoressia e perdita di peso• ecchimosi e petecchie• piastrinopenia, anemia

Valutazione clinica: 7° quesito

• un agoaspirato del paziente rileva fibrosi e struttura lipidica e pochi fagocitimononucleati, reticolociti e cellule del plasma; rari promielociti cellule eritroidi nucleate megaloblastiche; assenza di megacariociti

• quali diagnosi differenziali puoi considerare ?

Valutazione clinica: 7°risposta

• mielotossicità da sostanze chimiche, farmaci, radiazioni ionizzanti, infezioni, deficit nutritivi di vit.B12 e folati, ipersplenismo

Valutazione clinica: 8° quesito

• quali altre indagini di laboratorio raccomanderesti per il paziente?

Valutazione clinica: 8° risposta

• fattori della coagulazione• biopsia osteomidollare

Trattamento e gestione: esposizione acuta

• non esiste un antidoto per l’avvelenamento • il trattamento è solo di supporto e sintomatico:

– allontanare il paziente dalla fonte di esposizione– somministrare O2– respirazione cardiopolmonare

• nel caso di ingestione la sintomatologia respiratoria può indicare un’aspirazione polmonare del contenuto gastrico

• nel caso di contaminazione di vestiti o scarpe è bene rimuoverli dalle persone esposte

Trattamento e gestione: esposizione acuta

• se cute e occhi sono stati contaminati da benzene è bene lavare con acqua e sapone le zone di cute esposte e irrigare gli occhi con acqua corrente per 3-5minut

• in caso di ingestione è raccomandato indurre vomito entro 1 ora dall’ingestione; tuttavia in caso di depressione del SNC e depressione respiratoria questa manovra è controindicata in quanto può causare una polmonite ab ingestis

Trattamento e gestione: esposizione acuta

• il benzene è un solvente che può aumentare la suscettibilità del miocardio agli effetti aritmogenici delle catecolamine

• quando è necessario può essere usata l’epinefrina sotto monitoraggio cardiaco

Trattamento e gestione: esposizione cronica

• allontanare il paziente dalla fonte di esposizione e prevenire future esposizioni

• la depressione degli elementi del sangue dovuta al benzene è reversibile dopo allontanamento dalla fonte

• la situazione anche dopo allontanamento va gestita dal medico insieme ad un ematologo e un oncologo

• chemioterapia e trapianto di midollo osseo sono le terapie di leucemia e anemia aplastica

Trattamento e gestione: quesito 9°

• Quale trattamento può essere consigliato a questo paziente?

Trattamento e gestione: risposta 9°

• rimozione dell’esposizione a benzene e ad altre sostanze ematotossiche

• bere acqua potabile con livelli di benzene non dimostrabili

• dieta adeguata• monitoraggio delle infezioni• profilassi antibiotica• trasfusioni di sangue in caso di deterioramento fisico

Trattamento e gestione: quesito 10°

• qual’ è la prognosi del paziente?

Trattamento e gestione: risposta 10°

• buona per la macrocitosi• l’anemia aplastica può essere

irreversibile

Prevenzione: luogo di lavoro

• nel 1987 l’OSHA (occupational safety and health administration) ha stabilito il limite di esposizione a benzene con un twa di 8 ore uguale a 1ppm e un limite di 6ppm se si considera un breve periodo di esposizione

• l’OSHA ha fissato il livello di azione a 0,5ppm• il NIOSH(national institute for occupational safety and

health) raccomanda un limite di esposizione di 0,1 ppmper 10 oreTWA

Prevenzione: ambiente

• l’EPA ha stabilito che nei prossimi 20 anni le emissioni di benzene nell’aria liberate dalle industrie devono diminuire del 90 %

• è stata avanzata la proposta che si dovrebbero controllare le emissioni di benzene delle attività industriali, operazioni di eliminazione, trasferimento e vendita di benzina

Prevenzione: ambiente

• secondo l’EPA il livello massimo di contaminazione dell’acqua potabile da parte del benzene è di 5 ppm

Prevenzione: ambiente

• la FDA (food and drug administration) ha stabilito che non può essere usato benzene nei cibi ma può solo essere usato negli adesivi utilizzati per l’inscatolamento dei cibi

Prevenzione: ambiente quesito 11°

• l’avvocato della famiglia del paziente ti contatta e ti chiede di stabilire se esiste un nesso di casualità tra le condizioni del paziente e il benzene presente nell’acqua potabile. Cosa faresti?

Prevenzione: risposta 11°

• bisogna valutare se il paziente ha avuto un’esposizione a farmaci, radiazioni ionizzanti

• bisogna valutare se c’è esposizione ad altre sostanze mielotossiche diverse dal benzene

• bisogna valutare la quantità di benzene a cui è stato esposto il paziente