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AutoridAdes

Presidente

Dra. Raquel Teijeiro

Presidente electo

Dra. María del Luján Torre

VicePresidente

Dr. Daniel Palleiro

secretaria

Dra. Emilia Spangenberg

tesorero

Dr. César Rossi

Prosecretaria

Dra. Andrea Vargas

Primer Vocal

Dr. Carlos Méndez

segundo Vocal

Dra. Bernardita De Camilli

suPlentes

Dra. Dinora Alvarez

Dra. Ana Andrade

Dra. Inés Corbacho

Dra. Adriana Cabal

Dra. Ivonne Acevedo

Dra. Dalia Sosa

Dra. Ana Piaggio

secretaría

instituto nacional de reumatología

Primer Piso, telefax: 487 87 76

secretaria: lic. otilia Forteza

[email protected]

comisión de Publicaciones

Dra. Inés Corbacho, Coordinadora

Dra. Mercedes Naviliat

Dra. Adriana Solari

sitio web: www.reumauruguay.org

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Contenido

Editorial 4Inés Corbacho

Utilidad de los anti artrósicos de acción lenta en el tratamiento de la artrosis 5Renée Souto, Adriana Cabal, Ana Andrade

Controversias en el tratamiento de la artrosis con glucosaminoglicanos 11Antonio García GarcíaTomado de: García AG. Controversias en el tratamiento de la artrosis con glucosaminoglicanos. Actualidad en Farmacología y Terapeútica. Junio 2011; 9 (2): 85–91. Publicación de la Fundación teófilo Hernando de la sociedad española de Farmacología

Actualización de la eficacia de condroitín sulfato y sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosis 19Francisco Abad Santos, Dolores Ochoa, Antonio G. GarcíaTomado de: Abad Santos F, Ochoa D, García AG. Actualización de la eficacia de condroitín sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosis. Actualidad en Farmacología y Terapeútica. Junio 2011; 9 (2): 97–108. Publicación de la Fundación teófilo Hernando de la sociedad española de Farmacología

Carta

reumatológicaSociedad Uruguaya de Reumatología (SUR)

Publicación oficial.

Distribución gratuita entre médicos.

ISSN: 1510–6577

Título–clave: Carta reumatológica

Título–clave abreviado: Carta reumatol.

La medicina es una ciencia en permanente cambio. Los autores y editores han revisado todo el contenido de este número de la Carta Reumatológica y han procurado brindar una visión actualizada en la misma, no obstante, los conceptos vertidos en cada artículo son responsabilidad directa de los colaboradores que han participado en su publicación. Es responsabilidad del médico tratante adecuar las decisiones diagnósticas y terapéuticas a la realidad de cada paciente.

Edición, corrección, diseño: Dedos Productora | Editorial [email protected] / D. PereiraImpresión: Iconoprint. Montevideo, UruguayComisión del PapelDepósito legal: 351.439/12Material sin valor comercial. Distribución gratuita.Se permite la reproducción parcial siempre que lo autoricen los autores, no sea con fines de lucro, se envíe copia de lo publicado a la SUR y se cite la fuente.

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Carta reumatológiCa 2012; 3(1): 1–40

Estimados colegas y amigos:

Nos reencontramos nuevamente a través de la Carta Reumatológica para hacerles llegar una actualización sobre artrosis, un tema siempre vigente en el consultorio del reumatólogo.

En esta oportunidad, el grupo de estudio de artrosis de la SUR, Artrosur, a través de algunos de sus integrantes nos aporta una visión detallada y amena sobre el enfoque terapéutico de esta enfermedad tan prevalente en nuestro medio. Incluimos además dos artículos publicados en la revista «Actualidad en Farmacología y Terapéutica» de junio de 2011 sobre la eficacia del sulfato de glucosamina y condroitín sulfato en pacientes con artrosis y las controversias sobre su uso.

Esperamos que estos artículos les sean de utilidad y les invitamos, como siempre, a participar escribiendo sobre temas diversos que sean de interés para la comunidad reumatológica. ¡Todos los aportes y sugerencias serán bien recibidos!

Dra. Inés CorbaCho

Comisión de publiCACiones de lA sur

Editorial


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R. Souto, A. CAbAl, A. AndRAde

utilidAd de loS Anti ARtRóSiCoS de ACCión lentA en el tRAtAmiento de lA ARtRoSiS

Utilidad de los anti artrósicos de acción lenta en el tratamiento de la artrosis

RENéE SoUTo1,2, ADRIANA CABAL2, ANA ANDRADE2

1. Profesora agregada de la cátedra de reumatología

2. integrantes de grupo de artrosis de la sociedad uruguaya de reumatología (artrosur)

PARTE III.REVISIÓN DE INTERéS

La artrosis u osteoartritis (OA) es una enfer-medad de extrema frecuencia: es la artropatía más frecuente en el mundo. Generalmente subestima-da, ocupa el segundo lugar entre las enfermedades crónicas, siguiendo a las enfermedades cardiovas-culares. En EUA es la segunda causa de incapaci-dad laboral después de la cardiopatía isquémica y en España es la primera causa de incapacidad labo-ral permanente.

Constituye un importante problema para la Sa-lud Pública, sobre todo en poblaciones envejecidas como la nuestra. En Uruguay representa aproxima-damente el 60% de la consulta reumatológica pri-vada y el 43% de los pacientes que consultan en el INRU, cifras que probablemente no reflejen la in-cidencia real, habida cuenta que en Uruguay, como en otros países, muchos pacientes con enfermedad reumática sintomática consultan a otros especialis-

tas, a lo que se agrega una alta frecuencia de derivación desde atención prima-

ria a traumatología.Tiene un alto costo para el

sistema sanitario y para los individuos afectados, que

puede medirse en tér-minos de costos di-

rectos (honorarios médicos, costos

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r. soUto, a. cabal, a. andrade

farmacéuticos, paramédicos: fisioterapeutas, kine-sioterapeutas, enfermeros, etc.) y costos indirectos (pérdida de días de trabajo, invalidez, traslados o pérdidas de empleo, jubilaciones anticipadas).

Afecta a ambos sexos, con preferencia por el sexo femenino para la artrosis de manos y rodillas (entre 1,5 y 4 veces más frecuentes en la mujer).

Las manifestaciones clínicas se inician en gene-ral después de los 40 años, con un pico de inciden-cia máxima entre los 50 y 70.

En cuanto a la localización, se presenta con igual frecuencia en el raquis y en las articulaciones periféricas consideradas en conjunto.

Definición

El Colegio Americano de Reumatología (ACR) la define como «un grupo heterogéneo de afecciones que provocan síntomas y signos articulares que es-tán relacionados con defectos en la integridad del cartílago articular asociados a cambios margina-les del hueso subyacente». Su definición se vincula a hechos clínicos y patológicos. La traducción clínica de los hechos anatómicos la da la imagenología, por lo tanto cualquier definición de la enfermedad ha-ce necesaria la consideración de elementos clínicos, radiológicos y patológicos.

Clínica

La artrosis se presenta como una artropatía dolo-rosa, de evolución crónica e intermitente, con va-riaciones según: la predominancia de unos u otros factores etiológicos, la articulación afectada y el pa-ciente.

El síndrome artrósico se caracteriza por:1. Un perfil clínico, dado por:

a) El dolor de tipo mecánico, desencadenado o exacerbado por los esfuerzos, que calma con el reposo y que presenta la característica dis-quinesia dolorosa post reposo (DDPR).

b) La presencia de ruidos articulares (roces,

crujidos y craqueos) audibles o palpables con la movilización articular.

c) La instalación de una limitación funcional que será transitoria cuando estamos frente a un empuje inflamatorio de la enfermedad, o permanente cuando se asiste a un deterio-ro importante del órgano articular (todos los elementos que componen la articulación: cartílago, hueso subcondral, sinovial, liga-mentos, cápsula, tendones, músculos).

Con el concepto de articulación como órgano la artrosis puede definirse como una insuficiencia o falla articular.

2. Un perfil radiológico definido por: a) Normalidad de las partes blandas.b) Esclerosis subcondral. c) Osteofitosis. d) Disminución asimétrica del espacio articu-

lar y remodelación de las superficies articu-lares. Estas alteraciones radiológicas suelen estadificarse en cinco grados de acuerdo a la clasificación de Kellgren y Lawrence.

3. Este síndrome no presenta alteraciones de los exámenes corrientes de laboratorio, salvo un le-ve a moderado aumento de la VES durante el empuje inflamatorio. Los marcadores biológi-cos de la artrosis son positivos, pero no se usan en la práctica clínica diaria.Definidas así las características más relevantes

del síndrome artrósico, es necesario señalar hechos importantes a considerar para el planteo diagnósti-co de una artropatía:– El 50% de las artrosis presenta dolor de reposo.– El 30% de las artrosis experimenta dolor noc-

turno.– No siempre existe correspondencia exacta en-

tre la intensidad de las manifestaciones clínicas y el grado de alteración radiológica (es frecuen-te que pacientes con escasos signos radiológi-cos estén muy doloridos y viceversa), por lo que se considera una característica de la artrosis la disociación clínica radiológica. Por otra parte, hay evidencias de lesiones radiológicas de artro-sis en porcentajes elevados de las poblaciones de

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los cuales sólo entre el 30 y el 50% es sintomáti-ca.

Anatomía patológica

Muestra la lesión del cartílago, el compromiso del hueso subcondral, la reacción ósea marginal y fre-cuentemente una sinovitis secundaria, con o sin de-rrame. En etapas avanzadas hay denudación ósea, remodelación de la superficie articular y deterioro de todas las estructuras del órgano articular (cáp-sulas, tendones, ligamentos).

Artrosis periféricasLa artrosis afecta, en los miembros, fundamental-mente las articulaciones de las manos, las rodillas y la cadera. Solemos decir que el hombro y el codo, salvo algunas circunstancias predisponentes, en ge-neral no presentan artrosis. De todos modos, en pa-cientes añosos, la artrosis de hombros se presenta con relativa frecuencia.

Artrosis de manosComprende por orden de frecuencia:a) Artrosis interfalángica distal de los dedos. b) Artrosis del pulgar (rizartrosis o artrosis de raíz

del pulgar).c) Artrosis interfalángica proximal o nódulos de

Bouchard.d) Artrosis del carpo.f) Artrosis metacarpofalángica.

Artrosis de rodillaEs la más frecuente de las artrosis de los miembros inferiores. Comprende la artrosis fémoro rotuliana y la fémoro tibial.

Artrosis de la coxofemoralEs la coxopatía más frecuente. Lo característico es el comienzo insidioso de dolor, con disquinesia do-lorosa post reposo. Alivia con el reposo, por lo me-nos al inicio. La evolución se hace en general gra-

dualmente a la limitación de los movimientos, con severa repercusión funcional.

Artrosis del pieEs la menos frecuente de las artropatías del pie. De 632 pacientes de la Policlínica del Pie del Instituto Nacional de Reumatología sólo el 8% consultó por artrosis.

Diagnósticos diferenciales

Antes de iniciar el tratamiento, un correcto inte-rrogatorio y una prolija semiología, orientando los exámenes complementarios (la “paraclínica”) per-tinente, deberán descartar los diagnósticos diferen-ciales.– En manos: las artrosis erosivas, la psoriasis arti-

cular, las artropatías microcristalinas (sobre to-do la condrocalcinosis y la gota), las artropatías por depósito de pigmentos (hemocromatosis) en las metacarpo falángicas (MCFs), la osteone-crosis del semilunar en el puño.

– En rodillas: artropatías microcristalinas, ar-tropatías inflamatorias, osteonecrosis aséptica (ONA) de rodilla, meniscopatías, condromala-cia, sinovitis villonodular, condromatosis, os-teopatías (enfermedad de Paget), fracturas por insuficiencia ósea, algioneurodistrofia (AND).

– En coxofemorales: básicamente las mismas en-tidades que pueden afectar las rodillas. De-ben descartarse también: artrosis rápidamente progresiva, coxopatía rápidamente destructiva idiopática de la cadera, fracturas por osteoporo-malacia, edema óseo transitorio de la cadera, et-cétera.

Objetivos del tratamiento médico

Los objetivos del tratamiento médico en la artro-sis son:– Calmar el dolor.– Mantener la función.

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– Evitar la progresión de la enfermedad.Para alcanzar satisfactoriamente estos objetivos

será necesario realizar prevención y educación, al mismo tiempo y con igual dedicación a la que se destine a la aplicación de las terapias farmacológi-cas y no farmacológicas.

El reconocimiento de los factores de riesgo mo-dificables y su corrección obtiene beneficios a veces superiores a las terapias medicamentosas.

La obesidad ha sido reconocida como factor de riesgo para el desarrollo de una artrosis de miem-bros inferiores y constituye un importante factor de agravación para las artrosis existentes. Aumenta el riesgo de artrosis de rodilla seis a ocho veces y el de cadera dos a cinco veces. Recuperar el peso normal ahorra 24%–50% de las prótesis de rodillas.

Algunas ocupaciones y los deportes de impacto influyen desfavorablemente (hiperfunción de rodi-llas, tareas pesadas, bipedestación prolongada, car-gar peso, exposición prolongada al frío, etc.).

La debilidad muscular contribuye a la progre-sión de la artrosis de rodilla e implica un mal terre-no ante la eventual indicación quirúrgica.

La atención primaria representa el primer es-cenario para la educación y la prevención. La edu-cación debe ser permanente y debe estar dirigida al paciente y su familia y a la comunidad. Debe tam-bién sensibilizar a las autoridades de la salud para que comprometan esfuerzos en campañas de infor-mación y educación tendentes a identificar facto-res de riesgo para su corrección, así como promo-ción de hábitos de vida más saludables y cambios de comportamiento relacionados con la actividad físi-ca y las posturas corporales.

Estudios de metaanálisis demuestran que la educación logra beneficios en la sintomatología en un orden similar al consumo de analgésicos y AI-NE (mejorías de 20%–30%).

Educación: el rol educador del médico en la atención primaria está destinado a:• Acciónpreventiva. Estará dirigida al control de

factores de riesgo modificables:– Control de peso.– Higiene postural.

– Desarrollo de una actividad física controla-da.

– Uso de calzado adecuado.• Protecciónarticular con el objetivo de:

– Reducir la carga sobre la articulación.– Disminuir el dolor.

Idealmente debe estar guiada por el médico fi-siatra, pero las recomendaciones básicas pueden hacerse desde la atención primaria (por ejem-plo: lado del que debe usarse el bastón, altura del mismo, movimientos que sobrecargan la ar-ticulación, ejercicios perjudiciales, etc.).

Tratamiento farmacológico de la artrosis

Comprende el uso de:– Agentes tópicos. – Analgésicos.– Antiinflamatorios no esteroideos (AINE).– Antiartrósicos de acción lenta (AAAL).

En las últimas décadas se han buscado trata-mientos no sólo para resolver el problema del dolor y la inflamación concomitante que afecta al 50% de los pacientes, sino también para modificar el curso de la enfermedad y mantener la estructura del car-tílago y el hueso subcondral. Detener el avance del daño articular permite conservar la función y re-trasar la necesidad de artroplastias.(1).

Indicacion de anti artrósicos de acción lenta

Los anti artrósicos de acción lenta (AAAL) aun no han sido merecedores de la denominación de con-droprotectores, ya que no se ha podido demostrar efecto estructuromodulador.

Un fármaco estructuromodulador debería ser capaz de estimular los condrocitos, asegurar e in-tensificar la producción de colágeno de tipo II y de los proteoglicanos normales por parte de los con-drocitos y detener la destrucción enzimática de la

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Su administración debe ser prolongada (de seis meses a dos años).

Los mejores resultados en la capacidad de en-lentecer o detener la evolución se observan si se in-dican precozmente, al inicio de la artrosis.

La eficacia ha sido medida en los ensayos clíni-cos mediante la escala visual análoga (EVA), los ín-dices algofuncionales (WOMAC, SF32, etc.) y los índices de calidad de vida (HAQ, por ejemplo).

En la práctica clínica diaria valoramos la efica-cia por: perímetro de marcha, la necesidad de anal-gésicos y antiinflamatorios, y la cantidad de infiltra-ciones que han sido necesarias.

Esta eficacia clínica y el ahorro de antiinflama-torios y analgésicos son, a nuestro juicio, los mejo-

matriz cartilaginosa por parte de las metalopro-teasas. En otras palabras debería: prevenir, retar-dar, estabilizar y/o reparar la lesión artrósica. Los AAAL cumplen con objetivos intermedios, ya que se ha podido cuantificar la capacidad de retardar la alteración de la estructura que caracteriza a la en-fermedad, pero no con el objetivo final, que sería demostrar que el fármaco es capaz de reducir el nú-mero de episodios finales de la enfermedad (artro-plastia).

Sin embargo, estos fármacos han evidenciado eficacia clínica en el tratamiento de las artrosis pe-riféricas, no así en la artrosis vertebral.

Actúan lentamente, por lo que el efecto benéfico se aprecia después de varias semanas.

Figura 1.Efecto del condroitín sulfato con respecto a placebo sobre la pérdida de volumen de cartílago global (respecto a la basal) medida

por imagen de RM en 69 pacientes con artrosis de rodilla. (2)

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res argumentos para su empleo, ya que el análisis de las comorbilidades muestra que la hipertensión arterial está presente en aproximadamente el 60% de los pacientes, las gastritis en el 48% y entre un 5 y un 15% de los pacientes en hemodiálisis crónica presentan nefropatía por consumo de AINE y anal-gésicos.

La respuesta a los tratamientos es variable según las localizaciones.

La evolución caprichosa, sin correlación clínico radiológica, en algunos casos, como ocurre en la ri-zartrosis o en la artrosis vertebral, no han permiti-do evaluar la eficacia de los AAAL en estas formas.

Por lo tanto, se indicará AAAL en:• Artrosisinterfalángicasdelosdedos.• Artrosisdecadera.• Artrosisderodillas.

Las pruebas de la medicina basada en la eviden-cia le reconocen eficacia diferente a estos fármacos según la localización.

En contraposición al metanálisis de Wandel y col. (2010) que posee importantes sesgos y limita-ciones metodológicas, las guías terapéuticas para el tratamiento de la artrosis, avaladas por socieda-des científicas nacionales (SUR, Sociedad Urugua-ya de Reumatología) e internacionales (SER, So-ciedad Española de Reumatología; SAR, Sociedad Argentina de Reumatología; EULAR, European League Against Rheumatism; OARSI, Osteoarthri-tis Research Society International) otorgan un gra-

do máximo de evidencia científica 1A y un grado de recomendación A para el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina.(1)

En un reciente estudio con imagen por resonan-cia magnética se demuestran que tras seis meses de tratamiento con condroitín sulfato se disminuye la pérdida de cartílago y el deterioro del hueso sub-condral.(2) (Figura 1).

Tras un seguimiento de 8 años se constató que el sulfato de glucosamina (durante 1 a 3 años) redu-jo un 57% la necesidad de artroplastia de rodilla.(2)

El condroitín sulfato y el sulfato de glucosami-na aportan ventajas fármaco–económicas al redu-cir el consumo de terapias adicionales, la incidencia de reacciones adversas y la necesidad de artroplas-tia de rodilla.(2)

Bibilografía1. Revisión de la eficacia clínica y seguridad del condroitín sulfato

en artrosis: Actualización terapeútica. Actualidad en Farmacolo‑

gía y Terapeútica. Junio 2011; 9 (2).

2. Abad Santos F, Ochoa D, García AG. Farmacoterapia. Actualiza‑

ción de la eficacia de condroitín sulfato de glucosamina en el tra‑

tamiento de la artrosis. Actualidad en Farmacología y Terapeúti‑

ca. Junio 2011; 9 (2): 97–108.

3. Guía para el diagnóstico y tratamiento de las artrosis periféricas.

Souto R y col. http:// www.reumauruguay.org/ sitio Consultado el

24 de abril de 2012

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A. G. GArcíA

controversiAs en el trAtAmiento de lA Artrosis con GlucosAminoGlicAnos

ANToNIo GARCíA GARCíA1

1. catedrático del departamento de Farmacología. Jefe del servicio de Farmacología clínica del Hospital universitario de la Princesa. director del

instituto teófilo Hernando de i+d del medicamento, universidad autónoma de madrid

PARTE III.ARTíCULo DE INTERéS

La artrosis, una enfermedad degenerativa del cartílago articular y hueso subdcondral, es la más prevalente de las enfermedades musculoesquelé-ticas y afecta al 10% de la población española). El dolor y el deterioro estructural y funcional de la articulación producen discapacidad temporal o permanente, absentismo laboral, empobrecimiento de la calidad de vida y considerables costes deriva-dos del uso de recursos sanitarios.

Por ello constituye un serio problema desde las perspectivas sanitaria, social y económica, que au-mentará en años venideros dada la creciente longe-vidad de la población. De ahí la necesidad de adop-tar medidas farmacológicas y no farmacológicas que mitiguen o incluso supriman el dolor y man-tengan la movilidad articular durante las activida-des cotidianas.

En las últimas décadas se han buscado tratamientos no solo para resolver el problema del dolor y la in-flamación concomitante, que afecta al 50% de los pacientes, sino también para modificar el curso de la enfer-medad y mantener la estructura del cartílago y el hueso subcondral; al frenar el avance de la enfermedad se retrasaría el deterioro de la estruc-tura articular que, inevitablemente, conduce a la prótesis.

Los ensayos clínicos han respaldado la utiliza-ción de unos pocos medicamentos como los anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), paracetamol, o los glucosaminoglicanos (GAG) condroitín sulfa-to (CS) y sulfato de glucosamina (SG), en el trata-miento de la artrosis. Siendo ésta una enfermedad crónica que requiere pautas prolongadas con trata-mientos farmacológicos, la seguridad de la medica-ción es una faceta a tener muy en cuenta. Pero esa seguridad hay que enmarcarla en el contexto de la eficacia clínica de la medicación. Los ensayos clíni-cos realizados han valorado la capacidad de los fár-macos para mitigar el dolor, reducir la inflamación y preservar la estructura articular. Entre los fárma-cos de acción sintomática rápida se encuentran los AINE y analgésicos. A los de acción sintomática lenta (por ejemplo, CS y SG) se les denomina SYSA-

DOA (del inglés “Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis”). Además de actuar como SYSADOA, la diacereína, ácido hialurónico, CS y SG se consideran como condropro-tectores ya que podrían influir o mo-dificar el curso de la enfermedad ar-trósica, frenándola o retrasándola; por ello se les incluye dentro del gru-po S/DMOAD (del inglés, “Structu-re/Disease Modifying Osteoarthritis Drugs”).

Los ensayos clínicos respaldan el uso de AINE y glucosaminoglicanos para mitigar el dolor y el deterioro estructural de la articulación artrósica

Controversias en el tratamiento de la artrosis con glucosaminoglicanos

Tomado de: García AG. Controversias en el tratamiento de la artrosis con glucosaminoglicanos. Actualidad en Farmacología y Terapeútica. Junio 2011; 9 (2): 85–91.Publicación de la Fundación Teófilo Hernando de la Sociedad Española de Farmacología

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Controversias en el tratamiento de la artrosis Con gluCosaminogliCanos

a. g. garCía

La dificultad de controlar médicamente las enfermedades degenerativas

En las enfermedades degenerativas propias de las edades avanzadas de la vida, no resulta fácil demostrar que un fármaco determinado posee un efecto clínico notable. Los ejem-plos del riluzol en la esclerosis lateral amiotrófica, o de la rivastigmina, ga-lantamina, donepezilo o memantina en la enfermedad de Alzheimer, son paradigmáticos de esa dificultad. En los ensayos clínicos, los fármacos ci-tados demostraron poseer efectos be-neficiosos modestos; a pesar de ello se están utilizando durante los 12 úl-timos años porque supusieron un avance clínicamente útil en enferme-dades desprovistas de tratamiento alguno. Médicos, pacientes y fami-liares esperan con ansiedad avances terapéuticos que mitiguen los proble-mas de las enfermedades neurodege-nerativas y mejoren la calidad de vi-da.

Es cierto que la artrosis no tiene las devastadoras consecuencias de las enfermedades neurodegenerativas. Pero también el dolor, la destrucción de la estructura articular y las próte-sis merman de forma considerable la calidad de vida de los pacientes. De hecho, la discapacidad producida por la artrosis de rodilla es similar a la producida por las enfermedades car-díacas. Ello explica la demanda so-cial y sanitaria de medicaciones co-mo CS y SG que, a pesar de que los ensayos clínicos, demostraron una eficacia modesta, lo que permitió in-troducirles en la clínica hace más de una década.

Efecto sintomático del condroitín sulfato

Los efectos farmacológicos sobre do-lor e inflamación del CS en la artro-sis se han estudiado durante las dos últimas décadas en más de una vein-tena de EECC hechos en miles de pa-cientes con artrosis, fundamental-mente de rodilla y cadera. Se han realizado varios metanálisis de esos estudios (Leeb y col.; 2000; McAlin-don y col., 2000; Richy y col., 2003; Bjordal y col.; 2007) así como co-mentarios críticos sobre dichos me-tanálisis (Monfort y col., 2008; Band, 2007). En conjunto estos artículos concluyen que el CS es seguro y efi-caz en el tratamiento de la artrosis; presenta un inicio de efecto lento (2–3 semanas) alcanzando una eficacia global similar a la de los AINE tras 2–3 semanas de tratamiento. Ade-más, el uso de CS reduce el consumo de analgésicos y AINE.

Cabe destacar que en el estudio GAIT (Clegg col., 2006) el grupo de pacientes con artrosis de rodilla tra-tado con CS, presentó una reducción significativa de la hinchazón, el de-rrame articular o de ambos.

Efecto modificador de la enfermedad del condroitín sulfato

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con artrosis de dedos trata-dos con CS durante tres años, se con-cluyó que la progresión de la artrosis (midiendo radiográficamente la an-chura del espacio articular) fue me-nor en el grupo de CS; además, los

El CS es seguro yeficaz en el tratamiento de laartrosis; presenta uninicio de efecto lento(2–3 semanas)alcanzando unaeficacia globalsimilar a la de los AINE tras 2-3semanas detratamiento

A la dosis diaria de800 mg, el CS poseeun efecto, pequeñopero significativo,consistente en elenlentecimiento dela velocidad deestrechamiento delespacio articular enun periodo de 2años, en pacientescon artrosissintomática derodilla diagnosticada radiológicamente

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A. G. GArcíA


autores observaron que en este gru-po se encontró un número inferior de pacientes que evolucionaron ha-cia una artrosis erosiva (Verbruggen y col., 1998, 2002). En otro estudio se demostró que tras un año de trata-miento con CS se estabilizó el espa-cio articular tibiofemoral, mientras que los pacientes del grupo placebo experimentaron una reducción del espacio articular (Uebelhart y col., 1998). En un estudio adicional con una muestra de pacientes más am-plia, también con un año de trata-miento, se encontraron resultados si-milares al anterior (Uebelhart y col., 2004). Posteriormente, se publicó un quinto estudio de dos años de dura-ción que incluyó 300 pacientes con artrosis de rodilla: el estudio eviden-ció que la anchura y el grosor del es-pacio articular habían disminuido significativamente en el grupo place-bo mientras que permanecieron esta-bles en el grupo tratado con CS (Mi-chel y col., 2005). En esa dirección fue el estudio radiológico posterior de Kahan y col. (2009) que incluyó 622 pacientes con artrosis de rodi-lla tratados durante dos años con CS. La anchura del espacio articular se midió con programas informáticos avanzados, observándose una dismi-nución de dicho espacio de 0,31 mm en el grupo placebo y de 0,07 mm en el tratado con CS.

En un reciente metanálisis se in-cluyen tres de estos ensayos clínicos aleatorizados, doblemente ciegos, controlados con placebo, realizados en 1200 pacientes tratados con CS durante dos años. En dos de ellos se alcanzó el objetivo de reducir signifi-cativamente el estrechamiento del es-

pacio articular de la rodilla en al me-nos 0,25 mm, pero en el tercero no. Sin embargo, en el promedio de los tres estudios se alcanzó una clara sig-nificación estadística en las diferen-cias entre placebo y CS permitiendo a los autores establecer la siguiente conclusión:

«A la dosis diaria de 800 mg, el CS posee un efecto, pequeño pero sig-nificativo, consistente en el enlente-cimiento de la velocidad de estrecha-miento del espacio articular en un periodo de dos años, en pacientes con artrosis sintomática de rodilla diag-nosticada radiológicamente. Dado su perfil de seguridad, parece razo-nable tratar con este fármaco a estos pacientes, ya que puede contribuir a preservar la estructura de la articula-ción» (Hochberg, 2010).

En un reciente estudio se ha utili-zado la imagen por resonancia mag-nética (RM) para evaluar los efectos del CS sobre la estructura articular en pacientes con artrosis de rodilla. Con la resolutiva IRM se han podi-do cuantificar por primera vez el es-pesor y volumen del cartílago, así co-mo los cambios estructurales que acontecen en el hueso subcondral, el menisco y la sinovial. Se demuestra en este estudio que sólo con 6 meses de tratamiento el CS disminuye sig-nificativamente la pérdida de volu-men global del cartílago, en relación al grupo placebo. Ello se acompañó de una disminución de la afectación del hueso subcondral y de la médu-la ósea (Wildi y col., 2011). Para con-cluir, los EECC y el metanálisis rea-lizados con la medición del espacio articular con imagen por rayos X, y el estudio con la más resolutiva téc-

Con imagen por resonancia magnética (RM) se ha observado que el CS disminuye la pérdida de volumen del cartílago, con relación a placebo

La asociacióncondroitín sulfato/sulfato deglucosamina reducesignificativamentecon respecto aplacebo, elestrechamiento delespacio articular enla artrosis de rodilla

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a. g. garCía

nica de RM para medir el volumen del cartílago y la estructura del hueso subcondral, afianzan la idea de que el CS posee efectos condroprotectores que modifican el curso de la enfermedad artrósica.

Efecto sintomático del sulfato de glucosamina

En consonancia con su pertenencia al grupo de fár-macos SYSADOA, los efectos de SG sobre dolor y función articular en la artrosis se inician lentamen-te, entre dos o tres semanas; eventualmente alcanza la misma eficacia que los AINE y además presenta un efecto remanente por el cual su eficacia se man-tiene hasta dos meses después de la supresión del tratamiento. En un estudio con tres grupos de tra-tamiento (SG, 1500 mg/día; paracetamol, 3 g/día; placebo) de 6 meses de duración, que incluyó a más de 300 pacientes con artrosis de rodilla, el SG resul-tó ser más efectivo que placebo en el control de los síntomas (Herrero–Beaumont y col., 2007).

Combinación de condroitín sulfato y glucosamina

Del hecho de que el SG active la síntesis de glucosa-minoglicanos y el CS inhiba su degradación, cabría esperar que su asociación mejorara su perfil farma-cológico–terapéutico en el tratamiento de la artro-sis. Así, en pacientes con artrosis leve–moderada (que no en los graves) se encontró que la asocia-ción CS/SG mejoraba significativamente los sínto-mas de la artrosis (Das y Hammad, 2000). Por otra parte, el tratamiento durante un año de la asocia-ción CS/SG en 100 pacientes con artrosis de rodilla redujo significativamente el estrechamiento del es-pacio articular, en comparación con placebo (Rai y col., 2004). Cabe resaltar, finalmente, que en el es-tudio GAIT, que incluyó 1583 pacientes con artro-sis de rodilla, en el subgrupo de pacientes con dolor moderado a grave la asociación CS/SG disminuyó el dolor con respecto a placebo; además, esta res-

puesta fue un 10% superior a celecoxib, un inhibi-dor COX–2 que se utilizó como control positivo.

La controversia de 2007

En el año 2007 se publicó un metanálisis que con-cluía lo siguiente: «El efecto sintomático del CS en la mejora del dolor es mínimo o nulo» (Reichem-bach et al., 2007). Los autores seleccionaron inicial-mente 22 ensayos clínicos y analizaron datos de 20 de ellos. Finalmente, restringen su análisis sólo a tres EECC tomando como parámetro único el do-lor. Considerando que el CS no es un modulador de la inflamación y que, además, posee un efecto modificador de la enfermedad, no parece acerta-do restringir el análisis tan solo a ese parámetro. A ello hay que añadir el hecho de que el examen de los tres estudios seleccionados plantee dudas sobre la validez de la conclusión negativa del metanálisis comentado.

Así, en el estudio de Michel y col. (2005) el ob-jetivo principal fue la disminución del espacio ar-ticular, siendo el dolor la variable secundaria. Por otra parte, el estudio de Kahan y col. (2006) era un resumen de un congreso y, también aquí, la varia-ble principal era la medida radiológica del espacio articular, siendo el dolor la variable secundaria. Fi-nalmente, el tercer estudio de Clegg y col. (2006) presentó limitaciones metodológicas importantes ya que el 80% de los pacientes presentó dolor leve y el efecto placebo fue del 60%. Tras la publicación del metanálisis de Reichenbach y col. (2007), la re-vista Annals of Internal Medicine publicó va-rias cartas al Editor enviadas por reumatólogos y farmacólogos clínicos de los EUA, Canadá y Eu-ropa (Andreas H. Helg y Florent de Vathaire; Jean Pierre Pelletier; Tomás Bárdos y col; Michael D. Le-vin; Hardley Goldberg and Andrew L. Avins; Pa-trick du Souich). En ellas se cuestionaba la metodo-logía utilizado en el metanálisis, así como el hecho de no haber contactado con los autores de los ensa-yos clínicos y no haber trabajado con los datos cru-dos de los mismos. Por ello, los autores de estas car-

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A. G. GArcíA


tas cuestionaron las conclusiones de Reichenbach y col. (2007).

La controversia de 2010

Cuando menos, resulta llamativo que el mismo grupo que publicó su controvertido metanálisis de 2007 haya vuelto a publicar otro metaná-lisis en 2010 en el que sus conclusio-nes son realmente sorprendentes, ya que se salen del marco científico: «En comparación con placebo, la glucosa-mina, el condroitín, y su combinación no reducen el dolor articular ni ejer-cen un efecto sobre el estrechamiento del espacio articular. Las autoridades sanitarias y los seguros de salud no deben cubrir los gastos de estos prepa-rados, y no se debe recomendar hacer nuevas prescripciones a pacientes que no han recibido tratamiento» (Wan-del y col., 2010). De nuevo, esta con-clusión ha desatado una controversia aún más intensa que la de 2007, re-flejada en numerosas Cartas al Edi-tor de la revista British Medical Journal, así como un informe de la propia revista en el que se da cuen-ta de la pauta que se siguió en el pro-ceso de evaluación del manuscrito de Wandel y col. (2010) y se puntuali-zaron algunas cuestiones de interés. Veamos primero las cartas publica-das en la edición en papel del Bri-tish Medical Journal (341:1009– 1011, 2010).

Una de las cartas está consen-suada y firmada por reumatólo-gos y farmacólogos clínicos con ex-periencia en artrosis: Jean–Pierre Pelletier (Hospital de la Universi-dad de Montreal, Canadá), Marc C.

Hochberg, Hospital de la Universi-dad de Maryland, EUA), Patrick du Souich, departamento de farmaco-logía, Universidad de Montreal, Ca-nadá), André Kahan (Universidad Descartes de París, Francia), Bent A. Michel (Hospital de la Univer-sidad de Zurich, Suiza). Otra carta está firmada por Gianpaolo Giaco-velli y Lucio C. Rovati, dos científi-cos de Rottapharm Madaus (Monza, Italia), un laboratorio que fabrica el SG. Resulta curioso el hecho de que los autores del metanálisis (Wandel y col., 2010) contactaran con Giaco-velli y Rovati para que les proporcio-naran los datos crudos de sus ensa-yos clínicos; pero es aún más curioso que a pesar de la respuesta afirmati-va, Wandel y col. no contactaron de nuevo a los científicos italianos. La tercera carta está firmada por Jean–Yves Reginster (Universidad de Lie-ja, Bélgica), Roy D. Altman (Univer-sidad de California en los Ángeles, EUA) y Marc Hochberg (Universi-dad de Maryland, Baltimore, EUA). Muchos de los puntos analizados en estas cartas y en otra veintena publi-cadas en la edición electrónica de la revista, así como en otros comenta-rios recientes (Bruyère, 2011. Mar-kenson, 2011; Berenbaum, 2011), se solapan y por ello haré una enumera-ción global de los mismos:1. Los resultados de un metanálisis dependen de la selección de los ensa-yos clínicos, del grado de heteroge-neidad de los pacientes incluidos, las formulaciones galénicas utilizadas, las pautas de tratamiento y el análi-sis estadístico utilizado 2. El análisis estadístico convencio-nal que se ha utilizado y utiliza en los

En 2007 y en 2010se publicaron dosmetanálisis queponían en duda laeficacia de losglucosaminoglicanosen la artrosis,contradiciendo lasconclusionespositivas de eficacia,halladas en más de20 ensayos clínicosy en 4 metanálisis

Varios grupos deinvestigación en elcampo de la artrosis,de los EEUU,Canadá y Europaescribieron decenasde cartas al editor,resaltando losdefectosmetodológicos y lossesgos importantesencontrados en losdos metanálisisnegativos de 2007 y2010

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a. g. garCía

metanálisis, compara dos grupos de pacientes por ejemplo, los tratados con un principio acti-vo y el placebo. Sin embargo, Wandel y col. ana-lizaron los datos promediados de varios estu-dios valiéndose de una compleja aproximación bayesiana con un sistema de “red metanalítica” de cada compuesto versus placebo, comparan-do los datos a distintos tiempos de tratamien-to. Esta metodología se utiliza habitualmente para comparaciones indirectas entre interven-ciones y no para los metanálisis. Además es tan compleja que muchos investigadores se sienten perplejos con las conclusiones emanadas de esta aproximación metanalítica “en red“, ya que mu-chas de ellas carecen de sentido (Pocock, 2007).

3. En el metanálisis de Wandel y col. se hizo una pobre y sesgada selección de los estudios dispo-nibles en la literatura artrósica. Así, eligieron estudios que incluyesen un mínimo de 200 pa-cientes, 100 por cada brazo de tratamiento. Que esta selección no refleja con objetividad la lite-ratura disponible lo demuestra el hecho de que los metanálisis que utilizaron un análisis esta-dístico convencional, con inclusión más am-plia de los estudios disponibles comentados an-teriormente, sí demostraron eficacia para el CS y el SG. Es más, Reginster y col. (2010) han de-mostrado que el análisis estadístico convencio-nal de solo los heterogéneos estudios seleccio-nados por Wandel y col., produce resultados similares a los obtenidos con la aplicación del método metanalítico “en red”.

4. Wandel y col. seleccionaron siete estudios de glucosamina y cuatro de CS. La marcada hete-rogeneidad del conjunto de los mismos se refle-ja en los siguientes puntos: a) Los pacientes sufrían artrosis de rodilla o ca-

dera. b) Se analizaron conjuntamente datos proce-

dentes de artrosis de rodilla y cadera, mez-clando datos de tratamientos con una dura-ción de tan solo un mes con otros de hasta tres años; este criterio no cumple la directriz de la EMA (European Medicines Agency) que

recomienda que el efecto analgésico de los SYSADOA para la artrosis se determine con al menos seis meses de tratamiento, y el efec-to sobre la estructura articular tras dos años de tratamiento (EMA, 2009).

c) También se mezclaron en el análisis estu-dios realizados con productos de prescrip-ción (preparados según las exigencias de calidad de las agencias reguladoras de me-dicamentos) con otros hechos con productos de mostrador (con calidades mucho menos estrictas, propias de los denominados com-plementos alimenticios o nutracéuticos). Si eso se expresa en valores de I2, propios de un metanálisis convencional, la heterogenei-dad se eleva al 63% (Bruyère, 2010). Las con-clusiones que puedan establecerse con esta abultada heterogeneidad son, cuando me-nos, dudosas. Sin embargo, si se analizan los tres estudios de larga duración realizados con SG en formulación galénica de prescrip-ción (Reginster y col., 2007; Pavelka y col. 2002; Herrero Beaumont y col., 2007), la he-terogeneidad es nula. El tamaño del efecto es 0,27 para el dolor y 0,33 para la función ar-ticular (Reginster, 2007). Por otra parte, re-sulta curioso que Reginster y col. (2010) apli-caran una de las aproximaciones bayesianas, descritas por Wandel y col., a estos tres es-tudios homogéneos, y que obtuvieran un ta-maño del efecto de 0,34 para el dolor. Estos autores concluyen que estos efectos leves–moderados son superiores a los de paraceta-mol y AINE, que se usa universalmente co-mo primera opción oral para el tratamiento sintomático de la artrosis (Zhan y col., 2010).

5. La estimación cuantitativa del dolor es otro as-pecto clave en los estudios de artrosis. Así, en el metanálisis bayesiano de Wandel y col. no se consideraron los valores basales del dolor al ini-cio del tratamiento. Los autores fijaron un um-bral para el efecto analgésico en 0,9 (en una es-cala analógicovisual de 0 a 10). Ahora bien, una diferencia de 0,9 unidades para un dolor acusa-

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A. G. GArcíA


do (> 7) no cabe duda que es clíni-camente diferente para la misma diferencia cuando el dolor basal es leve (< 4). No parece adecuado, pues, que Wandel y col. decidie-ran incluir los ensayos clínicos de larga duración ya que fueron di-señados para detectar un posible cambio estructural a mejor, con el tratamiento S/DMOAD. Por tan-to, convenía elegir pacientes con artrosis leve para observar la ve-locidad del estrechamiento arti-cular que, como se describió con anterioridad, era ésta la variable principal, que no el dolor. Al in-cluir estos estudios en su análisis bayesiano, convirtiendo la varia-ble secundaria en una principal, el dolor, Wandel y col. estaban co-metiendo un relevante sesgo. Por ejemplo, en el estudio de Michel y col. (2005) la puntuación fue 2,5, siendo pues inverosímil que con un dolor basal tan leve pudiera obtenerse una disminución de 0,9 unidades. A ello hay que añadir el hecho de que el efecto placebo en analgesia es abultado, sobre todo con el dolor leve; así ocurrió en el estudio GAIT, donde el efecto placebo fue mayor del 60% (Clegg y col,., 2006).

6. Otro punto conflictivo se rela-ciona con la definición del um-bral del efecto que se considera clínicamente relevante. En el me-tanálisis bayesiano de Wandel y col. se decidió ubicar el umbral en 0,39. Sin embargo, existe con-senso en la idea de que los efectos menores de 0,4 son también clíni-camente relevantes. De hecho, a pesar de que el efecto del parace-

tamol es menor de 0,14 y el de los AI-NE de 0,29 (Zhang y col., 2010) es-tos fármacos se recomiendan por la EULAR (European League Against Rheumatism) y OARSI (Osteoartritis Research Society International) para el tratamiento del dolor artrósico. 7. La modificación del curso de la artrosis, medida como la anchura del espacio articular y más recientemen-te también con IRM, inducida por CS y SG, también se considera clíni-camente irrelevante en el metanálisis bayesiano de Wandel y col. Esta con-clusión se contradice con la de otro metanálisis realizado con los mis-mos ensayos clínicos. En este meta-nálisis se observó que tras dos años de tratamiento, había una diferen-cia entre placebo y CS de 0,13 mm en el espacio articular (P=0,0002), lo que corresponde a un efecto de 0,23 (P=0,0001) (Hochberg, 2010). Ade-más, el tratamiento durante tres años con SG reduce un 57% la incidencia de prótesis de rodilla durante los cin-co años siguientes ( Bruyère y col., 2008).

Comunicado de la revista British Medical Journal

A raíz de la controversia generada por el metanálisis bayesiano de Wan-del y col. (2010), y las numerosas crí-ticas recibidas a través de Cartas al Editor, los editores y asesores esta-dísticos del BMJ se reunieron para analizar el problema (Groves, 2011). Asumieron que las críticas conti-núan generando debate pero no nie-gan los hallazgos del estudio. No obstante, concluyeron que las dos

En la actualidad,las guías terapéuticasde sociedadesnacionales einternacionalesotorgan un gradomáximo de evidenciacientífica 1Ay un grado derecomendaciónA para el uso decondroitín sulfato ysulfato de glucosaminaen el tratamientode la artrosis

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a. g. garCía

Hubo un tiempo en que la “promiscuidad” estaba mal vista en farmacología. El tratamiento del cáncer, el sida, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la enfermedad de Parkinson demuestra que la asociación de dos o más fármacos, con mecanismos de acción complementarios, es más eficaz que el clásico paradigma un fármaco/una diana. Se buscan hoy fármacos “promiscuos” para tratar muchas enfermedades crónicas

afirmaciones en las que se desaconseja la financia-ción de estos productos por las autoridades sanita-rias, así como su prescripción, no están justificadas por los datos del susodicho metanálisis. Afirman que, como en otros muchos campos de la ciencia, la conclusiones del estudio pueden ser equívocas y que otros ensayos clínicos que se están realizando podrían aclarar esta controversia. También se hace mención de un conflicto de interés ya que el editor estadístico del BMJ declaró que conocía bien y ha-bía trabajado con dos de los autores del artículo de Wandel y col. (2010).

Conclusión

El metanálisis bayesiano de Wandel y col. (2010) po-see importantes sesgos y limitaciones metodológi-cas, que se han puesto de manifiesto por las nume-rosas cartas que los distintos investigadores de los EUA y Europa han dirigido a la revista BMJ. Cabe resaltar, finalmente, que las guías terapéuticas pa-ra el tratamiento de la artrosis, avaladas por socie-dades científicas nacionales (SER, Sociedad Espa-ñola de Reumatología) e internacionales (EULAR, European League Against Rheumatism; OARSI, Os-teoarthritis Research Society International) otorgan un grado máximo de evidencia científica 1A y un grado de recomendación A para el condroitín sul-fato y el sulfato de glucosamina (Zhang et al., 2010).

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F. AbAd SAntoS, d. ochoA, A. G. GArcíA

ActuAlizAción de lA eFicAciA de condroitín SulFAto y SulFAto de GlucoSAminA en el trAtAmiento de lA ArtroSiS

Actualización de la eficacia de condroitín sulfato y sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosisFRANCISCo ABAD SANToS1, DoLoRES oChoA2, ANToNIo G. GARCíA3

1–3. servicio de Farmacología clínica. Hospital universitario de la Princesa. instituto teófilo Hernando y dpto. Farmacología y terapéutica.

Facultad de medicina, universidad autónoma de madrid. avenida arzobispo, 4. 28029 – madrid c.e.: [email protected] 3. catedrático del

departamento de Farmacología. Jefe del servicio de Farmacología clínica del Hospital universitario de la Princesa. director del instituto teófilo

Hernando de i+d del medicamento, universidad autónoma de madrid

FARMACoTERAPIA

La artrosis es la enfermedad articular más fre-cuente. En España constituye la causa más impor-tante de discapacidad entre las personas mayores. La prevalencia de la artrosis asintomática en la po-blación española es de alrededor del 43%, siendo mayor en mujeres (52%) que en hombres (29%).(1) La prevalencia de artrosis sintomática de rodilla en la población adulta española es de aproximadamente 10% (6% en hombres y 14% en mujeres) y la de ma-nos es de 6% (2% en hombres y 10% en mujeres)(2), aunque las cifras pueden cambiar mucho según los criterios diagnósticos utilizados.(3)

La artrosis de rodilla es la mayor causa de do-lor y de disfunción en pacientes por encima de los

65 años(1) y tiene un importante impacto socioeco-nómico.(4) Supone el 10% de las visitas al médico de atención primaria.(5) La discapacidad atribuible a la artrosis de rodilla es equivalente a la causada por las enfermedades cardíacas y mayor que la provo-cada por cualquier otra patología en ancianos.

La terapéutica de la artrosis es un proceso com-plejo que se encuentra en continua revisión. Los objetivos del manejo integral de esta enfermedad incluyen medidas no medicamentosas, correcta-mente empleadas, y tratamiento farmacológico. Es-te último es el campo terapéutico donde existen más interrogantes. Hasta hace relativamente poco, el tratamiento de la artrosis se basaba en la admi-

La artrosis es una artropatía degenerativa, inflamatoria y crónica, que se produce al alterarse las pro-piedades mecánicas del cartílago y del hueso subcondral y que, a su vez, es expresión de un grupo heterogéneo de patologías de etiología multifactorial, con manifestaciones biológicas, morfológicas y clínicas similares. Puede afectar a una o más articulaciones y está fuertemente ligada a la edad (pi-co máximo entre los 50 y los 60 años) y con predilección por las rodillas, ciertas articulaciones de las manos (interfalángicas distales o proximales), caderas y pequeñas articulaciones de la columna. Aún así, puede ocurrir en cualquier articulación y puede afectar una o más articulaciones (poliartrosis) (1)

Tomado de: Abad Santos F, Ochoa D, García AG. Actualización de la eficacia de condroitín sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosis. Actualidad en Farmacología y Terapeútica. Junio 2011; 9 (2): 97–108.Publicación de la Fundación Teófilo Hernando de la Sociedad Española de Farmacología

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ActuAlizAción de lA eficAciA de condroitín sulfAto y sulfAto de glucosAminA en el trAtAmiento de lA Artrosis

f. AbAd sAntos, d. ochoA, A. g. gArcíA

nistración de analgésicos y antiinfla-matorios no esteroideos (AINE), que mejoran de forma rápida los sínto-mas dolorosos, pero no son capaces de modificar la evolución de la enfer-medad, ya que los síntomas reapare-cen tras la supresión del tratamiento.(6) Además, no están exentos de pro-blemas de seguridad (gastrointesti-nales, cardiovasculares, hepáticos y renales) y pueden presentar proble-mas de interacciones con otros me-dicamentos.

En los últimos años se ha demos-trado que algunos compuestos pue-den producir efectos beneficiosos sobre el cartílago articular. Son los fármacos de acción sintomática len-ta o SYSADOA (acrónimo del in-glés Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis) que presentan una eficacia global parecida a los AINE, pero su efecto tarda más en alcan-zarse y persiste durante algunos me-ses después de la supresión del tra-tamiento. En este grupo se incluyen fármacos como el ácido hialurónico por vía intraarticular y el condroi-tín sulfato y el sulfato de glucosa-mina por vía oral.(6) Todos ellos for-man parte de la matriz del cartílago, y presentan la ventaja de una mayor seguridad que los AINE.

Además, varios estudios recien-tes indican que estos compuestos pueden frenar o retrasar el curso de la enfermedad artrósica, por lo que han sido denominados genéricamen-te como agentes condroprotectores o en la literatura anglosajona como S/DMOAD (Structure Disease Modi-fying Osteoarthritis Drugs).(6) En es-ta revisión vamos a centrar nuestra atención en los datos existentes pa-

ra el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina, actualizando una revi-sión publicada hace unos años.(7)

Condroitín sulfato

Mecanismo de acción El condroitín sulfato forma parte del grupo de los glicosaminoglicanos, que son importantes constituyentes estructurales de la matriz extrace-lular del cartílago, que se organizan en agregados de alto peso molecu-lar (proteoglicanos) cuya principal forma se llama agregan.(7) El cartí-lago articular es un tejido muy es-pecializado con una matriz extra-celular particularmente grande con más del 98% del volumen de matriz y menos del 2% de células (condro-citos). Los proteoglicanos contribu-yen a aportar al cartílago sus propie-dades mecánicas y elásticas. Gracias a su capacidad para retener agua, los proteoglicanos permiten que el cartí-lago articular se estire cuando se en-cuentra sometido a fuerzas mecáni-cas, proporcionándole la capacidad para soportar grandes cargas. Estas características dependen de la inte-gridad de la red de colágeno y la re-tención dentro de ésta de una eleva-da concentración de agrecan rico en condroitín sulfato.(8)

La justificación para utilizar con-droitín sulfato para el tratamiento de la artrosis se basa en datos experi-mentales obtenidos en modelos in vi-tro e in vivo (animales y pacientes ar-trósicos), los cuales han demostrado que los glicosaminoglicanos sulfata-dos exógenos poseen un efecto sobre el metabolismo de los condrocitos y

El 10% de las visitasal médico de atención primaria son por causa dela artrosis

La eficacia terapéutica del condroitín sulfatoen la artrosisse relaciona con su efecto antiinflamatorio,inhibición de enzimas proteolíticas y mediadores de la inflamación

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sugieren una influencia positiva sobre el curso de las enfermedades degenerativas articulares induci-das experimentalmente.

La patogénesis de la artrosis todavía presenta controversias, pero se caracteriza por áreas foca-les de pérdida del cartílago articular, con diferen-tes grados de formación de osteofitos, cambios del hueso subcondral y sinovitis.(9) Una fase clave en el proceso degenerativo es la pérdida de proteoglica-nos del cartílago y la exposición de su red de co-lágeno a un mal funcionamiento mecánico. Parece que la reducción de los proteoglicanos en la matriz se debe a una elevada actividad de las metalopro-teinasas neutras (colagenasa, gelatinasa y estrome-lisina) debido a la deficiencia de inhibidores espe-cíficos.

La eficacia terapéutica del condroitín sulfato en pacientes con artrosis puede ser debida a su activi-dad antiinflamatoria y a la estimulación de la sínte-sis de proteoglicanos, así como a la disminución de

la actividad catabólica de los condrocitos, inhibien-do algunas enzimas proteolíticas (como metalopro-teasas, colagenasa y elastasa) y mediadores de la in-flamación (TNF–a, IL–1®, COX–2, PGE2, NFkB), así como la formación de otras sustancias que da-ñan el cartílago (8–12) (Tabla 1).

Además, recientemente se ha observado que el condroitín sulfato actúa a nivel de otros comparti-mentos de la articulación, aparte del cartílago, co-mo el hueso subcondral o la membrana sinovial, actuando así sobre el desequilibrio óseo que se pro-duce en la artrosis y reduciendo la hinchazón y el derrame articular característicos del proceso infla-matorio de la membrana sinovial que padecen un importante número de pacientes artrósicos.(13–14)

El condroitín sulfato también es capaz de redu-cir la síntesis de óxido nítrico (NO) a nivel articu-lar, un mediador implicado en la degradación del cartílago.(15) Recientemente, en un estudio in vitro se ha demostrado que el condroitín sulfato inhibe

Tabla 1.Mecanismos que pueden estar implicados en el efecto terapéutico del condroitín sulfato para detener la progresión de la artrosis (11–12)

Estructura Efecto

Cartílago

Estimula:

↑ Síntesis de proteoglicanos

↑ Síntesis de ácido hialurónico

↑ Síntesis de colágeno tipo II

Inhibe:

↓ Enzimas destructoras del cartílago: MMP‑3, MMP‑9, MMP‑13, MMP‑14, colagenasa, elastasa,

fosfolipasa A2, NAG, catepsina B, agrecanasa 1 y 2

↓ Mediadores de la inflamación: TNF‑α, IL‑1β, COX‑2, PGE2, NFκB

↓ Radicales libres

↓ Apoptosis

↓ Óxido nítrico (NO)

↓ Interleuquina‑1 (IL‑1)

Membrana sinovial Aumento de la síntesis de ácido hialurónico endógeno

Hueso subcondral Efecto positivo sobre el desequilibrio óseo en el hueso subcondral osteoartrósico humano

MMP: metaloproteasa; NAG: N‑acetilglucosaminidasa; TNF‑α: factor de necrosis tumoral alfa; IL‑1β: interleuquina‑1beta; COX‑2:

ciclooxigenasa‑2; PGE2: prostaglandina E2; NFκB: factor nuclear kappa B.

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la translocación del NFkB, un fac-tor de translocación nuclear muy re-lacionado con el inicio de la cascada inflamatoria.(16)

En definitiva, el beneficio tera-péutico del condroitín sulfato se pro-duce al menos por cuatro mecanis-mos que pueden contribuir a retrasar la progresión de la artrosis: la inhibi-ción de la síntesis de mediadores in-flamatorios (prostaglandinas y NO) mediada por interleuquina–1, la in-hibición de la síntesis de enzimas catabólicas como las metaloprotea-sas de la matriz, la estimulación de la síntesis de componentes de la ma-triz extracelular como hialuronato y proteoglicanos, y la reducción de la apoptosis de los condrocitos articu-lares.(11)

Efecto sobre los síntomas de la artrosis Existe un gran número de ensayos clínicos, realizados durante las dos últimas décadas en pacientes con ar-trosis, fundamentalmente de rodilla y cadera, que demuestran que el tra-tamiento con condroitín sulfato pro-duce una mejoría de los síntomas, como el dolor y la impotencia fun-cional, mejorando el movimiento de las articulaciones afectadas, con un efecto que perdura dos o tres meses tras la suspensión del tratamiento.(17–

21) Los resultados de los ensayos clíni-cos y los meta–análisis coinciden en concluir que el condroitín sulfato es más eficaz que el placebo en reducir el dolor espontáneo, aumentar la ca-pacidad funcional, disminuir la in-gesta de medicación de rescate y en la valoración global del paciente y el

investigador.(19–21) Dado que se trata de un SYSADOA, el inicio de acción del condroitín sulfato es lento, entre dos y tres semanas, aunque alcan-za la misma eficacia que los AINE y además presenta un efecto remanen-te por el cual su eficacia se mantie-ne hasta dos o tres meses después de la supresión del tratamiento.(19–20) Por el contrario, en los pacientes tratados con AINE la sintomatología reapare-ce inmediatamente después de inte-rrumpir el tratamiento.(17, 22)

Además, el condroitín sulfato es mucho mejor tolerado que los AI-NE y reduce la utilización de anal-gésicos y/o AINE para el tratamiento del dolor.(17–19) La excelente seguridad demostrada en toda la investigación clínica realizada con condroitín sul-fato es de especial interés en un tra-tamiento crónico como es el de la ar-trosis.(17–19)

En un estudio(22) se han evalua-do las características de la respues-ta a condroitín sulfato durante y des-pués de su administración, tomando como referencia el efecto de 150 mg de diclofenaco sódico. Para este fin se analizaron varios ensayos clíni-cos aleatorizados, a doble ciego, con-trolados con placebo, que incluían pacientes con artrosis de rodilla. El efecto de condroitín sulfato sobre el estatus funcional (índice Lequesne), el dolor espontáneo y el dolor a la carga fue evaluado utilizando el mo-delo Emáx. Los resultados de este es-tudio sugieren que la respuesta más favorable predecida en pacientes con artrosis de rodilla que han recibido 800 mg/día de condroitín sulfato du-rante 90 días es ligeramente superior a la predecida para diclofenaco, aun-

Los resultados de los ensayos clínicos y los metaanálisis coinciden enconcluir que el condroitín sulfato es más eficaz que elplacebo en reducirel dolor espontáneo,aumentar la capacidad funcional,disminuir la ingesta de medicación derescate y en la valoración global delpaciente y el investigador

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que el condroitín sulfato tarda el doble en conse-guir el efecto más favorable. No obstante, el efec-to remanente de condroitín sulfato persiste el doble que el de diclofenaco.

Merece la pena comentar con detalle el estudio GAIT (acrónimo del título en inglés “Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial”) porque se trata de un ensayo clínico multicéntrico, alea-torio y doble ciego, realizado por el National Ins-titute of Health (NIH) de Estados Unidos en 1583 pacientes con artrosis de rodilla.(23) Se comparó el efecto de cinco tratamientos (500 mg de glucosa-mina tres veces al día; 400 mg de condroitín sulfa-to tres veces al día; 200 mg de celecoxib al día; 500 mg de glucosamina + 400 mg de condroitín sulfa-to tres veces al día; placebo) sobre la reducción del dolor durante seis meses. Los resultados mostra-ron que la glucosamina (64,0%), el condroitín sul-fato (65,4%) o la combinación de ambos (66,6%), no produjeron una reducción significativa del do-lor respecto a placebo (60%) en toda la población del estudio. Esta falta de respuesta podría ser debi-da a que la mayoría de los pacientes presentaba do-lor leve (por tanto, con poca capacidad de discernir mejoría en el dolor) y a una respuesta del placebo muy superior (60%) a la esperada (35%). No obs-tante, al analizar el grupo de pacientes con dolor moderado a grave, se encontró que la administra-ción conjunta de condroitín sulfato + glucosami-na, disminuía significativamente el dolor respecto a placebo (79,2% vs. 54,3%, p=0.002) en pacientes afectos de artrosis de rodilla; esta respuesta fue un 10% superior a la del control positivo (celecoxib).(23) Es importante resaltar que en este grupo de pa-cientes también se obtuvieron resultados estadísti-camente significativos por lo que se refiere al Índi-ce OMERACT–OARSI (75,0% vs. 48,6%, p=0.001), a la puntuación WOMAC Capacidad funcional (614,2±352,5 vs. 769,1±434,9, p=0.008) y a distintos índices que medían el dolor, tales como: 50% de re-ducción en la puntuación WOMAC Dolor (52,8% vs. 32,9%, p=0.02), la puntuación WOMAC Dolor (164,5±100,0 vs. 218,6±132,9, p=0.009) y la puntua-ción HAQ (Health Assessment Questionnaire) Do-

lor (37,3±24,7 vs. 48,7±27,2, p=0.03). Además, se observó una disminución significativa de la hin-chazón, acompañada o no de derrame articular (sinovitis), especialmente en los pacientes con do-lor leve, en el grupo tratado con condroitín sulfato, comparado con placebo (p= 0.01).(24)

En una revisión reciente se analizaron cinco meta–análisis de ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban el efecto del condroitín sulfato con res-pecto a placebo.(20) En uno de estos meta–análisis que incluía 20 ensayos clínicos se demostraba be-neficio sobre el dolor articular, a pesar de la gran heterogeneidad entre los estudios, y se corrobora-ba el bajo riesgo de toxicidad del condroitín sulfato.(25) En resumen, estos meta–análisis llegan a la con-clusión de que este fármaco es eficaz para el trata-miento sintomático de la artrosis con un perfil de seguridad excelente.(20, 25–26)

En el año 2010 se ha publicado un meta–análisis bayesiano (27) que incluía tres ensayos clínicos que comparaban condroitín sulfato con placebo, donde se encuentra un beneficio del tratamiento pero de pequeña magnitud y los investigadores consideran que no es clínicamente relevante. Este meta–aná-lisis ha sido ampliamente criticado por el tipo de metodología utilizada (selección de los ensayos clí-nicos, grado de heterogeneidad de los pacientes in-cluidos, formulaciones galénicas utilizadas, pautas de tratamiento y análisis estadístico utilizado) por lo que sus conclusiones no pueden considerarse to-talmente válidas.(28–31) De hecho, el efecto observa-do para condroitín sulfato es de la misma magnitud o incluso ligeramente superior que el que se obser-va para paracetamol o AINE.

Además, y de especial relevancia, cabe desta-car que, tras la publicación de este meta–análisis, ha sido recientemente publicada online una noti-ficación a cargo de uno de los editores del British Medical Journal el pasado 10 de enero, con el tí-tulo: “Report from BMJ post publication review mee-ting”(32), en la que se cuestionan algunas de las afir-maciones del artículo e incluso se cita un posible conflicto de interés por parte del editor estadístico de la revista. De esta forma, a pesar de defender la

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forma de proceder de su revista, dejan entrever que sus conclusiones pueden ser equívocas.

El mismo mensaje se puede leer en el comenta-rio sobre dicho metaanálisis publicado en el ACP Journal Club, edición mensual del Annals of In-ternal Medicine(33), en el que se concluye que da-do la controversia generada, es erróneo aceptar las conclusiones del trabajo de manera contundente.

Efecto modificador del curso de la enfermedad En el apartado anterior, se ha demostrado clara-mente que el condroitín sulfato mejora los síntomas de la artrosis y ahora vamos a analizar si además es capaz de mejorar la evolución de esta enfermedad. El principal criterio de evaluación para los fárma-cos modificadores de la enfermedad es la evalua-ción prospectiva de los cambios radiológicos a tra-vés del análisis de la mínima anchura del espacio articular.(34) Actualmente, la radiografía sigue sien-do el método más sencillo para identificar los cam-bios anatómicos de la articulación que confirman la existencia y el avance de la artrosis. En ella se ob-serva un estrechamiento del espacio articular co-rrespondiente a una pérdida de cartílago, esclerosis subcondral y formación de osteofitos, la respuesta

ósea de la articulación al aumento de la carga me-cánica resultante de la degeneración y pérdida de cartílago. La facilidad con la que pueden detectarse estas características mediante radiografía (el pun-to más estrecho del espacio articular tibiofemoral puede medirse en milímetros con una regla o cali-brador) y su fácil interpretación han hecho que sea considerado el método principal para visualizar las articulaciones artrósicas. Actualmente, también están ganando terreno otras técnicas de imagen co-mo la resonancia magnética (RM) o la ecografía.

Hasta el año 2009 se habían publicado cuatro ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban el efecto del condroitín sulfato sobre la progresión ra-diológica de la artrosis de rodilla (ver Tabla 2)(35–

38) y que han sido incluidos en dos meta–análisis.(39–40) Dos de estos estudios incluyeron un pequeño número de pacientes con un seguimiento de solo 1 año, por lo que no encontraron diferencias signi-ficativas.(35–36) Sin embargo, en los otros dos los re-sultados son muy clarificadores.(37–38) Comentare-mos con detenimiento el último de ellos porque es el más relevante.(34)

El estudio STOPP (del acrónimo inglés Study on Osteoarthritis Progression Prevention) se realizó para establecer si el condroitín sulfato podría mejo-rar los síntomas y retrasar la degradación de la es-

Tabla 2.Ensayos clínicos aleatorizados en los que se ha evaluado el efecto del condroitín sulfato sobre la

progresión de la artrosis de rodilla.

Estudio (referencia) Dosis de CS Años de

seguimiento

Nº sujetos CS

/ placebo

Diferencia media de disminución de

anchura de espacio articular (mm/año,

IC95)#%) #

Uebelhart 1998 (31) 400 mg 2 veces al día 1 23 / 23 0.50 (‑0.36 , 1.36)

Uebelhart 2004 (32)800 mg/día 2 periodos

de 3 meses 1 60 / 60 0.28 (‑0.16 , 0.72)

Michel 2005 (33) 800 mg/día 2 150 / 150 0.06 (0.00, 0.12)*

Kahan 2009 (34) 800 mg/día 2 309 / 313 0.07 (0.03, 0.11)*

Metaanálisis (36) 1 542 / 546 0.07 (0.03 , 0.10)*

CS = condroitín sulfato. IC95% = intervalo de confianza del 95%.

# análisis por intensión de tratar, excepto Uebelhart et al 1998 (31). * p<0.05

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tructura articular durante dos años de seguimiento en pacientes con ar-trosis de rodilla.(38) Se trata de un en-sayo clínico internacional, aleatori-zado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en Francia, Bélgi-ca, Suiza, Austria y Estados Unidos. Se incluyeron 622 pacientes, de 45 a 80 años, con artrosis de rodilla pri-maria, con dolor de al menos 30 mm en una escala analógico–visual de 100 mm durante más de tres meses y con una anchura de espacio articular de al menos 1 mm. Se asignaron alea-toriamente a tratamiento con 800 mg de condroitín sulfato (309 pacientes) o placebo (313 pacientes) una vez al día durante dos años. Los dos gru-pos de tratamiento fueron compara-bles al inicio del estudio (Tabla 3). El cumplimiento con el tratamien-to fue bueno ya que el 91% tomó más del 90% de las dosis a los dos años. Como tratamiento de rescate para el dolor podían tomar 500 mg de para-cetamol hasta una dosis máxima de 4 g al día. Se realizaron radiografías de la rodilla al inicio y a los 12, 18 y 24 meses de tratamiento; mediante un análisis de imagen digitalizada, un radiólogo que no conocía el trata-miento administrado, midió la míni-ma anchura del espacio articular del compartimento medial de la articu-lación tibiofemoral. La variable prin-cipal fue la pérdida en la mínima an-chura del espacio articular a los dos años.

En el análisis por intención de tratar se demostró una reducción sig-nificativa en la pérdida de la anchu-ra del espacio articular (–0,07 ± 0,03 mm con condroitín sulfato compara-do con –0,31 ± 0,04 mm en el gru-

po placebo) (ver Figura 1). Al igual que en el otro estudio de dos años de duración(37), el tratamiento con con-droitín sulfato se asoció a una estabi-lización del espacio articular, mien-tras que en el grupo de pacientes tratados con placebo se observó un estrechamiento progresivo del mis-mo.(37–38)

El porcentaje de pacientes con progresión radiográfica (> 0,25 mm de disminución de la anchura del espacio articular) se redujo un tercio con condroitín sulfato (28% progresó en el grupo de condroitín sulfato frente a 41% en el grupo placebo).(38) El NNT (número de pacientes que necesitamos tratar para que un pa-ciente no progrese radiológicamen-te) fue de 8, con un intervalo de con-fianza de 5–17. Esto quiere decir que uno de cada ocho pacientes que tra-tamos con condroitín sulfato no pro-gresará radiológicamente y hubiera progresado si no hubiera recibido el tratamiento, lo que supone un bene-ficio bastante alto. Si consideramos los pacientes en los que disminuye la anchura del espacio articular > 0,50 mm, el beneficio es similar porque disminuye del 27% de los pacientes que recibieron placebo a solo el 13% de los tratados con condroitín sulfa-to.(38)

Además, el dolor mejoró de for-ma más rápida en el grupo tratado con condroitín sulfato que en el gru-po placebo, apreciándose diferencias en la puntuación del dolor en los pri-meros nueve meses, pero no poste-riormente porque los pacientes po-dían tomar otra medicación para el dolor. Tampoco se encontraron dife-rencias entre los dos grupos de tra-

En cinco metaanálisisse concluye queel condroitínsulfato es eficaz para el tratamientode la artrosiscon un excelenteperfil de seguridad.En otro metaanálisishecho con sólo tres ensayos clínicosse concluye que elbeneficio es dudoso; estas conclusioneshan sido rechazadaspor numerosos autores

Tras dos años detratamiento, el condroitín sulfato reduce significativamentela pérdida de la anchura del espacioarticular, con respecto a placebo

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tamiento en la escala WOMAC al final del estudio.(38) En el otro estudio de dos años de duración, los pacientes tratados con condroitín sulfato presenta-ban una mejoría en la escala WOMAC pero no se alcanzó la significación estadística.(37) La velocidad de progresión de la artrosis no se relacionaba con la gravedad del dolor al inicio del estudio, y el do-lor no se relacionaba con la gravedad de las lesio-nes radiológicas. No se encontraron diferencias en cuanto a seguridad, lo que indica que el condroi-tín sulfato a largo plazo no produce efectos adver-sos relevantes.(37–38)

Los dos años de seguimiento solo fueron com-pletados por 423 pacientes (217 placebo y 206 con-

droitín sulfato), pero en el análisis por protocolo los resultados fueron similares, aunque el NNT en es-te grupo fue más pequeño (5, intervalo de confian-za de 4–11), porque es lógico que los pacientes que se toman correctamente la medicación durante dos años obtengan mayor beneficio. El efecto del trata-miento fue mayor en los pacientes con un índice de masa corporal más alto, en los que sus rodillas su-fren más por el mayor peso corporal.(38)

En el otro estudio que incluía 300 pacientes y también fueron tratados durante dos años(37) tam-bién se encontró que el condroitín sulfato producía un beneficio similar en la progresión de la artrosis, pero se comprobó que los pacientes con una anchu-

Figura 1Efecto del condroitín sulfato con respecto a placebo en la progresión de la artrosis de rodilla, medido como disminución de la

anchura mínima del espacio articular de la articulación tibiofemoral medial, en un ensayo clínico aleatorizado doble ciego que

incluía 622 pacientes (análisis por intención de tratar, p < 0.01). Adaptado de Kahan et al., 2009(34)

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ra del espacio articular inferior a 1 mm presenta-ban una articulación tan deteriorada que apenas se beneficiaban del tratamiento. Por este motivo, es-te tipo de pacientes no fueron incluidos en el es-tudio más reciente.(38) En un metaanálisis que eva-lúa el efecto sintomático también se concluye que los beneficios serían muy pequeños en los pacientes con artrosis avanzada(25), por lo que se debería re-

comendar el tratamiento precoz, antes de que se al-cancen lesiones irreversibles.

En algunos de los centros participantes en el es-tudio GAIT(24) también se evaluó el efecto sobre la progresión de la artrosis(41), pero no ha sido inclui-do en los meta–análisis comentados anteriormen-te.(39–40) Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, doble–ciego y controlado con placebo realizado en

Tabla 3. Resultados de un ensayo clínico aleatorizado de condroitín sulfato comparado con placebo durante dos años de tratamiento.

Análisis por intención de tratar.(34)

Variable Placebo

(n = 313)

Condroitín sulfato

(n = 309)

Significación

estadística

Edad (años) 61.8 ± 0.5 62.9 ± 0.5 ns

Mujeres (%) 209 (67%) 216 (70%) ns

Índice de masa corporal (kg/m2)

‑ hombres 28.3 ± 0.4 28.3 ± 0.4 ns

‑ mujeres 29.3 ± 0.4 28.6 ± 0.4 ns

Duración de la artrosis de rodilla (años) 6.4 ± 0.4 6.4 ± 0.4 ns

Mínima anchura del especio articular (mm) 3.81 ± 0.07 3.73 ± 0.08 ns

Dolor, escala visual analógica (EVA) de 100 mm 57.3 ± 1.0 57.2 ± 0.9 ns

Escala WOMAC (mm)

‑ Total 41.6 ± 1.2 40.5 ± 1.2 ns

‑ Dolor 40.5 ± 1.2 40.0 ± 1.2 ns

‑ Función 39.0 ± 1.2 39.2 ± 1.3 ns

‑ Rigidez 43.5 ± 1.5 42.3 ± 1.5 ns

Abandono del estudio antes de 2 años 96 (30.7%) 103 (33.3%) ns

‑ por efectos adversos 17 (5.4%) 16 (5.2%) ns

‑ por falta de eficacia 20 (6.4%) 26 (8.4%) ns

Disminución de la mínima anchura del espacio articular

(mm) a los 2 años

0.31 ± 0.04 0.07 ± 0.03 p < 0.01

Pacientes con progresión radiográfica (%) medido como

reducción de mínima anchura del espacio articular >

0.25 mm

41% 28% p < 0.0005

Disminución del dolor > 40% en EVA a los 6 meses (%) 45% 53% p < 0.04

Disminución del dolor a los 2 años en EVA (mm) 22 ± 3 22 ± 3 ns

Consumo acumulativo de paracetamol a los 2 años (g) 169 ± 17 (mediana 43) 165 ± 18 (mediana 32) ns

Los resultados son media ± error estándar de la media, salvo cuando se indica

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Estados Unidos en que el que se com-paró el efecto de celecoxib (200 mg/día), glucosamina (500 mg tres veces al día), condroitín sulfato (400 mg tres veces al día) o la combinación de glucosamina y condroitín sulfato en 572 pacientes con artrosis de rodilla que presentaban una anchura míni-ma del espacio articular de al menos 2 mm.(41) La variable principal fue el cambio medio en la anchura del es-pacio articular de la articulación ti-biofemoral medial a los dos años, que se pudo evaluar en 357 pacientes. Ninguno de los tratamientos produ-jo una reducción estadísticamente significativa con respecto a placebo, aunque había una tendencia a mejo-rar el resultado en los pacientes con una lesión menos grave. El problema de este estudio es que no tenía po-der suficiente para evaluar un efecto clínicamente relevante porque el ta-maño muestral era pequeño (sólo 71 pacientes en el grupo de condroitín sulfato), existía mucha variabilidad en la medición del espacio articular y la pérdida de anchura del espacio ar-ticular fue inferior a la esperada en el grupo placebo. Por este motivo no se pueden extraer conclusiones defini-tivas y se necesitan más estudios que evalúen la eficacia de estos fármacos.

En un metanálisis de los cuatro ensayos clínicos en artrosis de rodi-lla (Tabla 2), se demuestra un be-neficio de disminuir la reducción de la anchura del especio articular de 0,07 mm (intervalo de confian-za del 95% de 0,03 a 0,1 mm) por ca-da año de tratamiento.(40) Esta reduc-ción del estrechamiento del espacio articular puede parecer pequeña, pe-ro como se trata de una enfermedad

crónica progresiva puede ser muy re-levante a largo plazo, especialmente si tenemos en cuenta que el condroi-tín sulfato consigue la estabilización al menos en los dos primeros años.(37–38) Así, si partimos de un anchura inicial de 2 mm, el tratamiento con condroitín sulfato puede evitar que a los 10–14 años se haya reducido a la mitad. Por otro, lado, este es un re-sultado medio en todos los pacientes tratados, pero si consideramos el nú-mero de pacientes en los que se ob-serva una reducción relevante de la anchura del espacio articular (> 0,25 mm), el condroitín sulfato evita este deterioro en el 13% de los pacientes tratados durante dos años(38); es de-cir, uno de cada ocho pacientes tra-tados no va a presentar este deterio-ro que lo hubiera presentado si no hubiese sido tratado con condroitín sulfato. No obstante, sería recomen-dable realizar estudios con un se-guimiento más prolongado donde se pueda comprobar que el tratamiento con condroitín sulfato disminuye la necesidad de artroplastia, la incapa-cidad a largo plazo y la utilización de recursos sanitarios.

En otro metanálisis reciente(42) se incluyeron sólo los tres de ensayos clínicos de dos años de tratamien-to(37,38,41), que hacían un total de 1179 pacientes. En dos de ellos se alcan-zó el objetivo de reducir significati-vamente el estrechamiento del espa-cio articular de la rodilla en al menos 0,25 mm, pero en el tercero no. Sin embargo, en el promedio de los tres estudios se alcanzó una clara signi-ficación estadística en las diferencias entre placebo y condroitín sulfato, que disminuía la tasa de reducción

Los ensayos clínicossugieren que, partiendo de una anchura inicialde 2mm del espacioarticular de la rodilla, el tratamiento con condroitín sulfato podría evitar que dicho espacio se redujera a la mitad a los 10–14 años

En un recienteestudio con imagen por resonancia magnética se demuestra que tras seis meses de tratamiento con condroitín sulfato disminuye la pérdida de cartílago y el deterioro del hueso subcondral

29




de la anchura del mínimo espacio articular en 0,13 mm (intervalo de confianza de 0,06 a 0,19). Estos resultados llevaron a los autores a establecer la si-guiente conclusión: «A la dosis diaria de 800 mg, el condroitín sulfato posee un efecto, pequeño pero significativo, consistente en el enlentecimiento de la velocidad de estrechamiento del espacio articular en un periodo de dos años, en pacientes con artro-sis sintomática de rodilla diagnosticada radiológica-mente. Dado su perfil de seguridad, parece razona-ble tratar con este fármaco a estos pacientes, ya que puede contribuir a preservar la estructura de la ar-ticulación».(42)

En el meta–análisis bayesiano comentado an-teriormente(27) se encontró un beneficio a favor de

condroitín sulfato de 0,1 mm que estaba en el lími-te de la significación estadística, y los autores consi-deraban que no era clínicamente relevante. No obs-tante, ya se ha comentado la dudosa validez de esta publicación.(28–33)

También se han realizado dos estudios en pa-cientes con artrosis de las manos, que incluían un total de 284 pacientes.(43–44) La valoración de la efi-cacia de condroitín sulfato como modificador de la enfermedad se realizó mediante un sistema de puntuación numérica, según la evolución anatómi-ca de la artrosis de los dedos medida mediante ra-diografías posteroanteriores de las articulaciones interfalángicas (distales y proximales) y metacar-pofalángicas. En el primer ensayo clínico se inclu-

Figura 2.Efecto del condroitín sulfato con respecto a placebo sobre la pérdida de volumen de cartílago global (respecto a la basal) medida

por imagen de RM en 69 pacientes con artrosis de rodilla. Adaptado de Wildi et al, 2011 (41)

30




yeron 119 pacientes que se aleatorizaron a recibir tratamiento con condroitín sulfato 400 mg tres ve-ces al día o placebo durante tres años(43); se encon-tró que el tratamiento con condroitín sulfato dis-minuía significativamente el número de pacientes que desarrollaban nuevas lesiones erosivas en las articulaciones de los dedos, lo que indica que re-trasa la progresión de la enfermedad.(43) El segun-do estudio incluía dos ensayos clínicos aleatoriza-dos y controlados con placebo, con un total de 165 pacientes que completaron tres años de tratamien-to en los siguientes grupos: 85 con placebo, 34 con condroitín sulfato 400 mg tres veces al día y 46 con condroitín polisulfato 50 mg por vía intramuscular dos veces a la semana durante ocho semanas cada cuatro meses.(44) Los resultados radiológicos obte-nidos al final de estos estudios concluyeron que en los pacientes tratados con condroitín la artrosis fue menos progresiva y, además, menos pacientes del grupo de condroitín sulfato desarrollaron artrosis erosiva. Aunque hacen falta más estudios por el pe-queño número de pacientes evaluado, parece claro que el condroitín sulfato retrasa la progresión de la artrosis de las manos.

Finalmente se acaba de publicar un ensayo clí-nico doble–ciego, en el que se ha utilizado la ima-gen por RM para evaluar los efectos del condroitín sulfato 800 mg/día, en comparación con placebo, sobre la estructura articular en 69 pacientes con ar-trosis de rodilla.(45) Con esta tecnología se han po-dido cuantificar por primera vez el espesor y el volumen del cartílago, así como los cambios es-tructurales que acontecen en el hueso subcondral, el menisco y la sinovial. En este estudio se demues-tra que con seis meses de tratamiento el condroitín sulfato disminuye significativamente la pérdida de volumen global del cartílago, en relación al grupo placebo (Figura 2). Ello se acompaña de una dis-minución de la afectación del hueso subcondral.(45) Para concluir, estos resultados afianzan la idea de que el condroitín sulfato posee efectos condropro-tectores que modifican el curso de la enfermedad artrósica.

Sulfato de glucosamina

Mecanismo de acción El sulfato de glucosamina es un principio activo de origen biológico presente en el organismo humano y sintetizado a partir de la quitina que se extrae de las conchas y/o caparazones de crustáceos. La glu-cosamina es un amino–monosacárido natural y es el sustrato para la biosíntesis de los proteoglicanos del cartílago. Se ha demostrado la actividad del sul-fato de glucosamina sobre la síntesis de proteogli-canos en los cartílagos articulares.(46) Asimismo, posee una actividad antiinflamatoria independien-te de la ciclooxigenasa; de ahí la buena tolerabilidad gastrointestinal y general de la glucosamina. Ade-más ha demostrado inhibir algunos enzimas des-tructores del cartílago tales como colagenasa, agre-canasa, fosfolipasa A2 y enzimas lisosomales, y la formación de otras sustancias que dañan los teji-dos, como radicales superóxido de los macrófagos.

los efectos sobre la síntesis de óxido nítrico

(on), favorecedor de la degradación del

cartílago, no están totalmente claros; existen

grupos que han encontrado que disminuye la

síntesis de on(47) y otros no han encontrado

efecto alguno.(48)

Todo ello explica su actividad beneficiosa en los procesos de artrosis y, en particular, sobre los sínto-mas de la enfermedad.

A nivel estrictamente especulativo, se ha suge-rido que la eficacia de condroitín sulfato pueda de-berse a su conversión en sulfato de glucosamina, dado que la estructura química de ambas molécu-las es parecida. No obstante, es importante clarifi-car que de la molécula de condroitín sulfato (inte-grada por un 55% de condroitín sulfato 4, un 40% de condroitín sulfato 6 y un 5% de condroitín sul-fato 4,6), teóricamente sólo el condroitín sulfato 6 puede transformarse en sulfato de glucosamina y se desconoce en que proporción. No obstante, aun-

31




que fuera el total de su proporción, lo cual resulta improbable, ésta equival-dría a una dosis cinco veces inferior a la terapéutica de glucosamina (1500 mg) por lo que el argumento de que la eficacia de condroitín sulfato se deba a su conversión en glucosami-na carece de fundamento científico.

Efecto sobre los síntomas de la artrosis Dado que se trata de un SYSADOA, el inicio de acción del sulfato de glu-cosamina es lento, entre dos o tres semanas, aunque eventualmente al-canza la misma eficacia que los AI-NE y además presenta un efecto re-manente por el cual su eficacia se mantiene hasta dos meses después de la supresión del tratamiento.

En un meta–análisis publicado el año 2000 se incluyeron seis ensayos clínicos con un total de 911 pacientes con artrosis de rodilla.(18) La gluco-samina produjo un efecto moderado pero significativo sobre los síntomas. En otro metaanálisis del año 2003 que incluía siete estudios y 1020 pa-cientes, el tratamiento con sulfato de glucosamina mejoró significativa-mente todos los parámetros, inclu-yendo el dolor, la movilidad, el índice de Lequesne y la escala WOMAC.(19)

Como se ha comentado anterior-mente, en el estudio GAIT(23) no se encontró una diferencia significati-va entre glucosamina y placebo, pe-ro se demostró que la combinación de condroitín sulfato más glucosa-mina en pacientes afectos de artrosis de rodilla con dolor moderado o in-tenso, consigue una mejoría estadís-ticamente significativa del dolor ini-

cial comparativamente con el grupo placebo.

Por el contrario, en un ensayo clí-nico doble ciego, realizado en Espa-ña, se compararon tres grupos de tratamiento (sulfato de glucosamina 1500 mg una vez al día, paracetamol 3 g/día o placebo) durante seis meses, en 318 pacientes con artrosis de ro-dilla.(49) El sulfato de glucosamina re-sultó ser más efectivo que el placebo en el control de los síntomas. No se encontraron diferencias significati-vas con respecto a paracetamol, aun-que el 39,6% respondían a sulfato de glucosamina frente al 33,3% a para-cetamol y el 21,2% a placebo.

En una revisión sistemática de la colaboración Cochrane se incluye-ron 20 ensayos clínicos aleatorizados con 2570 pacientes.(50) En conjunto, se encontró que la glucosamina su-peraba al placebo con una mejoría del 28% (cambio con respecto al va-lor inicial) en el dolor y del 21% en la función mediante el índice de Le-quesne. Sin embargo, los resultados no eran uniformes y no se alcanzó la significación estadística para el do-lor, la función y rigidez según la es-cala WOMAC. Parte de esta varia-bilidad se puede explicar por el tipo de formulación utilizada, ya que solo el sulfato de glucosamina preparado por laboratorios Rotta (10 estudios) mostró ser superior al placebo pa-ra el dolor y la función con el índice de Lequesne pero no en los estudios que evaluaron otras formulaciones. En los cuatro estudios en los cuales se comparó la preparación Rotta de glucosamina con un AINE, la gluco-samina fue superior en dos y equiva-lente en dos. La glucosamina fue tan

Tras un seguimientode 8 años se constató que el sulfato de glucosamina (durante 1 a 3 años) redujo un 57% la necesidad de artroplastia de rodilla

32




segura como el placebo en cuanto al número de su-jetos que presentaron reacciones adversas.

En el meta–análisis bayesiano publicado en 2010(27) se incluyeron seis ensayos clínicos que com-paraban la glucosamina con placebo. Aunque tam-bién se encontró una diferencia estadísticamente significativa a favor de la glucosamina, los investi-gadores consideran que no es clínicamente relevan-te a pesar de que resulta superior al que se ha ob-servado con los AINE.(28) No obstante, la inclusión de estudios con diferentes formulaciones de gluco-samina y otros problemas metodológicos limitan la validez de estas conclusiones.(28–33)

Efecto modificador del curso de la enfermedad Por lo que respecta a las evidencias con sulfato de glucosamina para retrasar la progresión de la ar-trosis, en dos ensayos clínicos comparativos con placebo en artrosis de rodilla, en 212 y 202 pacien-tes, respectivamente (con duración de tres años ca-da uno), se observó un estrechamiento significativo del espacio articular en el grupo placebo, mientras que no hubo pérdida de la anchura en los pacien-tes tratados con sulfato de glucosamina.(51–52) En un meta–análisis que incluía estos estudios se confir-mó el beneficio del sulfato de glucosamina para re-trasar el estrechamiento del espacio articular, con una diferencia de 0,27 mm a los tres años con res-pecto a placebo.(19) Otro meta–análisis más recien-te de estos mismos estudios llega a la conclusión de que no se aprecia ningún beneficio significati-vo del sulfato de glucosamina sobre la progresión de la artrosis a un año de tratamiento pero sí a los tres años.(35) La revisión de la colaboración Cochra-ne también incluye estos dos ensayos, que usaron la preparación Rotta, y también llega a la conclusión de que la glucosamina puede reducir la progresión radiológica de la artrosis de rodilla durante un pe-ríodo de tres años.(50)

Desde el punto de vista clínico es especialmen-te relevante un estudio de seguimiento a largo pla-zo(53) de los pacientes que habían participado en los

dos ensayos clínicos de tres años de tratamiento.(51–

52) Después de un seguimiento medio de ocho años, el sulfato de glucosamina produjo una reducción del 57% de la necesidad de artroplastia de rodilla: el 14,5% de los pacientes que recibieron placebo preci-só una sustitución de la rodilla frente al 6,3% de los que recibieron sulfato de glucosamina al menos 12 meses y un máximo de tres años.

El meta–análisis bayesiano(27) también encuen-tra una reducción de la progresión del estrecha-miento articular de 0,2 mm. Aunque los autores opinen que no es clínicamente relevante, esta con-clusión resulta difícil de sostener si consideramos que puede traducirse en una reducción de la nece-sidad de remplazo de la rodilla, como se ha visto en otros estudios.(29,53)

Conclusiones y recomendaciones

Los ensayos clínicos existentes indican que el con-droitín sulfato y el sulfato de glucosamina son efi-caces en la disminución o desaparición de los sig-nos y síntomas asociados a la artrosis, como dolor, impotencia funcional y movilidad articular.(54–55) Además, en los estudios radiológicos se ha demos-trado que retrasan la progresión de la artrosis de rodilla, aunque sería recomendable realizar más es-tudios a largo plazo para evaluar si esto se traduce en beneficios clínicamente relevantes como una re-ducción de la necesidad de artroplastia.

Ambos fármacos presentan un perfil de seguri-dad mejor que los AINE, con la misma eficacia en la reducción de los síntomas y con la consiguiente reducción del consumo de gastroprotectores.(54–55) Además, el hecho de no ser metabolizado por enzi-mas del citocromo P450 hace que no presenten in-teracciones con otros medicamentos a este nivel, lo que resulta de especial relevancia en pacientes po-limedicados.

Por otra parte, cabe destacar que el efecto tera-péutico del condroitín sulfato y sulfato de glucosa-mina persiste después de interrumpir el tratamien-to durante tres meses. Esta prolongación del efecto

33




tiene importantes repercusiones, tanto en la calidad de vida de los pa-cientes como en la reducción del gas-to que ocasiona la enfermedad. Por lo tanto, el condroitín sulfato y el sulfa-to de glucosamina puede mejorar la calidad de vida del paciente, y pue-den aportar ventajas farmacoeconó-micas al reducir el consumo de te-rapias adicionales, la incidenca de reacciones adversas y la necesidad de artroplastia de rodilla.

La repercusión económica del condroitín sulfato en España se ha analizado en el estudio VECTRA (Valoración Económica y sanita-ria de Controitín sulfato en el Tra-tamiento de la Artrosis).(56) Su objeti-vo era calcular el coste medio de un paciente con artrosis tratado duran-te 6 meses con condroitín sulfato o con AINE y el posible impacto pre-supuestario para el Sistema Nacio-nal de Salud (SNS) de estos dos trata-mientos.(56) Se encontró que el coste semestral por paciente tratado con condroitín sulfato fue de 141 euros y de 182 euros en el caso de los AINE. Ello significa que si durante los tres próximos años el 15% de los pacien-tes tratados actualmente con AINE se trataran con condroitín sulfato, el SNS ahorraría al menos 38.7 mi-llones de euros durante ese trienio. Además, por cada 10.000 pacientes tratados con condroitín sulfato en lu-gar de AINE, se evitarían 2666 efec-tos adversos gastrointestinales, de los que 90 serían graves. En este estudio se aportaron también algunos da-tos adicionales de interés por ejem-plo, el hecho de que los pacientes tra-tados con AINE consuman un 70% más de gastroprotectores y necesiten

2,2 consultas médicas extra por pa-ciente, en comparación con el grupo tratado con condroitín sulfato. Estos datos se correlacionan bien con otros dos hechos adicionales: el 56,7% de los pacientes tratados con condroitín sulfato inició la terapia como sustitu-ción al tratamiento con un AINE, y en el 54,4% de los casos, la sustitu-ción del AINE se debió a efectos ad-versos, la mayoría de tipo gastroin-testinal.(56)

Cabe resaltar finalmente que las guías terapéuticas para el tratamien-to de la artrosis, avaladas por socie-dades científicas nacionales (SER, Sociedad Española de Reumatología) e internacionales (EULAR, European League Againts Rheumatism; OARSI, Osteoarthritis Research Society Inter-national) conceden un grado de evi-dencia científica 1A y un grado de recomendación A para el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosis.(57–60)

En definitiva, el condroitín sul-fato y el sulfato de glucosamina son fármacos muy seguros que han de-mostrado su eficacia para el trata-miento sintomático de la artrosis. Además, los estudios hasta ahora pu-blicados indican que retrasan la pro-gresión de esta enfermedad, aunque son necesarios más estudios que de-muestren cual es el beneficio clínico de este efecto a largo plazo.

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6–9 junio de 2012 EULAR Congress 2012 Berlin Alemania

14–18 agosto de 2012 XXV Congreso de la Asociación Médica Latinoamericana de Rehabilitación. AMLAR 2012 Punta Cana República Dominicana

14 y 15 agosto de 2012 International Conference and Exhibition on Rheumatology & Therapeutics Hilton Chicago/Northbrook Estados Unidos

Octubre de 2012 Medical Fair Mexico 2012 – Oficial Cd. de México México

Octubre de 2012 Congreso Argentino de Reumatología Córdoba Argentina

9 a 14 Noviembre de 2012 The ACR/ARHP (American College of Reumatology) Annual Scientific Meeting Walter E. Washington Convention Center, Washington EUA

Otros Congresos de interés general5 al 8 setiembre de 2012 XVII Congreso Uruguayo de Ortopedia y Traumatología Radisson Montevideo. Montevideo, Uruguay

11 al 15 noviembre de 2012 XXXI Congreso Mundial de Medicina Interna Espacio Riesco Santiago, Chile

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