Recenti prove di efficacia in

Broncopneumologia pediatrica

Marcello BergaminiPediatra di libera scelta

Ferrara

14 Novembre 2009

http://it.123rf.com/photo_939193.html

Novità “vere” in broncopneumologia pediatrica Quali ? >>> quelle provenienti da lavori scientifici che conducono a prove di efficacia nuove, o nuovamente definite, dotate di un potenziale impatto immediato nella pratica clinica bronco-pneumologica e/o allergologica del pediatra

Evidence Updates McMaster University Revisioni Sistematiche

Cochrane

Core Clinical Journals

Pubblicazioni secondarie

Newsletter del Centro per la Salute del Bambino

(CSB-Trieste)Opinioni degli amici

esperti

Come selezionare i lavori in mezzo al “NOISE” ??

Limiti temporali della ricerca

- Dai primi mesi del 2008 a Novembre 2009

Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, Klassen TP. Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD006458. DOI:10.1002/14651858.CD006458.pub2.

Soluzione Ipertonica 3%Meccanismi di azione principali rottura legami ionici del muco flusso osmotico all’interno del muco (idratazione) stimolazione del battito ciliare (rilascio di PGE2)

Criteri di Inclusione nella RS

Età < 24 mesi

I° episodio di wheezing associato a segni di IPVA

Studi randomizzati o quasi-randomizzati

Confronti fra Sol. Ipertonica e Sol. Fisiologica (con o senza Broncodilatatore associato)

RISULTATI I°

1 RCT(qualità molto buona)

- +Adrenalina (3)

- + Salbutamolo (1)

- Ogni 8 ore (3)

- Ogni 2 ore (1) 1 RCT su outpatients (65)

33% di riduzione del Rischio di RICOVERO (ma risultato NS !!)

1 RCT su inpatients (189)

Risparmio di 1 giorno di ricovero su 4 - 0.94 days (95% CI -1.48 to -0.40) p = 0.0006

RISULTATI II°

In tutti e 4 gli studi

Score post-inalazione migliori con la Soluzione Ipertonica:

- al I° giorno : - 11% (p = 0.02)

- al II° giorno : - 20% (p = 0.03)

- al III° giorno : al limite della SS

EVENTI AVVERSI = 0% (merito dei broncodilatatori??)

CONCLUSIONI

“Given the clinically relevant benefit and good safety profile, nebulized 3% saline used in conjunction with bronchodilatorsshould be considered an effective and safetreatment for infants with viral bronchiolitis”

Wark P, Mc Donald VM Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD001506. DOI: 10.1002/14651858.CD001506.pub3.

Fisioterapia respiratoria

Terapia antibiotica

Terapia inalatoria: - Desossiribonucleasi (RhDNAse)

Meccanismo di azione principale >>> disgregazione dei detriti di DNA nello sputo >>> aumento della clearance mucociliare

- Sol. Ipertonica 3%-7% (preceduta da Broncodilatatore)

Meccanismi di azione principali

>>> rottura legami ionici del muco

modifiche conformazionali del muco (cariche ioniche)

flusso osmotico all’interno del muco

CAPISALDI

13 anni di lavori sulla Soluzione Ipertonica nella FC

Studi randomizzati o quasi-randomizzati

Confronti con Fisiologica (placebo) o con la Desossiribonucleasi (RhDNAse)

Outcomes primari: - parametri di FR

- mortalità

Outcomes secondari (più significativi) [??]

- qualità di vita (QoL)

- φ di esacerbazioni infettive

- eventi avversi (broncospasmo)

RISULTATI 22 studi

442 pazienti da 6 a 46 anni

VERSUS PLACEBO migliore con la SI dopo 4 settimane

FEV1

NS differenza dopo 48 settimane

QoL a 48 settimane ☺ miglioramento

VERSUS RhDNAse FEV1 peggiore a 12 weeks

Più in dettaglio … QoL pazienti (cfr. con baseline) dopo 48 weeks

>>> migliora con Soluzione Ipertonica

>>> peggiora con Soluzione Fisiologica

Qol parenti >>> miglioramenti percepiti, ma Δ non SS

Non significativamente diversi Sviluppo di Pseudomonas e di Stafilococco

Bruschi abbassamenti del FEV1

(NB! Ma netta tendenza in favore della Fisiologica)

Δ SS

CONCLUSIONI

“We believe there is sufficient evidence to recommend using HS in CF; qualifying this we highlight that the only long-term trial failed to demonstrate a significant difference in its primary outcome (lung function) with improvements only in secondary outcomes”

Plint AC, Johnson DW, Patel H et al. for Pediatric Emergency Research Canada (PERC) Epinephrine and Dexamethasone in Children with Bronchiolitis N Engl J Med 2009; 360;20:2079-89

800 lattanti da 6 settimane a 1 anno di vita

PRIMO EPISODIO DI WHEEZING

IN UN P.S. PEDIATRICO

RDAI > 4 < 15 SEGNI DI IPVA

IN PERIODO EPIDEMICO PER RSV

4 gruppi di intervento (RCT double dummy) Gruppo 1- 2 inalazioni con 3 ml di Adrenalina 1:1000 (a 8 litri/min), distanziate

fra loro di ½ ora + Desametasone orale in fase acuta a 1 mg/kg (max 10 mg) seguito, a domicilio, da 5 monodosi giornaliere di 0,6 mg/kg

Gruppo 2- Adrenalina (come per il gruppo 1) + Placebo orale

Gruppo 3- Placebo per inalazione (3 ml di soluzione fisiologica) + Desametasone

orale (come per il gruppo 1)

Gruppo 4Placebo per inalazione + Placebo orale

QUALITA’ OTTIMA

Outcome primario “robusto”

= N° ricoveri per patologia respiratoria avvenuti nella prima settimana dall’arruolamento

ANDAMENTO DEL TRIAL

positività per RSV (circa il 65% in ogni gruppo)

perdite al follow-up < 0,4%

uscite dal protocollo di studio (sospensione dello sciroppo a domicilio) : 9,5% gruppo 1 - 6,5% gruppo 2 - 10% gruppo 3 - 6% gruppo 4.

analisi statistica secondo l’intenzione a trattare (Intention to Treat analysis)

RISULTATI PRINCIPALI CONFRONTI I RICOVERI I° g. VII° g. XXII° g.

Adrenalina vs Placebo NS NS NS

Desametasone vs Placebo NS NS NS

Adr + Dex vs Placebo (NS) SS (NS)

Dimensioni dell’effetto dell’unico risultato SS

Riduzione Assoluta del Rischio (RAR): 9.3% (IC95% 1.3-17.4%) Numero pazienti da Trattare (NNT) : 11 (IC95% 6 – 75)

PROBLEMI SUSCITATI DALLO STUDIO DI PLINT

1. Bilancio fra:

- svantaggi >>> impatto sanitario, organizzativo, economico, sociale, psicologico di ogni ricovero

- vantaggi >>> terapia dal costo minimo … MA con parametri di efficacia limitati

- eventi avversi

2. EVENTI AVVERSI I°

• minimi e non diversi da gruppo a gruppo

• entità lieve

• quadri clinici non causalmente riconducibili al tipo di intervento (pallore, tremori, vomito)

• in uno studio di Schuh [2002] su 70 pazienti sotto i 2 anni, con gli stessi dosaggi >>> nessun evento avverso

2. EVENTI AVVERSI II°

• Alcuni RCT (revisione della letteratura) >>> effetti indesiderati importanti SOLO dei CSS cronici ad alte dosi … IN lattanti “particolari” (grandi prematuri, neoplasie ematologiche, patologie nefrosiche, portatori di angiomi capillari invalidanti)

• Studio osservazionale di Patel [Arch Pediatr Adolesc Med 1996]>>> rischio di varicella complicata: OR 1,6 (IC 95% da 0.2 a 17) in pazienti di età 2 mesi - 18 anni recentemente esposti a CSS (< 30 giorni)

Un po’ di storia … prima del 2009

2006 Chest SMART study (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial)

LABA = numero maggiore di morti per asma e di eventi a rischio per la vita

NB !! In questo studio erano inclusi circa una metà di pazienti che assumeva i LABA in monoterapia

Efficacia e sicurezza dei Long Acting Beta-2-Agonists (LABA) nell’Asma

Persistenrte

Marzo 2007 La FDA decreta un warning, basato essenzialmente sullo SMART study: “… although these drugs reduce the frequency of asthma attacks, they may occasionally make attacks worse when they occur … “Novembre 2007 Si costituisce un Pediatric Advisory Committee (PAC) sull’argomento

2008 (Annals of Internal Medicine) Metanalisi di Bateman

Salmeterolo + CSI “cronici” vs CSI “cronici” da soli

RISCHIO RICOVERO

NON AUMENTATO

MENO RIACUTIZZAZIONI

GRAVI

Ni Chroinin M, Lasserson TJ, Greenstone I, Ducharme FM. Addition of long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD007949. DOI: 10.1002/14651858.CD007949.

SOLO RCT

SOLO BAMBINI E ADOLESCENTI

CSI + LABA vs CSI in 1x

oppure

CSI + LABA vs CSI in 2x

Almeno 4 settimane di terapia

STUDI (criteri di inclusione)

OUTCOMES

φ esacerbazioni curate con

Steroidi Orali

Parametri funzionali, sintomi, EA

L’aggiunta di un LABA vs dose abituale di CSI

1. non si è dimostrata in grado di ridurre la frequenza delle esacerbazioni asmatiche ma …

2. si è dimostrata superiore nel migliorare la funzionalità respiratoria

L’aggiunta di un LABA (dosi CSI abituali) vs dosi doppie

1. non ha aumentato significativamente il rischio di esacerbazioni e …

2. si è associata ad un significativamente migliore aumento del PEF e …

3. si è associata ad un miglioramento della crescita staturale

CONCLUSIONI (da 25 trial e 5.572 bambini)

Nei bambini con asma persistente …

This disparity may be due to a more rapid effect of LABA on lung function, more easily detectable in studies of short duration, whereas a longer period of follow-up may be required to detect an effect on exacerbations, particularly in children with normal or near normal lung function.

… the aggregation of the best available evidence provides little data to support the addition of LABA to ICS as a step 3 approach …

Un lavoro “pragmatico”Applicazione sul campo (la Ia ?) dell’Algoritmo

diagnostico-terapeutico contenuto nelle Linee Guida australiane sulla TOSSE

CRONICA IN ETA’ PEDIATRICA

Tosse cronica = > 1 mese (?)

Tosse cronica aspecifica = assenza dei POINTERS

Pointers = segni/sintomi di allarme per patologie gravi e/o sistemiche

• Età: 6-14 anni • CXR = Radiografia del Torace

• HRTC = Tomografia Computerizzata ad Alta Risoluzione

NON-SPECIFIC COUGH

• GERD = Malattia da RGE

• UACS = Upper Airway cough syndrome (il vecchio Post-Nasal Drip)

8 BAMBINI 39 BAMBINI

I restanti 49 bambini con “tosse cronica non specifica”

2 BAMBINI

NB!! MYCOPLASMA PNEUMONIAE

41 indagati

10 IgM +

1 solo migliorato in monoterapia con CLARITROMICINA

CICLESONIDEUn nuovo Corticosteroide Topico

CIC = glucocorticoide non-alogenato

Molecola attiva = desisobutiril-ciclesonide (des-CIC)

CIC e des-CIC = elevato legame proteico >>> basse [ ] sistemiche di farmaco attivo >>> limitati effetti sistemici

Omnaris ® spray nasale Alvesco ® MDI

2008

NB !! Necessari studi pediatrici sugli effetti a

lungo termine

Skoner DP, Maspero J, Banerji D and the Ciclesonide Pediatric Growth Study Group Assessment of the Long-term Safety of Inhaled Ciclesonide on Growth in Children With Asthma Pediatrics 2008 Jan;121(1):e1-14. Epub 2007 Dec 10.

- RCT DB PC multicentrico

- 661 bambini di 5 - 8,5 anni

- Asma lieve persistente

- Ciclesonide 160 mcg oppure Placebo

- 12 mesi di terapia in DB

RISULTATI

- Velocità di Crescita Staturale

Gruppo CIC : - 1 mm / anno

Δ NS rispetto al gruppo Placebo

1. Childhood Asthma Management Program (CAMP) Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-1063. …… ~ 3 mm / anno

1. Chen YZ, Busse WW, Pedersen S. Early intervention of recent onset mild persistent asthma in children aged under 11 yrs: the steroid treatment as regular therapy in early asthma (START) trial. Pediatr Allergy Immunol 2006;17:7-13. …… > 4 mm / anno

Diminuzione Velocita’ di Crescita Staturale in precedenti studi a lungo termine

Pedersen S, Engelstatter R, Weber HJ et al Efficacy and safety of ciclesonide once daily and fluticasone propionate twice daily in children with asthma. Pulmon Pharmacol Ther 2009 Jun;22(3):214-20

- RCT-DB su 744 bambini di 6-11 anni - Ciclesonide 160 mcg/d vs Fluticasone Prop. 176 mcg/d - Asma moderato-grave- 3 mesi di trattamento in DB

RISULTATI

- Efficacia clinica (parametri funzionali): NON INFERIORE- Eventi indesiderati: non differenti- Cortisolo libero urinario: NS con la CIC

GENETICA DELLA FILAGGRINA, DERMATITE ATOPICA, MALATTIE

ALLERGICHE

• FUNZIONE = aggregare il citoscheletro cutaneo formando uno strato proteico-lipidico che regola la permeabilità della cute all’acqua ed alle molecole allergeniche

• PRO-FILAGGRINA = GENE sul CROMOSOMA 21(1q)

• COMPLESSO DI DIFFERENZIAZIONE EPIDERMICA

• MUTAZIONI (circa 10% nei popoli occidentali) = perdità capacità funzionale della proteina

• EUROPA = R501X e 2280del4

http://www.google.it/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/df/Chr-21.jpeg&imgrefurl=http://it.wikipedia.org/wiki/Cromosoma_21_(umano)&h=143&w=126&sz=6&tbnid=07cK5ognD6Bf1M:&tbnh=94&tbnw=83&prev=/images%3Fq%3Dcromosoma%2B21%2Bimmagini&hl=it&usg=__mhrfLGKpQyV2qnmUfHwK3EP9CjI=&ei=9Az9SqSCPaPymwOYm5nuCw&sa=X&oi=image_result&resnum=2&ct=image&ved=0CAkQ9QEwAQ

Van den Oord RA, Sheikh A. Filaggrin gene defects and risk of developing allergic sensitisation and allergic disorders: systematic review and meta-analysis. BMJ 2009 Jul 9;339:b2433

• STUDI EPIDEMIOLOGICI (CASO-CONTROLLO o GRUPPI FAMILIARI)

• ?? PATRIMONIO GENETICO MUTATO >>> DA/ALLERGIE/ASMA

RISULTATI

24 STUDI INCLUSI

8 ANALISI DI GRUPPI FAMILIARI

20 ANALISI CASO-CONTROLLO

Misura dell’effetto dell’associazione = ODDS RATIO (IC95%)

LINK fra MUTAZIONE COMBINATA R501X /2280del4

e SENSIBILIZZAZIONE ALLERGICA

CASO-CONTROLLO

OR= 1.57 (1.2 – 2.07)

Gruppi familiari

OR = 1.91 (1.44-2.54)

LINK fra MUTAZIONE COMBINATA e DERMATITE ATOPICA

Studi caso-controllo

ODDS RATIO = 4.78 ( 3.31-6.92 )

LINK fra MUTAZIONE COMBINATA e DERMATITE ATOPICA

Studi su gruppi familiari

ODDS RATIO = 1.99 ( 1.72-2.31 )

LINK fra MUTAZIONE COMBINATA e ASMA

Studi caso-controllo

NON DA

OR = 1.3 (0.72 - 2.3)

NS

DA PRESENTE

OR = 2.79 (1.77 – 4.41)

LINK fra MUTAZIONE COMBINATA e ASMA

Studi su gruppi familiari

DA PRESENTE

OR = 2.30 (1.66 – 3.18)

CONCLUSIONI PRINCIPALI

MUTAZIONI GENETICHE FILAGGRINA

ALTERAZIONE BARRIERA

SENSIBILIZZAZIONE ALLERGICAASMA

ACCESSO ASMATICO ACUTO

Favorevole ai CSS senza distinzione di età >>> riducono i ricoveri e diminuiscono le

recidive

Favorevole ai CSS senza distinzione di età >>> riducono i ricoveri e diminuiscono le

recidive

… efficacia dubbia

… risultati inconsistenti sui benefici clinicamente rilevanti (ricoveri)

Panickar J, Lakhanpaul M, Lambert PC et al. Oral Prednisolone for Preschool Children with Acute Virus-Induced Wheezing. N Engl J Med 2009;360;329-38.

PARTECIPANTI RCT multicentrico (3 Centri in Gran Bretagna) 700 bambini (10 mesi–5 anni) media 26 mesi 25% storia familiare di asma, 40% di eczema, il 26% con precedente bronchiolite

INDICAZIONI AL RICOVERO (dopo 10 puff di salbutamolo con spacer e maschera)

- wheezing all’ascoltazione

- SaO2 ≤ 92%

- giudizio di impossibile permanenza a domicilio in terapia con SABA ogni 4 h.

INTERVENTO RANDOMIZZATO

Prednisolone (10 mg ≤ 2 anni / 20 mg > 2 anni per 1 volta al dì X 5 giorni) …. o Placebo

Outcome primario

PLACEBO Prednisolone Δ

Durata degenza (mediana delle ore)

13,9 11 - 2,9 IC95% (da -8.7 a 2.4)

Outcome secondari valutati durante il ricovero

Score dei sintomi (non validato !) a 4 - 12 - 24 ore

Score dei soli sintomi respiratori al 7° giorno

Somministrazioni medie di Salbutamolo (~ 11)

Nuovo ricovero per wheezing < 1 mese (~ 7%)

NESSUNO SIGNIFICATIVAMENTE DIFFERENTE NEI 2 GRUPPI

Un RCT di qualità buona …

MA E’ TUTTO PERFETTO ??

Forse infants affetti da Bronchiolite ?

L’ 80% dei bambini era già dimesso a 24 ore

(gli score stavano per un’asma lieve-moderato)

Mancava l’accertamento eziologico

( se Picornavirus steroidi più efficaci ?)

GESTIONE DEL WHEEZING SOTTO I 5 ANNI DI VITA

2008 The European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology Allergy

2007 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), British Thoracic Society. British guideline on the management of asthma. A national clinical guideline. Edinburgh (Scotland) 2007

2009

* Per gentile concessione del Dr. Stefano Miceli Sopo

* Shaded boxes represent the preferred treatment options

* Per gentile concessione del Dr. Stefano Miceli Sopo

* STEP 2 < … or leukotriene receptor antagonists if inhaled steroid cannot be used >

CSI “OR” LTRA

…

LTRA specialmente in caso di Rinite

associata

2009

Revisione Sistematica

Seleziona 7 RCT di confronto CSI vs Montelukast

UNO solo sotto i 5 anni (Kooi et al. Pulm Pharmacol Ther 2008)

Kooi EM, Schokker S, Marike Boezen H et al. Fluticasone or montelukast for preschool children with asthma-like symptoms: Randomized controlled trial. Pulm Pharmacol Ther. 2008 Oct;21(5):798-804. Epub 2008 Jul 2.

63 bambini 2-5 anni con Asma Persistente

Randomizzati in 3 gruppi di intervento (di 3 mesi):

1. Montelukast = 4 mgr/die

2. Fluticasone Propionato = 200 mcg

3. Placebo

10 pazienti perdono il protocollo (1 – 5 - 4)

Outcomes: - SCORE dei sintomi (frequenza e severità)

- giorni liberi dai farmaci “reliever”

RISULTATI

Score dei sintomi al T0 e dopo 3 mesi

Δ significativa solo fra i gruppi FP e Placebo

Rescue free days in tutti i gruppi

Score dei sintomi da T0 a 3 mesi dopo

in tutti i gruppi

CONSIDERAZIONI ( Kooi et al. )

Studio debole (random inefficace, bassa numerosità rispetto al previsto)

FP migliore del Placebo (RS di Castro/Castro Rodriguez 2009)

MLK non inferiore al FP

MLK non superiore al Placebo

- in studi precedenti (Knorr/Biisgard) beneficio significativo, ma clinicamente poco rilevante

Grazie per l’attenzione !!

E un ringraziamento speciale a: Stefano Miceli Sopo (Roma)

Daniele Radzik (Asolo-VC)

Giovanni Simeone (Mesagne-BR)