Rappresentazione schematica dei meccanismi alla base della secrezione di

acido cloridrico da parte della cellula parietale gastrica.

MECCANISMI PROTETTIVI DELLA MUCOSA GASTRICA

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA

pH 0.8

pH 7.3

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA

Struttura chimica degli antagonisti dei recettori istaminici H2

H2 ANTAGONISTI

Volume succo gastrico

Contenuto H+ e pepsina

Gastrina

Riducono per lo più la secrezione basale notturna

FARMACOCINETICA

Buon assorbimento per os

Effetto 1° passaggio

Eliminazione renale

Scarsa penetrazione barriera emato-encefalica

t1/2: 1-4 h

H2 ANTAGONISTIEFFETTI COLLATERALI

Disturbi dell’alvo

Cefalea

Nausea

Affaticamento

Confusione mentale

Reazioni cutanee

La cimetidina è un antiandrogeno

USI TERAPEUTICI

Ulcera peptica (4 - 8 settimane)

GERD

Prevenzione recidive

Sospensione graduale (effetto rebound)

Tolerance (per ipergastrinemia)

Struttura chimica dei farmaci inibitori della pompa protonica

MECCANISMO D’AZIONE DEI PPI

Sono profarmaci. Attivati a pH acido.

Meccanismi molecolari per mezzo dei quali i farmaci inibitori di pompa protonica (IPP)

bloccano l’attività dell’H+/K+-ATPasi a livello delle cellule parietali.

Meccanismi cellulari per mezzo dei quali i farmaci inibitori di pompa protonica (IPP)

bloccano l’attività dell’H+/K+-ATPasi a livello delle cellule parietali.

FARMACOCINETICA DEI PPI

Instabili a basso pH:

compresse rivestite; granuli incapsulati in gelatina (dissoluzione solo a pH alcalino)

difficoltà di somministrazione parenterale

Emivita breve, durata d’azione lunga

EFFETTI COLLATERALI DEI PPI

Inibizione isoforme citocromo P450

Effetti G.I.: generalmente ben tollerati

nausea

cefalea

crampi addominali

costipazione

flatulenza

diarrea

Ipergastrinemia: iperplasia cellule ECL,

carcinoidi gastrici (ratti)

effetto rebound

ANTIACIDISCOPO: mantenere il pH gastrico ≥ 4 - 5 continuativamente

EFFETTI

Soppressione attività peptica

Secrezione acido - pepsina

Pressione esofagea inferiore

Motilità gastrica

Effetti variabili sulla motilità intestinale

INDICAZIONI

Ulcera peptica

GERD

Prevenzione aspirazione contenuto gastrico

CARATTERISTICHE CHE DIFFERENZIANO TRA LORO I DIVERSI ANTIACIDI

Capacità neutralizzante

Solubilità

Rapidità di reazione con H+

Anione

Catione

Contenuto in Na+

Tossicità

Interazioni con farmaci

ANTIACIDI: PRINCIPI DI SOMMINISTRAZIONE

TITOLAZIONE IN VITRO: capacità neutralizzante

TITOLAZIONE IN VIVO: in genere sulla base dei sintomi

FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE:

1h e 3 h dopo i pasti, prima di coricarsi

In casi gravi: ogni 30-60 minuti

Meglio le emulsioni

ASSORBIMENTO:

Variabile a seconda del composto

Quasi tutti innalzano il pH urinario di 1 unità

Bicarbonato di Na: assorbimento elevato

MISOPROSTOLO

Analogo sintetico della PGE1

•Maggior potenza•Maggiore durata d’azione•Maggiore biodisponibilità per os

Legame a recettore EP3

cAMPInibizione secrezione acidaStimolazione secrezione mucina e HCO3

-

FarmacocineticaEffetto di primo passaggioAssorbimento ridotto da cibo ed antiacidiBreve emivita

Effetti CollateraliDiarrea (dose-dipendente. Dopo circa 2 settimane)

Esacerbazioni mal. infiammatorie croniche intestinali

Abortigeno

Uso terapeutico principale:Prevenzione delle lesioni mucose da FANS

SUCRALFATOOctasolfato di saccarosio più Al(OH)3

A pH acido: polimerizzazione Formazione di gel viscoso

Adesione alla mucosa (spt. ulcerata)

Inibizione della pepsina

Stimolazione produzione PG

Effetti CollateraliCostipazione

Sovraccarico di Al

Interferenza con la biodisponibilità di altri farmaci

Assunzione almeno 1 h prima dei pastiRuolo nella profilassi delle ulcere da stress

Utile nelle ulcerazioni che non rispondono alla soppressione acida (ulcere da radiazione, gastropatia da reflusso biliare)

ANTICOLINERGICIPirenzepina, telenzepina: antagonisti M1.

Soppressione 50% produzione acida (componente neurale)

CARBENOXOLONEDerivato della liquirizia. Congenere degli steroidi.

Alterazione quantità e qualità di mucina.

Effetti aldosterone-simili

COMPOSTI DEL BISMUTOAumento produzione mucina e HCO3

-

Azione antibatterica: (inibizione ureasi, effetto sulla parete cellulare, accumulo nello spazio periplasmico)

ERADICAZIONE DI H. PILORI

In vitro H. pilori è sensibile ad una varietà di

antibiotici

L’eradicazione non è un obiettivo semplice da

raggiungere per:

•Fenomeni di resistenza batterica

•Inattivazione dell’antibiotico a pH acido

•Scarsa distribuzione del farmaco nei compartimenti

tissutali gastrici

SONO RICHIESTI TRATTAMENTI

ASSOCIATIVI: ALMENO DUE FARMACI

ANTIBATTERICI ED UN FARMACO

ANTIULCERA

ERADICAZIONE DELL’H. PYLORI

TRIPLICE TERAPIA

Inibitore della pompa protonicaClaritromicinaMetronidazolo o amoxicillina

2 volte al giorno x 14 giorni

TERAPIA QUADRUPLA

Inibitore della pompa protonica (2 volte al giorno)

Metronidazolo (tre volte al giorno)

Bismuto subsalicilato

tetraciclina 4 volte al giorno

Problemi: compliance

resistenza

MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI PROCINETICI

Aumento pressione sfintere esofageo

Riduzione tono pilorico

Miglioramento tono e peristalsi gastrici

Aumento della peristalsi duodenale

PROCINETICI DI PRIMA GENERAZIONE

DOMPERIDONE

Antagonista D2 (butirrofenone)

Farmacocinetica

Buon assorbimento

Assorbimento ridotto se pH gastrico è aumentato

Effetto di 1° passaggio: bassa biodisponibilità per os

Scarso passaggio barriera e.e.

Effetti collaterali

Iperprolattinemia

Rari gli effetti extrapiramidali

Scarsi effetti sul tratto gastrointestinale inferiore

Buona azione antinausea ed antivomito

PROCINETICI DI PRIMA GENERAZIONE

LEVOSULPIRIDE

Antagonista D2 (anche a livello centrale)Agonista 5HT4

FarmacocineticaAssorbimento ridotto a stomaco pienoScarso metabolismo

Effetti collateraliIperprolattinemiaRari gli effetti extrapiramidaliControindicata in: gravidanza

M. Parkinsoninsufficienza renalemaniacardiopatie

Ha proprietà antipsicotiche ed antidepressive

PROCINETICI DI PRIMA GENERAZIONE

METOCLOPRAMIDE

Antagonista D2 e D1

Agonista 5HT4

Antagonista 5HT3

FarmacocineticaEffetto di primo passaggioBreve emivita (2-5 h)Scarso metabolismo

Usi(GERD)Gastroparesianti.-nausea e vomito in dismotilità

Effetti collateraliIperprolattinemiaEffetti extrapiramidali(Discinesie tardive)SonnolenzaDiarreaAnomalie conduzione cardiaca (per e.v.)

PROCINETICI DI SECONDA GENERAZIONE

Sono agonisti 5HT4

Non sono bloccanti D2

Hanno attività variabili di antagonismo 5HT3

CISAPRIDENon più in commercio (allungamento tratto Q-T)

RENZAPRIDEBuona farmacocinetica

Effetti anche su motilità gastrointestinale inferiore

Effetti collaterali:EmicraniaSonnolenzaVertiginiDiarrea transitoria, dolori addominali

ZACOPRIDE

PROCINETICI DI TERZA GENERAZIONE

Sono agonisti parziali 5HT4

Non sono bloccanti D2

Non sono antagonisti 5HT3

Estendono l’effetto procinetico ai trattiinferiori del tubo digerente

PRUCALOPRIDEAgonista selettivo 5HT4

Accelerazione transito oro-cecaleImpiego principale nella costipazione funzionale

Effetti collaterali:Diarrea, flatulenza, nauseaCefalea leggera

TEGASERODProfilo simile alla prucalopride

Efficacia provatasolo nei soggetti di sesso femminile con IBS

PROCINETICI MOTILIDI

ERITROMICINA

Agonista dei recettori per la motilina

Aumento del tono esofageo inferioreAccelerazione svuotamento gastricoAumento del tono gastrico: alterazione dell’accomodazione

Effetto condiviso con altri macrolidi (oleandomicina, claritromicina, azitromicina)

Rapido sviluppo di tolleranzaAzione antimicrobica indesiderata

ALEMCINAL, MITEMCINAL

Analoghi dell’eritromicina senza attività antibatterica

TERAPIA MEDICA DELL’ACALASIA

NITRODERIVATI

Ca2+-ANTAGONISTI

Efficacia modesta, effetti temporanei

Iniezioni intrasfinteriche di tossina botulinica

MIDOLLO ALLUNGATO: STRUTTURE COINVOLTE NEL CONTROLLO DEL

MECCANISMO DEL VOMITO

CTZ: Chemoreceptor Trigger Zone

TS: Tratto solitario

VC: Centro del Vomito

RC: Retching Center

IC: Centro del Respiro

CTZ (Area postrema)Funzione chemorecettoriale

Coinvolgimento in:

Meccanismi nausea/vomitoRegolazione P.A.Sonno/vegliaAssunzione di ciboAvversione condizionata al cibo

Attivazione mediata da:

Recettori dopaminergiciChemorecettori5-HTistamina gastrina, neurotensine, Leu-enkRecettori oppioidi

Principali sistemi anatomo-funzionali coinvolti nel riflesso del vomito

FARMACI ANTIEMETICI

FENOTIAZINECloropromazinaProclorperazinaTrietilperazinaPrometazina

ALTRI D-ANTAGONISTIAlloperidoloDroperidoloMetoclopramideDomperidone

ANTI-ISTAMINICIIdrossizinaCiclizinaDifenidramina

CANNABINOIDITHCNabiloneDronabinolo

ANTI-5HT3

OndansetronGranisetronTropisetronDolasetron

ALTRI FARMACILorazepamDiazepamCorticosteroidi ad alte dosi