R. PEPE. O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non cè dubbio, O numi, o numi, perché...

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  • O numi, o numi, perch volete castigarmi?...Si, non c dubbio, O numi, o numi, perch volete castigarmi?...Si, non c dubbio, lei, di nuovo lei, linvincibile, orrenda malattialemicrania, lei, di nuovo lei, linvincibile, orrenda malattialemicrania, che mi tormenta met del caponon c modo di sfuggirle, non c salvezza, prover a non muovere la testa .continuando a digrignare i denti il procuratore diede unocchiata allarrestato, poi spost lo sguardo sul sole che si muoveva inesorabile verso lalto e allimprovviso, in una sorta di nauseabonda sofferenza, pens che la cosa pi semplice da fare eralasciare il colonnato ed entrare nel palazzo, abbandonarsi sul giaciglio, chiedere dellacqua fredda, chiamare con voce lamentosa il cane Banga, lagnarsi col cane dellemicrania.. e il pensiero del veleno balen allimprovviso seducente nella testa malata del procuratore.. a me il veleno, il veleno. a me il veleno, il veleno. Michail Bulgakov: Il Maestro e Margherita
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  • EMICRANIA: PREVALENZA
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  • 18% femmine 6% maschi 4% prima della pubert dopo la pubert pi nelle femmine dopo 40 anni Prevalenza bassa negli asiatico-americani Intermedia negli afroamericani Alta dei bianchi Silberstein, Lancet 2004
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  • AGE (YEARS) %MIGRAINEFREQUECY%MIGRAINEFREQUECY Lipton RB, Headache 2001
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  • circa 6.000.000 persone ( 10 % della popolazione italiana, donne) 16 % dallo specialista Farmaci da banco = 1.000.000 E /anno
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  • Ictus, emicrania: studio caso/controllo in giovani donne MA+ MA MA+ MA OR 6.2 OR 3.0 EP STROKE ISCHEMICO Emicrania fattore di rischio indipendente per stroke ischemico nelle giovani donne icrementato stroke ischemico nelle giovani donne icrementato dalluso di EP e fumo Tzourio, BMJ 1995 + OR 6.2 OR 13.9 OR 10.2 Fumo
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  • Ictus, emicrania: studio caso/controllo in giovani donne Chang, BMJ 1999 Una storia personale di emicrania associa con un incremento del rischio di stroke ischemico del rischio di stroke ischemico La coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione) ed emicrania La coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione) ed emicrania aumenta il rischio di ictus aumenta il rischio di ictus La familiarit aumenta in modo significativo il rischio di stroke La familiarit aumenta in modo significativo il rischio di stroke Pi del 40% degli stroke in donne emicraniche insorge dopo un Pi del 40% degli stroke in donne emicraniche insorge dopo un attacco emicranico attacco emicranico
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  • Prevalenza di lesioni cerebrali infartuali e della sostanza bianca Stroke a localizzazione occipitale o nel territorio dellart. cerebrale post. Aumentato rischio di lesioni ischemiche subcliniche in territorio posteriore, icrementato con la frequenza degli attacchi emicranici Solo le donne MA e MA+ hanno un aumento del rischio di avere importanti lesioni a livello della sostanza bianca profonda Nessuna associazione tra emicrania e lesioni periventricolari I tradizionali fattori di rischio vascolare associati allo stroke ischemico o a lesioni della sostanza bianca non modificano il rischio Emicrania e lesioni cerebrali subcliniche: prevalenza Kruit, JAMA 2004
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  • Paradoxical embolization: a potential cause of cerebral damage in Alzheimers disease? There are considerable overlaps between vascular dementia and Alzheimer's disease (AD), with a suggestion that cerebrovascular disease contributes to the neurodegenerative pathology of AD In AD, there was evidence of an association between 'significant' venous-arterial circulation shunt (v-a CS) and the severity of white matter hyperintensities on magnetic resonance imaging CONCLUSION: Paradoxical embolization through a v-aCS may be a potentially preventable or treatable cause of cerebrovascular disease in Alzheimers disease. Purandare, Neurol Res 2006
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  • Ipotesi patogenetiche Ripetuta e prolungata ipoperfusione Ripetuta e prolungata ipoperfusione Riduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazione Riduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazione della coagulazione della coagulazione Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello endoteliale (endotelina 1) endoteliale (endotelina 1) Disidratazione in corso di attacco emicranico Disidratazione in corso di attacco emicranico Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidi Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidi Apoptosi (emicrania emiplegica ) Apoptosi (emicrania emiplegica ) Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale Trombosi ischemia Danno tessutale diretto Embolia ischemia
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  • Meccanismi patogenetici Emicrania: familiare, componente genetica Mutaz. gene ATP1A2 Mutaz. gene CACNA1A pompa NaK canali del Ca Alterazione rilascio serotonina Blocco meccanismi self-aborting Aura: disfunzione neuronale (ischemia rara) stimoli corticali spreading depression stimoli corticali spreading depression (ridotta propagazione attivi elettrica) (ridotta propagazione attivi elettrica) K, NO, glutammato, iniziale transitorio del flusso, prolungata del flusso ematico corticale
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  • CORTICAL SPREADING DEPRESSION 2-3 mm/min Silberstein, Lancet 2004
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  • PFO Left atrium Right atrium Durante la vita fetale consente il passaggio unidirezionale del sangue dallatrio destro al sinistro Durante la vita fetale consente il passaggio unidirezionale del sangue dallatrio destro al sinistro Dopo la nascita il circolo polmonare attivato permette la filtrazione e lossigenazione ematica Dopo la nascita il circolo polmonare attivato permette la filtrazione e lossigenazione ematica Nella maggior parte dei casi il forame ovale si chiude subito dopo la nascita Nella maggior parte dei casi il forame ovale si chiude subito dopo la nascita Rimane pervio nel 27.6% della popolazione - 20.3% piccolo, 7.3% grande Rimane pervio nel 27.6% della popolazione - 20.3% piccolo, 7.3% grande Wilmshurst P, Clinical Science 2000
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  • PREVALENZA E GRANDEZZA DEL PFO Allautopsia il 27.3% della popolazione ha un PFO di diametro medio 4.9mm (Mayo Clin Proc 1984;59:17-20) LEcocardiografia con contrasto dimostra che il 27.6% dei controlli ha uno shunt ma solo il 7.3% grande, il 4.9% basale e il 2.4% solo dopo Valsalva (Clinical Science 2000;99:65-75) Il diametro medio del PFO di 11mm nei pazienti con embolia paradossa (Societe Francaise de Cardiologie)
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  • Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke ed in Soggetti di Controllo in Base allEt (Studi Caso-Controllo di Controllo in Base allEt (Studi Caso-Controllo) Overell JR et al, Neurology 2000;55:1172-79 < 55 anni > 55 anni
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  • Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke Criptogenico e con Stroke ad Eziologia Nota in Base allEt con Stroke ad Eziologia Nota in Base allEt Overell JR et al, Neurology 2000;55:1172-79 < 55 anni > 55 anni
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  • Attacco emicranico dopo immersione PFO+(large)PFO+(smaller) PFO 26.3%12.5%1.3% 200 subaquei Emicrania e PFO Wilmshurst, Clinical Scientific 2001
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  • PFO+ PFO+PFO- PFO+ ictus correlato PFO+ ictus non correlato Lamy, Stroke 2002 27.3%(M) 14% (M) Sztajzela, Cerebrovascular Disease 2002 36%(MA+) 13%(MA+)52%16% Ictus, emicrania e PFO: prevalenza
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  • Carod-Artal FJ, Cephalalgia 2006 41.1% 25% STROKEGIOVANILE STROKE ETA AVANZATA 51.7% 33.7% EMICRANIA CON AURA EMICRANIA SENZA AURA
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  • Emicrania e rischio cardiovascolare nella donna 3610 p. MA nella donna 3610 p. MA 1434 (39.7 %) MA+ 580 CVD maggiori OR Stroke ischemico1.91 IMA2.08 Angina1.74 Morte CV2.33 10 aa Kurt, JAMA 2006
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  • Embolia paradossa Mancata inattivazione a livello polmonare di sostanze attivatrici (endotelina1) Connessione genetica (CADASIL) Casualit
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  • DIAGNOSTICA PFO: DTC - ECDT 1 - Lesioni endoluminali dei vasi intracranici monitorizzabili 2 - Riserva vasomotoria cerebrale (integrit ed efficienza del poligono di Willis) 3 - Ripercussioni intracraniche di lesioni extracraniche o di sindromi da emodiversione (furto della succlavia) Eventi microembolici in portatori di lesioni potenzialmente 4 - Eventi microembolici in portatori di lesioni potenzialmente emboligene emboligene 5 - Sospetto di aneurismi e\o malformazioni (MAV) (Linee Guida SIDV, 2004 - Raccomandazione 2 Grado B)
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  • sensibilit 90 % Soluz. salina agitata specificit 100 % accuratezza 95% Anzola GP, Cerebrovasc Dis 1995 - Neurology 1999 Zanette EM, Cerebrovasc Dis 2000 DTC e mdc TEE
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  • 4th Meeting European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. Venezia, aprile 1999 Paz. in posizione supina Butterfly da 18 G in vena antecubitale 250 ml sol. fisiol. connessa con deflussore al butterfly 2 siringhe da 20 ml: siringa A 9 ml sol fisiol siringa B 1 ml di aria Miscelare il contenuto tramite un rubinetto a 3 vie Iniettare rapidamente MANOVRA DI VALSALVA Comando inizio dopo 5 sec dalliniezione del mdc Durata 10 sec. Controllo efficacia tramite riduzione della velocit media della MCA del 25%
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  • (finestra diagnostica entro7 sec dalla fine somministraz. del mdc) NORMALE = NESSUN SEGNALE PFO piccolo < 10 SEGNALI PFO grande > 10 SEGNALI shower >25 segnali curtain = segnali non contabili (J Serena, Stroke 1998)
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  • TCD STANDARDIZZATO PER LA RICERCA DI RLSh
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  • Studi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o il miglioramento dellemicrania nei paz. con stroke e nei subacquei StudyNo. migraine/ no. closed (%) % migraine improved or cured Length of follow up (months) Wilmshurst 2000 21/37 (57%)86%up to 30 Morandi 200317/62 (27%)88%all 6 Schwerzmann 2004 48/215 (22%)81%all 12 Post 200426/66 (39%)65% curedall 6 Reisman 200450/120 (42%)90%mean 4 Azarbal, 200537/89 (42%)76%all 3 Reisman 200557/162 (35%)70%all 12 Chiusura del PFO ed emicrania
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  • Transthoracic Echocardiogram (TTE) Detects presence of right-to-left shunts (PFOs, atrial septal defects [ASDs] and pulmonary shunts) Provides semi-quantitative assessment of size of shunt Eligible Patients Frequent attacks (5 or more days per month) Migraine with aura Refractory to two different preventative medications Follow-up 90-day healing period + 90-day analysis period Closure with STARFlex septal repair implant Minimally invasive catheter-based procedure Sham Procedure Placebo group to ensure high scientific integrity PRIMARY EFFICACY ENDPOINT Comparison of incidence of migraine in the two groups during analysis phase The MIST Trial Randomisation of p.with PFOs.
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  • MIST Reduction in Headache Burden (frequency x duration) p=.033 37%17% MIST Trial, 2005
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  • Conclusions: compared with medical treatment, closure of PFO brings about a significant overall improvement in migraine. This seems to occur irrespective of migraine type and previous cerebrovascular disease. In addition to the overall improvement, in migraine with aura, the occurrence of aura is drammatically reduced Shunt-associated migraine responds favorably to atrial septal repair Anzola et al, Stroke 2006
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  • MIgraine Stroke and Transient ischemic attack Events Registry after Patent Foramen Ovale closure
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  • Pazienti con emicrania e PFO associato con documentato episodio ischemico cerebrale sintomatico (stroke 1 episodio e TIA > 1 episodio) o asintomatico (RMN/TC positivo) criptogenetico Lemicrania stata classificata secondo i criteri dellIHS. Paz. con et < = 50 anni con episodi di emicrania da almeno 1 anno refrattaria a 2 tipi di trattamento e che riferiscono 3 attacchi di emicrania nei 3 mesi antecedenti alla procedura interventistica
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  • Migraine Severity Score (Anzola GP et al, Stroke 2006) INTENSITY 0= NO PAIN 1= MILD (not interfering with day-time activity) 2= SEVERE (interfering with day-time activity) 3= UNBEARABLE (confined to bed) DURATION 0= NO PAIN 1= 12 HOURS FREQUENCY 0= NO PAIN 1= 1-4/month 2= 5-9/month 3=>10/month AURA 0= NO AURA 1= AURA IN AT LEAST 1 ATTACK
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  • Visual Analog Scale (Huskisson, Lancet 1974) 0100 mm No Symptoms Unbearable Symptoms measurement
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  • Grado 0 Nessun segnale Grado 1 Piccolo (1 - 10 segnali) Grado 2 Medio (> 10 segnali) Grade 3 Grande (courtain) Classificazione PFO con EDTC
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  • Valutazione clinica TTE-ECG Holter TEE-TCD-RMN- EDSA Migraine scoring & VAS (ultimi 3 mesi) -3 m. Chiusura PFO Valutazione clinica TTE-TCD 6 m. Diario della cefalea Interruzione terapia 6 m. Valutazione clinica TTE-TCD 12 m. Diario della cefalea Migraine scoring & VAS (ultimi 6 m) 12 m. ASA 5 mg/Kg x 6 m. Clopidogrel 75 mg x 3 m. PROTOCOLLO dello STUDIO
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  • % n = 89 (M/F 41/48; 4712 yrs) Cryptogenic Cerebro-Vascular Events
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  • Prevalence of Cryptogenic Cerebro- Vascular Events in Patients with Migraine % n = 34 (M/F 8/26; 4411 yrs)
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  • Prevalence of Migraine in Patients with PFO and Cryptogenic Cerebro-Vascular Events % n = 89 (M/F 41/48; 4712 yrs)
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  • Absolute Number (MS) and cm (VAS) 12-Month Clinical Outcome Before PFO Closure 12-month After PFO Closure * *
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  • intensitydurationfrequencyTot score MIGRAINE SCORE basal2,1 1,86,2 1 year0,60,8 2,2 Transcatheter closure: preliminary results
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  • Evidenze cliniche suggeriscono che lemicrania con aura rappresenti un fattore di rischio per ictus e un incremento della frequenza degli episodi da considerare un fattore prognostico negativo In tal senso la chiusura del PFO potrebbe essere considerato un mezzo di prevenzione di eventi ischemici cerebrali. Resta tuttavia ancora incerta lindicazione ad una correzione del PFO in tutti i pazienti affetti da emicrania. CONCLUSIONI