R. PEPER. PEPE

“ “ O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non c’è dubbio,O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non c’è dubbio, è lei, di nuovo lei, l’invincibile, orrenda malattia…l’emicrania, è lei, di nuovo lei, l’invincibile, orrenda malattia…l’emicrania, che mi tormenta metà del capo…non c’è modo di sfuggirle, che mi tormenta metà del capo…non c’è modo di sfuggirle, non c’è salvezza, proverò a non muovere la testa…”non c’è salvezza, proverò a non muovere la testa…”“……“…….continuando a digrignare i denti il procuratore diede .continuando a digrignare i denti il procuratore diede un’occhiata all’arrestato, poi spostò lo sguardo sul sole cheun’occhiata all’arrestato, poi spostò lo sguardo sul sole chesi muoveva inesorabile verso l’alto e all’improvviso, in una si muoveva inesorabile verso l’alto e all’improvviso, in una sorta di nauseabonda sofferenza, pensò che la cosa piùsorta di nauseabonda sofferenza, pensò che la cosa piùsemplice da fare era……lasciare il colonnato ed entrare nelsemplice da fare era……lasciare il colonnato ed entrare nelpalazzo, abbandonarsi sul giaciglio, chiedere dell’acqua fredda,palazzo, abbandonarsi sul giaciglio, chiedere dell’acqua fredda,chiamare con voce lamentosa il cane Banga, lagnarsi col chiamare con voce lamentosa il cane Banga, lagnarsi col cane dell’emicrania…..”cane dell’emicrania…..”“…“…e il pensiero del veleno balenò all’improvviso seducente e il pensiero del veleno balenò all’improvviso seducente nella testa malata del procuratore…..nella testa malata del procuratore….. a me il veleno, il veleno….”a me il veleno, il veleno….”

Michail Bulgakov: Il Maestro e MargheritaMichail Bulgakov: Il Maestro e Margherita

1316 16

12 1316

7,3

24,3

8,4

20,8

0

5

10

15

20

25

30

pre

vale

nza

x 10

0

Breslau 1991 D'Alessandro 1988Edmeads 1993 Henry 1992Merikangas 1990 Rasmussen 1991Lavados 1997 Montiel 1997Sakai 1997 Muniz 1995

EMICRANIA: PREVALENZA EMICRANIA: PREVALENZA

EMICRANIA: PREVALENZA EMICRANIA: PREVALENZA

18% femmine 6% maschi

4% prima della pubertà dopo la pubertà più nelle femmine dopo 40 anni

Prevalenza bassa negli asiatico-americaniIntermedia negli afro–americaniAlta dei bianchi

Silberstein, Lancet 2004

AGE (YEARS)

%

MIGRAINE

FREQUECY

Lipton RB, Headache 2001

circa 6.000.000 personecirca 6.000.000 persone((10 % della popolazione italiana,10 % della popolazione italiana,

¾ donne)¾ donne)

16 % dallo specialista16 % dallo specialista

Farmaci da banco = 1.000.000 E /annoFarmaci da banco = 1.000.000 E /anno

Ictus, emicrania: studioIctus, emicrania: studiocaso/controllo in giovani donnecaso/controllo in giovani donne

MA+ MAMA+ MA

OR 6.2OR 6.2 OR 3.0OR 3.0

EP EP

STROKE STROKE ISCHEMICOISCHEMICO

Emicrania fattore di rischio indipendente perEmicrania fattore di rischio indipendente per stroke ischemico nelle giovani donne icrementatostroke ischemico nelle giovani donne icrementato

dall’uso di EP e fumodall’uso di EP e fumoTzourio, BMJ 1995

+OR 6.2OR 6.2

OR 13.9OR 13.9 OR 10.2OR 10.2

FumoFumo

Ictus, emicrania: studioIctus, emicrania: studiocaso/controllo in giovani donnecaso/controllo in giovani donne

Chang, BMJ 1999Chang, BMJ 1999

• Una storia personale di emicrania associa con un incremento Una storia personale di emicrania associa con un incremento del rischio di stroke ischemicodel rischio di stroke ischemico

• La coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione) ed emicraniaLa coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione) ed emicrania aumenta il rischio di ictusaumenta il rischio di ictus

• La familiarità aumenta in modo significativo il rischio di strokeLa familiarità aumenta in modo significativo il rischio di stroke

• Più del 40% degli stroke in donne emicraniche insorge dopo unPiù del 40% degli stroke in donne emicraniche insorge dopo un attacco emicranicoattacco emicranico

Prevalenza di lesioni cerebrali infartuali e della sostanza bianca Prevalenza di lesioni cerebrali infartuali e della sostanza bianca Stroke a localizzazione occipitale o nel territorio dell’art. cerebrale Stroke a localizzazione occipitale o nel territorio dell’art. cerebrale post. post.

• Aumentato rischio di lesioni ischemiche subcliniche in territorio posteriore, icrementato con la frequenza degli attacchi emicranici

• Solo le donne MA e MA+ hanno un aumento del rischio di avere importanti lesioni a livello della sostanza bianca profonda

• Nessuna associazione tra emicrania e lesioni periventricolari

• I tradizionali fattori di rischio vascolare associati allo stroke ischemico o a lesioni della sostanza bianca non modificano il rischio

Emicrania e lesioni cerebrali subcliniche:Emicrania e lesioni cerebrali subcliniche:prevalenzaprevalenza

Kruit, JAMA 2004Kruit, JAMA 2004

Paradoxical embolization: a potential cause ofParadoxical embolization: a potential cause ofcerebral damage in Alzheimer’s disease?cerebral damage in Alzheimer’s disease?

There are considerable overlaps between vascular dementia and Alzheimer's disease (AD), with a suggestion that cerebrovascular disease contributes to the neurodegenerative pathology of AD

In AD, there was evidence of an association between In AD, there was evidence of an association between 'significant' venous-arterial circulation shunt (v-a CS) and 'significant' venous-arterial circulation shunt (v-a CS) and the severity of the severity of white matter hyperintensities on magneticwhite matter hyperintensities on magneticresonance imagingresonance imaging CONCLUSION: CONCLUSION: Paradoxical embolization through aParadoxical embolization through av-aCS may be a potentially preventable or treatablev-aCS may be a potentially preventable or treatablecause of cerebrovascular disease in Alzheimer’s disease.cause of cerebrovascular disease in Alzheimer’s disease.

Purandare, Neurol Res 2006

Ipotesi patogeneticheIpotesi patogenetiche

• Ripetuta e prolungata ipoperfusioneRipetuta e prolungata ipoperfusione• Riduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazioneRiduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazione della coagulazionedella coagulazione• Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello endoteliale (endotelina 1)endoteliale (endotelina 1)• Disidratazione in corso di attacco emicranicoDisidratazione in corso di attacco emicranico

• Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidiEccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidi• Apoptosi (emicrania emiplegica )Apoptosi (emicrania emiplegica )

• Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale

Trombosi ischemia

Danno tessutale direttoDanno tessutale diretto

Embolia ischemiaEmbolia ischemia

Meccanismi patogeneticiMeccanismi patogenetici

Emicrania:Emicrania: familiare, componente geneticafamiliare, componente genetica

Mutaz. gene ATP1A2 Mutaz. gene CACNA1A pompa Na–K canali del Ca

Alterazione rilascio serotoninaBlocco meccanismi self-aborting

Aura:Aura: disfunzione neuronale (ischemia rara)disfunzione neuronale (ischemia rara) stimoli corticali spreading depressionstimoli corticali spreading depression (ridotta propagazione attivià elettrica) (ridotta propagazione attivià elettrica)

K, NO, glutammato, iniziale transitorio del flusso, prolungata del flusso ematico corticale

CORTICAL SPREADING DEPRESSIONCORTICAL SPREADING DEPRESSION

2-3 mm/min2-3 mm/min

Silberstein, Lancet 2004

PFO

Left atrium

Right atrium

Durante la vita fetale Durante la vita fetale consente il consente il passaggio passaggio unidirezionale del unidirezionale del sangue dall’atrio sangue dall’atrio destro al sinistrodestro al sinistro

Dopo la nascita il Dopo la nascita il circolo polmonare circolo polmonare attivato permette la attivato permette la filtrazione e filtrazione e l’ossigenazione l’ossigenazione ematicaematica

Nella maggior parte Nella maggior parte dei casi il forame dei casi il forame ovale si chiude ovale si chiude subito dopo la subito dopo la nascitanascita

Rimane pervio nel Rimane pervio nel 27.6% della 27.6% della popolazione - 20.3% popolazione - 20.3% piccolo, 7.3% piccolo, 7.3% grandegrande

Wilmshurst P, Clinical Science 2000

PREVALENZA E GRANDEZZA DEL PREVALENZA E GRANDEZZA DEL PFOPFO

• All’autopsia il 27.3% della popolazione ha un PFO di diametro medio 4.9mm

(Mayo Clin Proc 1984;59:17-20)

• L’Ecocardiografia con contrasto dimostra che il 27.6% dei controlli ha uno shunt ma solo il 7.3% è grande, il 4.9% basale e il 2.4% solo dopo Valsalva

(Clinical Science 2000;99:65-75)

• Il diametro medio del PFO è di 11mm nei pazienti con embolia paradossa

(Societe Francaise de Cardiologie)

Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke ed in SoggettiPrevalenza di PFO in Pazienti con Stroke ed in Soggettidi Controllo in Base all’Età (Studi Caso-Controllodi Controllo in Base all’Età (Studi Caso-Controllo)

Overell JR et al, Neurology 2000;55:1172-79

< 55 anni

> 55 anni

Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke Criptogenico ePrevalenza di PFO in Pazienti con Stroke Criptogenico e con Stroke ad Eziologia Nota in Base all’Etàcon Stroke ad Eziologia Nota in Base all’Età

Overell JR et al, Neurology 2000;55:1172-79

< 55 anni

> 55 anni

Attacco Attacco emicranicemicranico dopo o dopo immersioimmersionene

PFO+ PFO+

(large)(large)PFO+PFO+

(smaller)(smaller)PFO –PFO –

26.3%26.3% 12.5%12.5% 1.3%1.3%

200 subaquei

Emicrania e PFOEmicrania e PFO

Wilmshurst, Clinical Scientific 2001Wilmshurst, Clinical Scientific 2001

PFO+PFO+ PFO-PFO- PFO+ PFO+ ictus ictus correlatcorrelatoo

PFO+ PFO+ ictus ictus non non correlatcorrelatoo

Lamy, Lamy,

Stroke 2002Stroke 200227.3%27.3%

(M)(M)

14%

(M)Sztajzela,Sztajzela,

CerebrovasculCerebrovascular Disease ar Disease 20022002

36%36%

(MA+)(MA+)

13%

(MA+)(MA+)

52%52% 16%16%

Ictus, emicrania e PFO: prevalenzaIctus, emicrania e PFO: prevalenza

Carod-Artal FJ, Cephalalgia 2006

41.1%

41.1% 25%

25%

STROKE

STROKE

GIOVANILE

GIOVANILE

STROKE

STROKE

ETA’ A

VANZA

TA

ETA’ A

VANZA

TA

51.7

%

51.7

% 33.7%

33.7%EMIC

RANIA

EMIC

RANIA

CON A

URA

CON A

URA

EMICR

ANIA

EMICR

ANIA

SENZA

AURA

SENZA

AURA

Emicrania e rischio cardiovascolareEmicrania e rischio cardiovascolare nella donnanella donna

3610 p. MA3610 p. MA

1434 (39.7 %) MA+ 580 CVD maggiori

OR

Stroke ischemico

1.911.91

IMA 2.08

Angina 1.74

Morte CV 2.33

10 aa10 aa

Kurt, JAMA 2006

• Embolia paradossa• Mancata inattivazione a livello polmonare di sostanze attivatrici (endotelina1)• Connessione genetica (CADASIL)• Casualità

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.theheartcenter.net/images/Transesophageal-Echo.jpg&imgrefurl=http://www.theheartcenter.net/LN_services.htm&h=241&w=248&sz=11&tbnid=gvresJ4XkzQJ:&tbnh=103&tbnw=105&start=84&prev=/images%3Fq%3Dechocardiogram%26start%3D80%26hl%3Den%26lr%3D%26safe%3Doff%26sa%3DN

DIAGNOSTICA PFO: DTC - ECDT

1 - Lesioni endoluminali dei vasi intracranici monitorizzabili

2 - Riserva vasomotoria cerebrale (integrità ed efficienza del poligono di Willis)

3 - Ripercussioni intracraniche di lesioni extracraniche o di sindromi da emodiversione (furto della succlavia)

4 - Eventi microembolici in portatori di lesioni potenzialmenteEventi microembolici in portatori di lesioni potenzialmente emboligeneemboligene

5 - Sospetto di aneurismi e\o malformazioni (MAV)

(Linee Guida SIDV, 2004 - Raccomandazione 2 Grado B)(Linee Guida SIDV, 2004 - Raccomandazione 2 Grado B)

sensibilità 90 %

Soluz. salina agitata specificità 100

% accuratezza 95%

Anzola GP, Cerebrovasc Dis 1995 - Neurology 1999Zanette EM, Cerebrovasc Dis 2000

DTC e mdc

TEE

4th Meeting European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. Venezia, aprile 1999

• Paz. in posizione supina• Butterfly da 18 G in vena antecubitale• 250 ml sol. fisiol. connessa con deflussore al butterfly• 2 siringhe da 20 ml: siringa A – 9 ml sol fisiol siringa B – 1 ml di aria• Miscelare il contenuto tramite un rubinetto a 3 vie• Iniettare rapidamenteMANOVRA DI VALSALVA• Comando inizio dopo 5 sec dall’iniezione del mdc• Durata 10 sec.• Controllo efficacia tramite riduzione della velocità media della MCA del 25%

(finestra diagnostica entro7 sec dalla fine somministraz. del mdc)

NORMALE = NESSUN SEGNALE

PFO “ piccolo” < 10 SEGNALI

PFO “ grande” > 10 SEGNALI

“shower” >25 segnali“curtain” = segnali non contabili

(J Serena, Stroke 1998)

TCD STANDARDIZZATO PER LA RICERCA DI RLSh

Studi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o ilStudi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o ilmiglioramento dell’emicrania nei paz. con stroke e nei subacquei miglioramento dell’emicrania nei paz. con stroke e nei subacquei

Study No. migraine/ no. closed (%)

% migraine improved or cured

Length of follow up (months)

Wilmshurst 2000

21/37 (57%) 86% up to 30

Morandi 2003 17/62 (27%) 88% all 6

Schwerzmann 2004

48/215 (22%) 81% all 12

Post 2004 26/66 (39%) 65% cured all 6

Reisman 2004 50/120 (42%) 90% mean 4

Azarbal, 2005 37/89 (42%) 76% all 3

Reisman 2005 57/162 (35%) 70% all 12

Chiusura del PFO ed emicraniaChiusura del PFO ed emicrania

Transthoracic Echocardiogram (TTE)–Detects presence of right-to-left shunts (PFOs, atrial septal defects [ASDs] and pulmonary shunts)– Provides semi-quantitative assessment of size of shunt

Eligible Patients–Frequent attacks (5 or more days per month)–Migraine with aura–Refractory to two different preventative medications

Follow-up90-day healing period

+90-day analysis period

Closure with STARFlex®septal repair implant

Minimally invasive catheter-based procedure

Sham ProcedurePlacebo group to ensure high scientific

integrity

PRIMARY EFFICACY ENDPOINTComparison of incidence

of migraine in the two groups during analysis phase

The MIST TrialThe MIST Trial

Randomisation of p.with Randomisation of p.with PFOsPFOs..

MIST Reduction in Headache Burden

(frequency x duration)

136,1

116,8

86,0696,32

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Implant Sham

BaselineAnalysis

p=.033

3737%%

1717%%

MIST Trial, 2005

Conclusions: compared with medical treatment, closure of PFO brings about a significant overallimprovement in migraine. This seems to occur irrespective of migraine type and previous cerebrovascular disease. In addition to theoverall improvement, in migraine with aura, the occurrence of aura is drammatically reduced

Shunt-associated migraine responds favorably to atrial

septal repairAnzola et al, Stroke 2006 Anzola et al, Stroke 2006

• MIgraine Stroke and Transient ischemic attack Events Registry after

Patent Foramen Ovale closure

Pazienti con emicrania e PFO associato con documentato episodio ischemico cerebrale sintomatico (stroke ≥ 1 episodio e TIA > 1 episodio)

o asintomatico (RMN/TC positivo) criptogenetico L’emicrania è stata classificata secondo i criteri

dell’IHS. Paz. con età < = 50 anni con episodi di emicrania da almeno 1 anno refrattaria a 2 tipi di trattamento e che riferiscono 3 attacchi di emicrania nei 3 mesi antecedenti alla procedura interventistica

Migraine Severity Score

(Anzola GP et al, Stroke 2006)

INTENSITY

0= NO PAIN

1= MILD (not interfering with day-time activity)

2= SEVERE (interfering with day-time activity)

3= UNBEARABLE (confined to bed)

DURATION

0= NO PAIN

1=<6 HOURS

2= 6-12 HOURS

3=> 12 HOURS

FREQUENCY

0= NO PAIN

1= 1-4/month

2= 5-9/month

3=>10/month

AURA

0= NO AURA

1= AURA IN AT LEAST 1 ATTACK

Visual Analog Scale

(Huskisson, Lancet 1974)

0 100

mm

NoSymptoms

UnbearableSymptoms

measurement

• Grado 0Nessun segnale

• Grado 1Piccolo (1 - 10 segnali)

• Grado 2Medio (> 10 segnali)

• Grade 3Grande (courtain)

Classificazione PFO con EDTC

• Valutazione clinica• TTE-ECG Holter• TEE-TCD-RMN- EDSA• Migraine scoring& VAS (ultimi 3 mesi)

-3 m.

Chiusura PFO

• Valutazione clinica• TTE-TCD 6 m.• Diario della cefalea• Interruzione terapia

6 m.

• Valutazione clinica• TTE-TCD 12 m.• Diario della cefalea • Migraine scoring & VAS (ultimi 6 m)

12 m.

• ASA 5 mg/Kg x 6 m.• Clopidogrel 75 mg x 3 m.

PROTOCOLLO dello STUDIO

3837

14

0

20

40

60

80

100

Migraine RMN+ Stroke TIA

%

n = 89 (M/F 41/48; 47±12 yrs)

Cryptogenic Cerebro-Vascular Events

17

3

14

0

20

40

60

80

100

Migraine RMN+ Stroke TIA

Prevalence of Cryptogenic Cerebro-Vascular Events in Patients with

Migraine%

n = 34 (M/F 8/26; 44±11 yrs)

Prevalence of Migraine in Patients with PFO and Cryptogenic Cerebro-

Vascular Events

55

34

0

20

40

60

80

100

Migraine No Migraine

%

n = 89 (M/F 41/48; 47±12 yrs)

0

2

4

6

8

10

Migraine Score VAS

Abs

olu

te N

umbe

r (M

S)

and

cm

(V

AS

)12-Month Clinical

OutcomeBefore PFO Closure

12-month After PFO Closure

*

*

0

1

2

3

4

5

6

7

Basal

1 year

intensity duration frequency Tot score

MIGRAINESCORE

basal 2,1 2,1 1,8 6,2

1 year

0,6 0,8 0,8 2,2

Transcatheter closure: preliminary resultsTranscatheter closure: preliminary results

• Evidenze cliniche suggeriscono che l’emicrania con aura rappresenti un fattore di rischio per ictus e un incremento della frequenza degli episodi è da considerare un fattore prognostico negativo • In tal senso la chiusura del PFO potrebbe essere considerato un mezzo di prevenzione di eventi ischemici cerebrali.

• Resta tuttavia ancora incerta l’indicazione ad una correzione del PFO in tutti i pazienti affetti da emicrania.

CONCLUSIONICONCLUSIONI