Protocolli di terapia delle

infezioni da batteri

multiresistenti

Prof. Ercole Concia

Università degli Studi di Verona

VENEZIA 5.10. 2013

Enterobacteriaceae non- suscettibili ai

carbapenemici in Europa

• 2010

- Grado 5 (endemiche): Grecia e Israele

- Grado 4 (diffusione inter-regionale): Italia e Polonia

- Grado 3 (outbreaks regionali): Francia, Germania, Ungheria

- Grado 2a (singolo outbreak ospedaliero): Belgio, Spagna, Inghilterra/Galles

- Grado 2b (sporadici outbreaks ospedalieri): Cipro, Paesi Bassi, Svezia, Norvegia, Scozia

- Grado 1 (segnalazioni sporadiche)

- Grado 0 (nessuna segnalazione)

. 2011

CMI 2012;18(5):413-31

Proporzione di K.pneumoniae resistente

ai carbapenemici (R +I) (2011)

http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/database/Pages/maps_report.aspx (Aprile 2013)

curva cumulata 2011 B. Trento

0

20

40

60

80

100

120

140

160

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52

settimane

n. c

asi

KLEBSIELLA PNEUMONIAE (KPC)

curva cumulata 2011 B. Roma

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 3 5 7 9 111315171921232527293133353739414345474951

settimane

n. c

asi

KLEBSIELLA PNEUMONIAE (KPC)

curva epidemica cumulativa 2011 Borgo Trento

0

10

20

30

40

50

60

1 3 5 7 9 11 13 15 17 1921 23 25 27 29 31 3335 37 39 41 43 4547 49 51

settimane

n. c

asi

ACINETOBACTER BAUMANII

cumulativo dei casi 2011

0

5

10

15

20

25

30

35

1 3 5 7 9 111315171921232527293133353739414345474951

settimane

n. c

asi

BORGO ROMA

ACINETOBACTER BAUMANII

Sensibilità K.pneumoniae da materiali respiratori (UTI Borgo Roma)

Andamento dei casi di infezione / colonizzazione da K. pneumoniaeproduttore di carbapenemasi (CRKP) presso l’Azienda OspedalieraIntegrata di Verona

Frequenza dei ceppi di E. coli e K. pneumoniae produttori di ESBL in Terapia

Intensiva vs Geriatria

Terapia Intensiva Geriatrie

S. Bhattacharya – Virulence 2013

ICHE 2008;29(12):1099-106

MORTALITA’ CRUDA:KPC +: 48%KPC - :20%

MORTALITA’ ATTRIBUIBILE:KPC +: 38%KPC-: 12%

I pts con infezione da KPC+ hanno una probabilità 4 volte maggiore di morire per l’infezione rispetto aipazienti con infezione da KPC -

Pazienti con isolamenti di batteri multiresistenti

1. Non trattare mai i pazienti colonizzati

2. Non usare mai la colimicina o la fosfomicina da sole

3. Nelle infezioni da germi multiresistenti la scelta dell’antibiotico e anche le dosi devono essere basate sul valore delle CMI in rapporto al breakpoint.

4. In caso di panresistenze occorre chiedere al laboratorio studi di sinergia in vitro

5. I tentativi di decolonizzare con antibiotici per via orale (gentamicina 80 mg x 3 /die) non hanno, a tutt’oggi, sufficiente ed adeguata documentazione

Tumbarello M et al. CID 2012;55:943-50

Tumbarello M et al. CID 2012;55:943-50

T. Halaby AAC 29 april 2013• Emergence of colistin resistance in Enterobacteriaceae after the introduction of selective

digestive tract decontamination in an intensive care unit

• “In conclusion colistin resistance among ESBL

–Kp isolates emerged rapidly after SDD. In

addition both the occurence and the

proportion of tobramycin resistance among

CIR increased under the use of SDD”.

Pazienti con isolamenti di batteri multiresistenti

1. Non trattare mai i pazienti colonizzati

2. Non usare mai la colimicina o la fosfomicina da sole

3. Nelle infezioni da germi multiresistenti la scelta dell’antibiotico e anche le dosi devono essere basate sul valore delle CMI in rapporto al breakpoint.

4. In caso di panresistenze occorre chiedere al laboratorio studi di sinergia in vitro

5. I tentativi di decolonizzare con antibiotici per via orale (gentamicina 80 mg x 3 /die) non hanno, a tutt’oggi, sufficiente ed adeguata documentazione

• Paziente di anni 62 affetto da cirrosi epatica

esotossica scompensata con ascite refrattaria.

Viene messo in lista per trapianto di fegato. Si

riscontra positività colturale per KPC al

tampone rettale e faringeo. ??????

• Si decide di eseguire decolonizzazione, prima

del trapianto, con COLIMICINA soluzione orale

(1 M x 4 al dì) + GENTAMICINA soluzione orale

(80 mg x 4 al dì) per 7 giorni.

• Alla fine del ciclo i tamponi risultarono

negativi. Il paziente venne sottoposto a

trapianto in data 10.7.2013 (fu profilassato

con colimicina, meropenem e tigeciclina)

• In seguito il paziente ridivenne positivo per

KPC al tampone rettale; non sviluppò

comunque patologie sistemiche batteriche.

• Attualmente (23.09.13) il paziente è ancora

colonizzato ma gode di buona salute.

COLIMICINA

Colistin : increased trend in n° pubblications

Pub

licat

ions

(n)

Year

Colistin: mechanism of action

• Si lega al LPS anionico della membrana cellulare esterna dei gram-negativi spiazzando ioni calcio e magnesio e cosìdeterminando alterazioni della permeabilitànell’envelope cellulare, fuoriuscita del contenuto e conseguente morte cellulare

Spettro d’attività in vitro della colistina

Sono naturalmente resistenti cocchi Gram-negativi e Gram-positivi, bacilli aerobi Gram-positivi, anaerobi, funghi e parassiti.

F. Menichetti – Infection 2010

Colistin heteroresistance

• The emergence of resistance to colistin by a

subpopulation from an otherwise susceptible

(MIC≤2 mg/L) population

• The proportion on cells exhibiting

heteroresistance is significantly higher among

Acinetobacter isolates recovered from patients

treated with colistin

AAC (08)52:351

Eteroresistenza alla colistina in

Serratia

• Colistin-resistant K. pneumoniae, P. aeruginosa and A.

baumanii have steadily increased in the last years

• A high percentage of heteroresistant A. baumanii strains

can be found, although the clinical implication of this

phenomenon is not yet known

• Although the mechanism of action of colistin is due to a

detergent effect that disrupts membrane integrity,

another cytoplasmatic target can not be ruled out

• The main mechanism of resistance to colistin is mainly

the modification of the LPS, although changes in OMP

can not be discarded

• Acquisition of resistance to colistin can impair the

virulence in A. baumannii.

Parameters Substance

Treatment regimens

3MU q 8h 4.5 MU q 12h 9 MU q 24h

AUC (mg.h/L)CMS

Colistin

12.38±2.4111.42±1.91

13.34±3.0513.70±2.27

23.48±3.7222.43±3.88

t1/2 (h)CMSColistin

8.3±1.37.8±1.7

9.2±1.48.8±1.6

11.4±1.59.6±1.4

Cmax (mg/L)CMS

Colistin

4.38±1.563.34±0.89

4.75±1.372.98±0.74

8.23±2.585.63±1.97

Cmin (mg/L)CMS

Colistin

2.66±0.792.07±0.38

3.43±1.121.64±0.53

2.63±0.882.61±0.84

Vd (L)CMS

Colistin

124.7±16.8142.4±31.8

135.8±20.7118.8±23.2

156.4±19.6154.2±2.74

Pharmacokinetics of Three Different Dosing Regimens of Colistinwith Meaning for Optimum Use

A. SKIADA et al.; Laikon Hosp., Univ. of Athens, Athens, Greece.

CID 2012

Effetto sinergico della polimixina con altri

antimicrobici (checkerboard methods)

Landman D. et al. Clin Microb Reviews, 2008; 21: 449-465

F. Menichetti – Infection 2010

Terapia delle KPC (Kebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi o altri

enterobatteri produttori di carbapenemasi= CRE)

•COLIMICINA dose da carico 9 milioni poi 4,5 milioni x 2/die

+

MEROPENEM 2 gr x 3/die oppure IMIPENEM 1 gr x 3-4/die

+

TIGECICLINA 100-150 mg x 2/die

•COLIMICINA dose come sopra

+

MEROPENEM* o IMIPENEM dosi come sopra

+

FOSFOMICINA 4 gr x 4/die

* Scelta basata sul valore della CMI ; il carbapenemico deve essere utilizzato anche nei casi in cui

le CMI superino, non di molto, il breakpoint di resistenza

CHEST;2010;138(6):1333-9

Cmax/MIC = 1,1 + 0.5

Concentrazione nel BAL dopo 2h dall’inizio dell’inf usione: UNDETECTABLE

Int Care Med 2012;38:1779-86

20 pazientiVAT da Gram negativi sensibili al CMS CMS aerosol: 80 mg ogni 8 h per 7 giorni

Concentrazione mediana nell’ELF (µg/mL) (25-75% intervallo interquartile): 6.7 (4.8-10.1) a 1h

Concentrazione mediana nel siero (µg/mL) (25-75% intervallo interquartile): 1,2 ((1.1-1.4) a 1h

CID 2010;51(11):1238-44

La colistina aerosol:Problemi aperti e conclusioni

•Nebulizzazione antibiotico� selezione R ambientali?

•Maggior studi su efficacia e sicurezza della somministrazione aerosol (finora studi piccoli)

•Maggior dati su sinergie con altri AB/ colistina EV

•Quale posologia?

•Standardizzazione internazionale delle unità di misura

Concludendo:

•La colistina aerosol può essere uno strumento efficace, in cosomministrazione, nella terapia delle polmoniti da Gram-negativi MDR

•La somministrazione aerosol potrebbe essere più sicura ed efficace della somministrazione EV, e comunque più sicura di quello comunemente ritenuto

In caso di VAP o HAP

La colimicina deve essere somministrata anche

per via aerosolica alla dosi di

1.000.000 per 3 /die

( esiste la possibilità di broncospasmo)

In caso di meningite la colimicina deve

essere somministrata anche per via

intraventricolare alla dose di 5-10 mg.

Ceppi colimicino resistenti: spesso i sistemi

automatici sovrastimano la resistenza alla

colimicina. Tali ceppi sono parzialmente

sensibili alla fosfomicina, alla gentamicina

e talora alla tigeciclina.

Colimicina in corso di insufficienza renale

1. CrCl 20-50 : 75 % della dose ogni 12-24 ore

2. CrCl 10-20 : 50% della dose ogni 24 ore

3. C rCl <10 : 25 % della dose ogni 36 ore

Incidenza di nefrotossicità e neurotossicitàdurante trattamento con colistina

Linden et al. CID 2006

FOSFOMICINA

• Derivato dell’acido fosfonico isolato nel 1969 da colture di Streptomyces spp., attualmente prodotta in forma sintetica

- fosfomicina-trometamina o fosfomicina sale calcico: formulazione orale

- fosfomicina di-sodica: formulazione parenterale

• Battericida, inibisce la sintesi di peptidoglicano ad uno stadio più precoce rispetto alle β-lattamine

• Ampio spettro d’azione

- Gram positivi: S.aureus anche MR, S. epidermidis, S.pneumoniae, E.faecalis anche VR

- Gram negativi: E.coli, Proteus spp, K.pneumoniae, Enterobacter spp, Serratia marcescens, Salmonella typhi

INATTIVA: L. monocytogenes, Bacteroides fragilis.

Acinetobacter baumannii e P.aeruginosa tendenzialmente resistenti, ma se associata ad altre classi antibiotiche può manifestare effetto sinergico

• Meccanismo d’azione concentrazione-dipendente o tempo-dipendente non chiaro, secondo alcuni studi

- concentrazione-dip. per E.coli, Proteus mirabilis (vitro) e S.pneumoniae (vivo)

- tempo-dip per S.aureus (vitro)

CID 2008;46:1069-77 Int J Antimicrob Agents 2009;34:506-15

Sensibilità alla fosfomicina di Enterobacteriacee ESBL + isolate in corso di infezioni

diverse da UTI e tratto gastro-enetrico

Lancet Inf Dis 2010;10:43-50

SUCCESSO CLINICO

Pts trattati 1604- guariti 81.1%- migliorati 2.9%

RIDOTTO rischio diselezionare R in corso di trattamento

FOSFOMICINAVIA DI SOMMINISTRAZIONE : E.V.

DOSE UNITARIA : 4 gr.

PICCO SERICO : 123 ± 16 mg/l

POSOLOGIA: 12-16 gr. in 3-4 dosi

METABOLIZZAZIONE: assente

LEGAME PROTEICO: < 10

VOLUME DISTRIBUZIONE: 0,3 l/kg

ESCREZIONE URINARIA: > 85 %

ELIMINAZIONE BILIARE: modesta

DIFFUSIONE NEL LCR : 20% dei valori serici

ACINETOBACTER MDR

Terapia delle infezioni da Acinetobacter multiresistente

1. Ampicillina /Sulbactam 3 gr x 4 /die*

2. Colimicina 9 milioni dose da carico

poi 4,5 milioni x 2

+

Rifampicina 600-900 mg / die

+/-

Imipenem o Meropenem**

anche se resistenti ma con CMI relativamente basse

3. Colimicina dose come sopra

+

Tigeciclina 100 mg poi 50 mg x 2 ***

(la dose può essere aumentata sino a 100/150 mg x 2 / die)

4. Colimicina (dose come sopra)

+

Ampicillina/Sulbactam 3 gr x 4 / die*

* Alcuni autori consigliano 16 g di Ampicillina/sulbactam (3 gr x 6)

** La triplice terapia (colimicina + rifampicina + carbapenemico è consigliabile nel caso di un

grave quadro settico).

** * L’associazione colimicina + tigeciclina non è consigliata nel caso di HAP o VAP

IAC 2008

Rifampin plus Colistin time-kill curve vs. MDR P. aeruginosa

1,E+00

1,E+03

1,E+06

1,E+09

1,E+12

T0 T 2 T 4 T 8 T 24

CF

U/m

l

Time (hours)

Positive control

Rifampin

Colistin

Rifamipin + Colistin

Tascini C. et al: Microbiological activity and clinical efficacy of a colistin and rifampin combination in multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections. J Chemother. 2004 Jun;16(3):282-7.

F. Menichetti – Infection 2010

Colistin MIC vs KPC-Kp with Etest on MHB agar alone (left) and

supplemented with Rifampin 32 mg/L (right)

Colistin susceptibility breakpoint 2 mg/LRifampin peak serum level 4-32 mg/L (600 mg po dose)

4

0.032

Effetto sinergico della polimixina con altri

antimicrobici (checkerboard methods)

Landman D. et al. Clin Microb Reviews, 2008; 21: 449-465

F. Menichetti – Infection 2010

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

MDR

Fenotipo di sensibilità di Ps.aeruginosaMBL-produttore

94979195906294797885

CST 95 2 3

Antimicrobial susceptibility of MBL-producing P. aeruginosafrom the first Italian nationwide survey

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

CAZFEPIP

MM

EM

TZPATMGEN AK

CIPLEVCOL

R+IS

Rossolini Rossolini Rossolini Rossolini et al. et al. et al. et al. –––– unpublishedunpublishedunpublishedunpublished

Sensibilità P.aeruginosa da materiali respiratori (UTI

Borgo Roma)

Terapia delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa MDR

1. COLIMICINA ( 9 milioni dose da carico poi 4,5 milioni x 2 / die)

+

RIFAMPICINA 600 -900 mg /die (l’uso prescinde dalla sensibilità in vitro)

2. COLIMICJNA (dose come sopra)

+

FOSFOMICINA (4 gr x 4 / die) (solo se è dimostrata una sensibilità in vitro)

3. CEFTAZIME (2 gr x 3 /die),

CEFEPIME (2 gr x 3 /die),

PIPERACILLINA/TAZOBACTAM (4 gr x 4 / die),

IMIPENEM (1 gr x 3-4/die),

MEROPENEM ( 1gr x 3-4, 2 gr x 3 /die)

+

CIPROFLOXACINA ( 400 mg x 3 / die)

oppure

LEVOFLOXACINA (500 mg x 2 / die)

oppure

AMIKACINA ( 1 gr / die, nelle polmoniti 1,5 gr/die)

(richiedere studio in vitro di sinergia)

Terapia derivante da

test di sinergia in vitro

Terapia delle infezioni da

Stenotrophomonas maltophilia

1. COTRIMOXAZOLO 3 fiale (80 mg Trimetoprim x fiala) x 4 / die

2. TICARCILLINA/CLAVULANATO 3,1 gr x 4 / die

3. TIGECICLINA 100 mg poi 50 mg x 2 / die

(aumentare la dose se scarsa risposta clinica)

Chung H-S, et al Antimicrobial Synergies for S. malfophilia

CONSIDERAZIONI FINALI1. Fenomeno irreversibile

2. Uso corretto e limitato degli antibiotici (terapia-

profilassi)

3. Precauzioni universali per il controllo della

trasmissione (lavaggio mani, precauzioni standard e

da contatto, isolamento respiratorio e/o da

contatto, strumentazioni ecc…)

4. Screening? (malato proveniente da RSA)

5. Mobilità all’interno dell’ospedale

6. Dimissioni precoci

7. Scheda paziente

8. Non abituarsi all’emergenza

NUOVI ANTIBIOTICI

D M Shales 2013

D M Shales 2013

NXL-104 (Avibactam)

• NXL-104 (Novexel, now AstraZeneca) is a non-β-lactam β-lactamase inhibitor .

• It restores β-lactam activity against Enterobacteriaceae producing:

– class A enzymes (including many ESBLs)

– class C enzymes (derepressed AmpC)

– some class D enzymes

• NXL-104 is not active against class-B enzyme producers.

DRUGS 2013

CEFTAZIDIME-AVIBACTAM: a novel cephalosporin/betalactase

inhibitor combination

• Ceftazidime is a third generation cephalosporin; resistance, especially with gram negative bacilli, is increasing globally

• Avibactam (NXL 104) is a non betalactam betalactamase inhibitor active in vitro against class A and C and some class D betalactamases

• Avibactam is being developed in combination with cefatzidime and with ceftaroline

• Ceftazidime-avibactam is currently in phase III clinical trials for treatment of UTI and IAI complicated

DRUGS 2013

MK-7655

• MK-7655 is a novel compound active against class A

and class C carbapenemases with a good in vitro and

in vivo activity in combination with imipenem

• In a phase I randomized, double-blind, placebo-

controlled study, MK-7655 was shown to have a

favorable pharmacokinetics profile when administered

in combination with cilastatin and imipenem.

CBCB--182,804182,804

• Cubist has initiated in 1Q09 a phase I study of a new polymyxin, CB-182,804.

• The compound is described as rapidly bactericidal in vitro against P. aeruginosa, Enterobacteriaceae

(including strains known to produce ESBLs and KPCs)and A. baumannii.

• Some strains had elevated MICs for colistin and polymyxin B, but in some other strains resistance to CB-182,804 arose more frequently than to polymyxin B.

MICRORGANISMI PANRESISTENTI

AOUI Verona

0

2

4

6

8

10

12

14

16

ge

n_

10

feb

_1

0m

ar_

10

ap

r_1

0m

ag

_1

0g

iu_

10

lug

_1

0a

go

_1

0se

t_1

0o

tt_1

0n

ov_

10

dic

_1

0g

en

_1

1fe

b_

11

ma

r_1

1a

pr_

11

ma

g_

11

giu

_1

1lu

g_

11

ag

o_

11

set_

11

ott_

11

no

v_1

1d

ic_

11

inci

denz

a pe

r 10

.000

gg

di d

egen

za

BR KPN MDR BR KPN XDR BT KPN MDR BT KPN XDR

Analisi dei primi 20 casi di Analisi dei primi 20 casi di Analisi dei primi 20 casi di Analisi dei primi 20 casi di K. pneumoniae K. pneumoniae K. pneumoniae K. pneumoniae panpanpanpan----resistentiresistentiresistentiresistenti

• Riscontrati prevalentemente presso il presidio

di B.go Trento (80%)

• 95% dei pazienti era stato esposto ad almeno

1 classe di antibiotici nei 30 giorni precedenti

l’isolamento

• 15/5 (75%) aveva un precedente isolamento

di CRKP (colistina sensibile)

• Mortalità cruda in ospedale del 27%

• Nessuna negativizzazione dopo terapia

AAC 2013;57(6):2900

AAC 2013;57(5):2388

MIC of carbapenems vs KPC-Kp with Etest on MHB agar

alone (left) and with ertapenem 75 mg/L (right)

Imipenem S ≤ 2 mg/L,R > 8 mg/LMeropenem S ≤ 2 mg/L,R > 8 mg/LDoripenem S ≤ 1 mg/L,R > 4 mg/LErtapenem peak serum level 154 mg/L (1g IV dose)

Paziente di anni 65 affetta da cirrosi su base

alcolica ed insufficienza renale cronica venne

sottoposta a trapianto di fegato a settembre

2012.

Nei giorni successivi al trapianto sviluppò un

quadro settico da E. faecium; trattata con

adeguata terapia antibiotica gradualmente

migliorò e fu dimessa 46 giorni dopo il

trapianto.

Dai tamponi di sorveglianza fu isolata una KPC

Fu nuovamente ricoverata alla fine di dicembre per

insorgenza di quadro settico. Una TAC dell’addome

rilevò una presenza di multipli ascessi epatici il maggiore

di 3,5 cm. Di diametro. Le emoculture risultarono

positive sia per E. coli che per KPC; iniziò una terapia con

Meropenem, Tigeciclina e Gentamicina.

Le due lesioni maggiori furono drenate per via percutanea.

Il ceppo isolato di K. Pneumoniae risultò panresistente.

Si instaurò terapia con Ertapenem + Meropenem. Una

PET TAC eseguita dopo un mese evidenziò un netto

miglioramento. Un nuovo esame eseguito dopo tre mesi

rilevò un ulteriore miglioramento.

Attualmente la paziente, da più di 4 mesi dalla sospensione

della terapia è a domicilio senza segni di infezione.

TAC Addome 8/01/13

PET-TAC 22/03/13

BMC Infectious Diseases 2006, 6: 130