prof. Giuseppe Naso

ONCOLOGIA MEDICA

POLICLINICO UMBERTO I

prof. Giuseppe Naso

ONCOLOGIA MEDICA

POLICLINICO UMBERTO I

FULVESTRANT

ER +

ER – ER -

Androstenedione Testosterone

Estrone Estradiolo

ER +cells

ER-cells

Aromatase inhibitorsAromatase(Ovary, Fat,Liver, Breast)

Tamoxifen

Er-Er-

ER- HER-2

PI3K RAS

AKT (PKB)

MAP ER PHOSPHORYLATION (SERINE 167-activation and ER indipendent pathway)

Cellular proliferation Anti-apoptotic response

PTEN

APOPTOSYS

Androstenedione Testosterone

Estrone Estradiolo

ER +cells

Aromatase inhibitorsAromatase(Ovary, Fat,Liver, Breast)

Tamoxifen

Er-Er- ?

Tumor cell

ERAF1

AF2

ESTRADIOLO

ERE

ERE

ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE

AF1

Meccanismo d’azione di Estradiolo e Tam a confronto

Nella mammella 98% attività trascrizionale

nella mammella2% attività trascrizionale

Pstimola la trascrizione di PgR

AF-1 (in assenza di HER-2)

Pgr

Trascrizione

ERAF1

AF2

ESTRADIOLO

ERE

ERE

ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE

ERTAMOXIFENAF1

AF2

ERE ATTIVAZIONE PARZIALEDELLA TRASCRIZIONE

(solo AF1)

Meccanismo d’azione di Estradiolo e Tam a confronto

Agonista

Antagonista

EGFTGF

Amphiregulin-cellulinHB-EGF

Epiregulin Heregulins

NRG2NRG3

Heregulins-cellulin

Cysteine-richdomains

Tyrosine kinasedomain

ErbB-1Her1

EGFR

ErbB-2Her2neu

ErbB-3Her3

ErbB-4Her4

C-terminus

100

100

100

44

82

33

36

59

24

48

79

28

The EGFR (ErbB) family and ligands

Expression of growth factor receptors in breast cancer

% expression Receptor in breast cancer

KIT 80%

PDGFR 50%-90%

EGFR 14%-91%

EGFR vIII 20%-78%

HER2 20%-25%

HER3 20%-70%

HER4 7%-18%

IGF-IR Induced by estrogen

HER hierarchy

Bivalence of EGF-like ligands

Relative potency of HER dimers

TyrosineKinase

GRB2

SOSras-GDP ras-GTP

raf

MEK

MAPK

ATP

ATP

ATP

forma inattiva Forma attivata

fosmycjun

MAP

La cascata delle chinasi della via rasLa cascata delle chinasi della via ras

TyrosineKinase

GRB2

SOSras-GDP ras-GTP

raf

MEK

MAPK

ATP

ATP

ATP

forma inattiva Forma attivata

fosmycjun

MAP

La cascata delle chinasi della via rasLa cascata delle chinasi della via ras

AKT

AF

1

COREPRESSORE

COATTIVATORE MAPATP

Hormone-dependent growth

AF-1 (in assenza di HER-2)

Pgr

Trascrizione

AF-1 (in prezsenza di HER-2)

Pgr

Trascrizione

ERAF1

AF2

ESTRADIOLO

ERE

ERE

ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE

ERAF1

AF2

BLOCCO COMPLETODELLA TRASCRIZIONEEs

A.I.FASLODEX

Chemical StructuresChemical Structures

RaloxifeneRaloxifene

HOHOSS

OHOH

OO OO

NN

OHOH

EstradiolEstradiol

HOHO

TamoxifenTamoxifenOO

NMeNMe22

OHOH

(CH(CH22))99SO(CHSO(CH22))33CFCF22CFCF33

‘‘Faslodex’ Faslodex’ (fulvestrant)(fulvestrant)

HOHO77

ONCOER: Interazione con Fulvestrant

La struttura di Fulvestrant è molto simile a quella dell’estradiolo ma con una catena laterale. Questa struttura è responsabile:•dell’innovativo meccanismo d’azione • di una più elevata affinità per il recettore rispetto al TAM.Quando Fulvestrant si lega al recettore questo cambia

leggermente la sua conformazione, ma entrambi AF1 e AF2 rimangono inattivi

ANTIESTROGENO SENZA ALCUN EFFETTO

AGONISTA

ONCOER: Interazione con Fulvestrant

Dei pochi dimeri che si formano alcuni riescono a

passare nel nucleo e a legarsi al DNA, ma non

essendoci il reclutamento dei coattivatori, l’attività dell’RNA polimearsi 2 è

completamente bloccata e di conseguenza nessun gene verrà trascritto.

Viene accelerata la degradazione e quindi la perdita

della maggior parte dei recettori.

EFFETTO DOWN REGULATOR

ONCOSELETTIVITÀ LEGAME 3H-ESTRADIOLO/RE

ESTRADIOLO VS FULVESTRANT VS TAM

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 5 10 50 100 300 1000 3000 10000

Concentrazione (nM)

Perc

en

tuale

di in

ibiz

ion

e

E2

Fulvestrant

Tam

Adapted from: Osborne CK et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 746–750.Adapted from: Osborne CK et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 746–750.

0

200

400

600

Mea

n t

um

ou

r vo

lum

e (m

m3 )

0 100 200 300 400

–Estradiol

Tamoxifen

Fulvestrant800

1000

1200

Days

EstrogenEstrogenwithdrawalwithdrawal

Effects of Estrogen Withdrawal, Tamoxifen andEffects of Estrogen Withdrawal, Tamoxifen and ‘Faslodex’ (fulvestrant) on MCF-7 Tumour Growth ‘Faslodex’ (fulvestrant) on MCF-7 Tumour Growth

Adapted from: Osborne CK et al. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 34: 89–95.Adapted from: Osborne CK et al. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 34: 89–95.

Effect of ‘Faslodex’ (fulvestrant) on Effect of ‘Faslodex’ (fulvestrant) on Tamoxifen-stimulated Tumour GrowthTamoxifen-stimulated Tumour Growth

0

200

400

0 20 40 60 80 100 120

Tamoxifen

Tamoxifen + fulvestrant

FulvestrantFulvestrant

100

300

500

Days

Mea

n t

um

ou

r vo

lum

e (m

m3 )

Summary of Preclinical Data for ‘Faslodex’ Summary of Preclinical Data for ‘Faslodex’ (fulvestrant): The First of a New Type of (fulvestrant): The First of a New Type of

Antitumour AgentAntitumour Agent

Downregulates estrogen receptors in breast cancer cells

No estrogenic activity

Completely blocks estrogen action

Greater efficacy than tamoxifen in breast cancer models

Effective in tamoxifen-resistant breast cancer models

Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.

Post-treatment Mean ER H-scoresPost-treatment Mean ER H-scores

NS = not significantNS = not significant

p=0.0001

0

20

40

60

80

100

120

Mea

n ±

1S

EM

p=0.0006

NSNS

p=0.024

p=0.026

Overall treatment effect p=0.0003

Placebo(n=29)

50mgFulvestrant

(n=31)

125mgFulvestrant

(n=32)

250mgFulvestrant

(n=32)

Tamoxifen(n=25)

Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.

Post-treatment Mean PgR H-scoresPost-treatment Mean PgR H-scores

NS = not significantNS = not significant

0

20

40

60

80

100

NS

p=0.003

p=0.0002

p=0.0001p=0.0001

p=0.0001

Placebo(n=28)

50mgFulvestrant

(n=29)

125mgFulvestrant

(n=29)

250mgFulvestrant

(n=29)

Tamoxifen(n=21)

Mea

n ±

1S

EM

Overall treatment effect p=0.0001

Antitumour Effects of Single Doses of Antitumour Effects of Single Doses of ‘Faslodex’ (fulvestrant) in Postmenopausal ‘Faslodex’ (fulvestrant) in Postmenopausal

Patients with Primary Breast CancerPatients with Primary Breast Cancer

Post-treatment meanER H-scores p=0.0001 p=0.024

Post-treatment meanPgR H-scores p=0.0002 p=0.0001

Post-treatment meanKi67 values p=0.0002 NS

Post-treatment meanapoptotic index values NS NS

Fulvestrant 250mgFulvestrant 250mgvs placebovs placebo

Fulvestrant 250mgFulvestrant 250mgvs tamoxifenvs tamoxifen

Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.

NS = not significantNS = not significant

‘‘Faslodex’ (fulvestrant): Faslodex’ (fulvestrant): Phase I Clinical SummaryPhase I Clinical Summary

Phase I: Dose-dependent reduction in ER and PgR, greater than tamoxifen and reduction in Ki67 index

Antiestrogenic and therapeutic effects demonstrated in breast cancer

ER downregulation demonstrated in clinical tumour samples

Robertson JFR et al. Breast 1997; 6; 186–189.Robertson JFR et al. Breast 1997; 6; 186–189. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451.Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451.

Potential Clinical Advantages of ‘Faslodex’ Potential Clinical Advantages of ‘Faslodex’ (fulvestrant) — Under Investigation in (fulvestrant) — Under Investigation in

Ongoing Clinical Trial ProgrammeOngoing Clinical Trial Programme

Higher tumour response rate and/or longer durationof response

Lack of cross-resistance with tamoxifen

Lack of tumour flare

No agonist activity on endometrium

Lack of CNS effects related to estradiol antagonism

Reduced risk of thromboembolic disease

‘‘Faslodex’ (fulvestrant):Faslodex’ (fulvestrant):Clinical Development Clinical Development Programme: Phase IIProgramme: Phase II

Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.

‘‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase II StudyFaslodex’ (fulvestrant): Phase II Studyin Advanced Breast Cancerin Advanced Breast Cancer

Monthly injection (250mg i.m.)

Nineteen postmenopausal women

Relapsed following previous response to tamoxifen for advanced breast cancer or >2 years’ adjuvant therapy

‘‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase II ResultsFaslodex’ (fulvestrant): Phase II ResultsClinical Efficacy — Response RateClinical Efficacy — Response Rate

nn %%

Complete response (CR) 0 0

Partial response (PR) 7 37

Stable disease (SD) 6 32

Progression 6 31

Total 19 100

Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.

} 69

69% of patients achieved OR (= CR+PR) or SD 24 weeks

Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.Howell A et al. Br J Cancer 1996; 74: 300–308.Howell A et al. Br J Cancer 1996; 74: 300–308.

‘‘Faslodex’ (fulvestrant):Faslodex’ (fulvestrant):Summary of Tolerability from the Phase II Study Summary of Tolerability from the Phase II Study

No reports of hot flushes or vaginal dryness (n=19)

No change in endometrial thickness in five patients assessed

No apparent effect on prolactin, SHBG, cholesterol (HDL, LDL) or triglycerides

Initial rise in LH/FSH — due to tamoxifen withdrawal?

No deaths, withdrawals or drug-related serious AEs

‘‘Faslodex’ (fulvestrant):Faslodex’ (fulvestrant):Phase II Clinical SummaryPhase II Clinical Summary

Antiestrogenic effects demonstrated in breast cancer Therapeutic effects demonstrated in advanced

breast cancer Lack of cross-resistance with tamoxifen confirmed High response rates and long DoRs in tamoxifen

failures (n=19) No major local or systemic safety issues in patients ER downregulation demonstrated in clinical breast

tumour samples Median survival for fulvestrant-treated patients in

second-line advanced breast cancer = 54 months1

1. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451.1. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451.

Fulvestrant inpostmenopausal women with

tamoxifen-resistantadvanced breast cancer

Phase III Trials 0020 and 0021: prospective combined analysis

ONCOFulvestrant: disegni dello studio

Donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato precedentemente trattate con

endocrinoterapia per carcinoma mammario precoce o avanzato

Studio 0020: internazionale, randomizzato 1:1, aperto, a gruppi paralleli

Studio 0021: nordamericano, randomizzato 1:1, in doppio cieco,, a gruppi paralleli

Anastrozolo 1 mg in monosomministrazione

orale giornalieraStudio 0020: (n=229)Studio 0021: (n=194)

Fulvestrant 250 mg i.m. depot mensileStudio 0020: 1 x 5 ml (n=222)

Studio 0021: 2 x 2,5 ml (n=206)

Analisi combinata

Studi 0020 e 0021: reclutamento tra maggio 1997 e agosto 1999

ONCO

Time to progression (months)

Pro

port

ion

not

pro

gre

ssed

Fulvestrant 250 mgFulvestrant 250 mg

Anastrozolo 1 mgAnastrozolo 1 mg

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 6 12 18 24 30 36

Median TTP:Fulvestrant 5,5 monthsAnastrozolo 4,1 months

Hazard Ratio (95%CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48

Robertson ,Cancer, 2003

Tempo alla progressione: Studi EU – USAANALISI COMBINATA

ONCOFulvestrant vs Anastrozole durata della risposta (analisi

combinata)

Duration of Response (months)

Durata Mediana:Fulvestrant 16,7 monthsAnastrozole 13,7 months

Ris

po

sta

Ris

po

sta

Fulvestrant 250 mgFulvestrant 250 mg

Anastrozole 1 mgAnastrozole 1 mg

0,00,0

0,10,1

0,20,2

0,30,3

0,40,4

0,50,5

0,60,6

0,70,7

0,80,8

0,90,9

1,01,0

0 6 12 18 24 30 36

Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229-238

ONCOFulvestrant: analisi prospettica combinata. Miglior risposta

obiettiva

Risposta completa Risposta completa (CR)(CR)

Risposta parziale Risposta parziale (PR)(PR)

Risposta obiettiva Risposta obiettiva (CR+PR)(CR+PR)

2020 (4,7)(4,7) 1111 (2,6)(2,6)

6262 (14,5)(14,5) 5959 (13,9) (13,9)

8282 (19,2)(19,2) 7070 (16,5)*(16,5)*

Malattia stabile Malattia stabile 24 settimane24 settimane

Beneficio clinico Beneficio clinico (CR+PR+SD (CR+PR+SD 24 settimane)24 settimane)

104104 (24,3) (24,3) 103103 (24,3) (24,3)

186186 (43,5) (43,5) 173173 (40,9)(40,9)

Numero di pazienti (%)Numero di pazienti (%)

AnastrozoleAnastrozole((nn=423)=423)

FulvestrantFulvestrant((nn=428)=428)

*Odds ratio (95,14% CI):1,21 (0,84–1,74); p=0,31 Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229–238.Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229–238.

ONCODURATA RISPOSTA OBIETTIVA IN BASE ALLA PRESENZA/ASSENZA DI METASTASI VISCERALI: STUDI EU -

USA

Mauriac, Eur J Cancer, 2003

(a) senza metastasi viscerali, (b) con metastasi viscerali (c) con metastasi solo viscerali

(a) without visceral metastases

(a) without visceral metastases (a) without visceral metastases

ONCO

Vampate di calore 89 (21,0) 87 (20,6) 0,91

Disturbi gastrointestinali 196 (46,3) 185 (43,7) 0,53

Aumento di peso 4 (0,9) 7 (1,7) 0,35

Vaginiti 11 (2,6) 8 (1,9) 0,51

Eventi tromboembolici 15 (3,5) 17 (4,0) 0,68

Dolori articolari 23 (5,4) 45 (10,6) 0,0036

Infezioni tratto urinario 31 (7,3) 18 (4,3) 0,062

Numero di eventi avversi (%)

Anastrozolo(n=423)

Fulvestrant(n=423)

pp value value

TOLLERABILITÀ STUDI EU - USA

ONCO

SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO:OPPORTUNITA’ TERAPEUTICHE

ONCO

CB 20%1

CB 43%2CB 43%2

EFFICACIA DELLA TERAPIA ENDOCRINA DOPO PROGRESSIONE DA AI NON

STEROIDEI

AI nsAI ns

ExemestaneExemestane(n=105)(n=105)

ExemestaneExemestane(n=30)(n=30)

CB = clinical benefit

1 Lønning PE et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2234–22442 Carlini et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 171P

ONCO

Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

STUDIO DI FASE II DEL NORTHCENTRAL CANCER TREATMENT

GROUP

• Donne con ca mammario in post menopausa con ER e/o PgR +

• Progressione da AI

Criteri di eligibilitàCriteri di eligibilità

ONCOCARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI

Età mediana

Precedente chemio.Solo adiuvanteadiuvante + ABCsolo ABC

Precedente AIadiuvante ABC

Precedente tamoxifensolo adiuvanteadiuvante + ABC ABC

n=77 n (%)

(29–89)

(27)(18)(14)

(1)(99)

(44)(4)(25)

68

211411

176

343

19

Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

ONCO

Sopravvivenza mediana: 21 mesi

– 1-anno survival rate: 70.4% (95% CI 60.5–82.0)

EFFICACIA

PR

SD 6 months

CB rate

10% (13)*

15% (19)

32%

Totale(n=77)

* Durata mediana di 10 mesi (range 2-20 mesi)

Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

5% (24)*

6% (29)

52%

AI (n=21)

5% (9)*

9% (16)

25%

AI + tamoxifene(n=56)

PRECEDENTE TRATTAMENTO

ONCOTOLLERABILITA’*

FatigueVampate di caloreNauseaAnoressiaArtralgiaAlopecia

%2517131188

n=76

* all NCI-CTC grado 1-3

Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

ONCO

CB 41%1CB 41%1

CB 50%2

FulvestrantFulvestrantFulvestrantFulvestrant

AI nsAI ns(n=46)(n=46)AI nsAI ns

(n=46)(n=46)

AI nsAI ns(n=22)(n=22)AI nsAI ns

(n=22)(n=22)

CB = clinical benefitCB = clinical benefit

2 Howell A, Robertson J. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 173P.

1 Vergote I et al, Breast Cancer Res Treat 2003; 79: 207–211.

EFFICACIA DELLA TERAPIA ENDOCRINA DOPO PROGRESSIONE DA

FULVESTRANT

ONCO

• Fulvestrant è efficace nelle pazienti resistenti al

tamoxifene

• Fulvestrant o Exemestane sono efficaci in pazienti

che progrediscono da inibitori dell’aromatasi non

steroidei

• Pazienti che rispondono a Fulvestrant risultano

essere sensibili ad una successiva terapia endocrina

CONCLUSIONE