Prof. F. Bellocci

Univeristà Cattolica del S. Cuore RomaRoma 26 Gennaio 2012

La stratificazione ottimale del rischio di morte improvvisa

XXIII Congresso Nazionale ANCE10-13 Ottobre 2013

Cervia

Linee guida 2007 e 2008 sull’uso di CRT e ICD

ICD (Classe I A): disfunzione VS con FE< 35%, classe NYHA II o III nonostante OPT, aspettativa di vita di almeno 1 anno in buono stato funzionale

CRT (Classe I A): pazienti in classe NYHA III o IV nonostante OPT, FE< 35%, RS, QRS>120msec

CRT-D: opzione accettabile di classe I B se aspettativa di vita con buono stato funzionale di almeno 1 anno

In pazienti con indicazione ICD di classe I, CRT-D posta in classe I B se classe NYHA III o IV nonostante OPT, FE<35% e QRS>120msec

Le linee-guida di ACC-AHA-HRS pongono sullo stesso piano CRT e CRT-D

Europ Heart J Sett. 2007 JACC Giugno 2008

Trial di ICD in prevenzione primaria e costruzione di linee-guida

Linee-guida basate su 3 soli trial: MADIT II, SCD-Heft e DEFINITE

In pazienti con FE<35% nonostante OPT, ICD riduce mortalità globale (MG) del 23-31%. Modesta riduzione del rischio assoluto:7,2% a 5 anni nello SCD-Heft e 9.2% a 3 anni nel MADIT II

Il 60-80 % dei pazienti non evidenzia l’uso dell’ICD ad un follow-up di 3-5 anni!

Occorrono 18 impianti per salvare 1 vita in pazienti con HF e CAD e 25 in pazienti con HF e CMPD!

Stratificazione del rischio di MI in prevenzione primaria

Riconosciuto che le attuali tecniche non riescono a stratificare efficacemente (magari discreto VPN, ma scarso VPP): non identificabili i pazienti che beneficeranno di ICD cui limitare l’impianto, evitando alla maggioranza di pazienti una terapia costosa, complessa e non priva di effetti collaterali

Unanimamente riconosciuta la assoluta necessità di una stratificazione ottimale del rischio di MI

Elaborati molti modelli predittivi di MG in pazienti con HF (HFSS, Seattle HF Model, Munich Score…): la popolazione è estremamente eterogenea (MG varia da 3 a 80% anno!)

Ad ambedue gli estremi dello spettro potrebbe non esserci alcun beneficio!

Si è cercato di ovviare elaborando numerose analisi retrospettive e per sottogruppi, con tutte le limitazioni del caso

Seattle Heart Failure Model Prediction of mode of death in

HF

Eta’ sesso, peso, PA, NYHA, FE, valori laboratoristici, terapia e device

Più basso è lo score maggiore il rischio di MI;

più alto è lo score maggiore il rischio di morte da HF

Possibile indicatore C/E all’impianto di ICD

MAZZOURFORIAN, Circulation 24 Luglio 2007

“Mortality risk score in primary prevention ICD recipients with non

ischemic or IHD ”Europ Heart J 2010, 31, 712

Non ischemic HD: AF, ridotta EF, IRC, età avanzata

Ischemic HD:IRC, fumo, diabete, ridotta EF, QRS largo, età avanzata

Marker di disfunzione di almeno due organi comporta MG del 38% a 1 anno

MADIT II: analisi dei sottogruppi

Pz ad alto rischio che non beneficiano di ICD

* NYHA >2 * >70 aa * IRC

* QRS> 120 msec * FA

Goldenberg-Moss JACC 2008, 51, 288

Identificazione di pazienti a rischio di MG

Nel MADIT II fattori indipendenti d rischio di progressione di HF sono: azotemia pre-renale (azotemia/creatininemia >20) e episodi ricorrenti di HF

Non indicato ICD: mortalità globale a 2aa del 62%!

J Cardiovasc Electrophysiol 2010,21,1217

Long-term benefit of prmary prevention with ICD. An extended 8-

year follow-up of MADIT II

A 3-5 aa: riduzione di MG del 31% (guadagno medio di sopravvivenza di 2 mesi!)

A 8 aa: riduzione di MG del 48%, in p. a basso rischio e del 34% a medio rischio

Nessun beneficio nei p. ad alto rischio, con score > 3 (64% MG)

Goldenberg Circulation 28 Sett 2010

Efficacia temporale ICD post IMA

MADIT II: non prima di 18 mesi SCD-DEFT: non prima di 1 anno Come identificare i parametri alla base

di un rimodellamento elettrico inverso? Comunque miglior momento di

impianto ICD post IMA variabile in ogni p. (anche prima di 1 anno)

JACC 2012,60,1647 Hearth Rhythm 2013,10,8280

FE come principale stratificatore di rischio di MI

FE come unico parametro di stratificazione è assolutamente insufficiente per vari motivi

Bassa specificità per SCD: VPP 12% Nei ¾ di SCD extra-H si rileva FE>35%!! Se FE<30% unico fattore di rischio (30% di tutti i pazienti

arruolati), MG a 2 anni del 5% e quindi nessun vantaggio da ICD (Buxton, JACC, 2007, 50:1150)

FE variabile nel tempo: quale considerare? FE fattore di rischio di MG solo se associata ad altri

parametri noti o da definire FE come complemento e non sostituzione di valutazione

clinica (trattare il paziente e non la FE!) Distinguere CMP come espressione di danno miocardico

(misurato da FE) da HF clinico come conseguenza funzionale di danno miocardico (misurato da NYHA)

Dinamicità del profilo di rischio

La natura statica dei disegni dei trial non considera la dinamicità patofisiologica di CAD e CMPD, ignorando possibili modificazioni temporali riguardanti presenza e stabilità dei fattori di rischio

Rimodellamento post MI, proprietà elettro-anatomiche di cicatrici, progressione di malattia, variazioni emodinamiche e di substrato EPS…. sono processi attivi il cui potere predittivo per eventi avversi può cambiare nel tempo.

Errato ritenere che singola misurazione di un fattore di rischio in un momento ben definito sia un predittore di rischio duraturo e stabile!

Classici stratificatori di rischio aritmogeno

Indicatori di substrato aritmogeno, disfunzione autonomica… in aggiunta ai fattori meccanici (FE)

PDT, QT dispersion, HRV e HRT, TWA…. SVP Risultati controversi, comunque basso

VPP Approccio combinato? Quale

combinazione? TWA in classe IIA e HRT in classe IIB

Circulation 2013, 128,172Hearth Rhythm 2013,10,881

ICD: profilassi primaria post-IMA (1)

Rimodellamento può durare anni!! (tempi e fattori?). Variabilità di predittori nel tempo

Post-IMA 2 periodi di rischio di SCD con diverse fisiopatologie

1) precoce, con rimodellamento sfavorevole progressivo: ICD inefficace

2) tardivo: ICD efficace! Ma benefici solo dopo almeno 2 anni post-IMA (lungo periodo di inefficacia di ICD, almeno con gli attuali criteri di impianto)

ICD: profilassi primaria post-IMA (2)

VALIANT: picco di SCD nel primo mese post-IMA, ma ICD non protegge

- Evoluzione del rimodellamento - AVM espressione di patologia avanzata - Bradi-aritmie e /o PEA - Eventuale shock deleterio - Autopsia di p. con SCD: elevata % di IMA ricorrente o rottura di cuore in fase precoce

ICD: profilassi primaria post-IMA (3)

CARISMA: ILR post-IMA impiantato entro 15 gg, con follow-up a due anni

- Nel 10% BAV II e III grado e nel 12% arresto o bradicardia sinusale: maggiori predittori di MG (indipendentemente da PM/ICD) specie nei primi tre mesi - Nel 3% TVS e ne 2.7% FV

ICD: profilassi primaria post-IMA (4)

Dati supportati da EPHESUS: eplerenone in p.arruolati entro 30 gg post-IMA riduce MG del 37% e 58% rispettivamente se FE<40% e<30%

Nel periodo precoce post-IMA, trattamenti che impattano direttamente sul rimodellamento (anti-aldo, beta-B, CRT…) riducono SCD, a differenza di trattamenti esclusivamente antiaritimici (ICD)

ICD: profilassi primaria post-IMA (5)

Dati sorprendenti che mettoni in discussione nozioni ritenute consolidate riguardo ai meccanismi di SCD e sottolineano i limiti di procedure antiaritmiche (ICD) ritenute aprioristicamente efficaci

Pathogenis of SCD in a clinical trial of Pts with AMI and LV dysfunction- Circ. 2010, 122, 597

ILR in survivors of AMI-Circ. 2010, 1255

“Predictors od SCD change with time after AMI: results

from VALIANT trial” Stratificazione del rischio insufficiente

SCD non singola entità, ma meccanismi eterogenei e complessi

Incidenza e predittori di rischio mutevoli nel periodo post-IMA

Nel tempo sempre minor valore predittivo per le caratteristiche cliniche basali (stratificare non prima di 3 mesi?)

Necessitano informazioni sempre aggiornate e comunque nessun singolo test sarà mai sufficiente a identificare i p. a rischio, così come non ci sarà una modalità di trattamento ottimale per tutti

Europ Heart J 2010,31,211 Europace 2010,12,1057 Buxton Edit. Circulation Set. 2010

Aritmie ventricolari Maligne e SCA a distanza di AMI

Dati di MADIT II e SCD-HeFT Fibrosi progressiva (rimodellamento: p. con TVS

più anziani con substrato perinfartuale (scar disomogenea) ben evidenziata da mappaggio e RMC

Non sappiamo perché in alcuni p. la fibrosi continua ad accumularsi, come predire i p. a rischio e come prevenire la fibrosi

Non sappiamo perché, dopo anni, un substrato diventa elettricamente instabile

Predisposizione genetica? “Why are (only) some infarcted heart

arrhythogenic?” DAUBERT, JACC 2009,54,175

Analisi critica dei trial alla base delle linee-guida (1)

Pazienti non stratificati per vari range di FE Non considerati altri predittori di rischio e/o le

principali co-morbilità (necessario un numero eccessivo di pazienti con marcato aumento di costi)

Scelta soluzione più semplice ed economica in grado di dimostrare efficacia di ICD, ma a scapito di accettabile specificità

Criteri troppo ampi di inclusione: inseriti pz a basso rischio di SCD e ad alto rischio di morte non improvvisa (entrambi NON beneficiano di ICD)

Quindi insoddisfacente stratificazione di rischio e mancanza di risposte definitive sui reali benefici nel singolo paziente e non nella media di una popolazione estremamente eterogenea (MG tra 3 e 80% anno)

Presupposto errato che benefici di ICD si applichino ugualmente a tutti i pazienti elegibili

Analisi critica dei trial alla base delle linee-guida (2)

ICD sembra offrire semplice soluzione ad un problema complesso

Poiché ICD riduce solo SCD aritmica, occorre sempre valutare rischio aritmico basale rispetto a rischio non aritmico e comorbilità.

Essendo i dati correnti non sufficienti per generalizzare raccomandazioni di LG in tutti i tipi di p., è tuttora irrisolto il problema di una ottimale stratificazione del rischio.

EUR HEARTH J 2013, 34,1964

Identificazione di p. a basso rischio di MG e MI

Se specifici test (o combinazione di test) identificassero p. a basso rischio di MI (< 3% anno, PPN >95%) o di MG (<4% anno), non indicato ICD (ma eventualmente CRT!) perché:

A) Se MG<4% anno, impossibile dimostrare riduzione significativa di MI (che incide al max per il 50% di MG)

B) Se MI<3% anno, altrettanto impossibile dimostrare riduzione significativa di MI, anche considerando che una % pur modesta di casi di MI si verificherebbero comunque in presenza di CRT-D!

Bayés de Luna A. Am Heart J. 1989;117:151-159.

Underlying Arrhythmias of Sudden Cardiac Arrest

Bradycardia17%

VT62% Primary VF

8%

Torsades de Pointes13%

Aritmie e SCD

Prevalenza modificata negli ultimi 20 aa con riduzione di FV (del 56% a Seattle dal 1980 al 2000 e del 40% in Svezia nonostante più rapido EMS) e aumento di PEA fino al 30% (sia in H che out of H)

Cause?Riduzione di CAD? (ma aumento di diabete e obesità’?) e aumento di età e co-morbilità legate a PEA?

Necessario indagare meccanismi e trattamento di PEA (prognosi ben peggiore che FV).

Spiegazione di riduzione del 33% di incidenza annuale di ammissione in H dopo SCA extra H, con sopravvivenza invariata

“In H mortality in 13263 survivors of out of H SCA in

Canada” Am Heart J 2010, 159,577

Shouldn’t everyone have an ICD?

Nello SCD-HeFT i p. ad alto rischio di morte per HF (come definito dal Seattle Heart Failure Model) non beneficiano di ICD

Tra i p. sottorappresentati nei trial ci sono anziani e p. con IRC, 2 segmenti a più rapido incremento nella popolazione (il 20% degli impianto di ICD!)

La stratificazione del rischio in p. teoricamente da impiantare è una necessità ineludibile per una indicazione C/E

I costi, le complicanze e il potenziale impatto su Q of L deve forzare a identificare non solo chi non beneficia d ICD, ma chi ne beneficia di più!

PASSMAN, Circulation 1 Dic 2009 Circulation 2013, 128,172

Inefficacia degli attuali stratificatori di rischio

L’inattendibilità degli stratificatori convenzionali del rischio aritmico riflette la nostra attuale limitata comprensione dei meccanismi di AVM e quindi di MI, che è un processo multifattoriale, evolutivo, tempo dipendente, coinvolgente un mutevole complesso di fattori inter-reagenti

Verosimilmente il rischio va valutato in maniera molto più ampia di quanto finora fatto, seguendo indirizzi alternativi, per identificare nella sua globalità il “paziente vulnerabile”

Paziente vulnerabile

P. con placca vulnerabile (predisposizione a ischemia)

P. con sangue vulnerabile (predisposizione a trombosi)

P. con miocardio vulnerabile (predisposizione ad AVM)Proposto indice di vulnerabilità cumulativo: possibilità che un p. con certi fattori di rischio abbia un evento cardiologico fatale negli aa successivi.

Naghavi. “From vulnerable plaque to vulnerable patient”. Circulation, Oct. 2003

Vulnerabilità di placca

Identificazione p. in cui rottura di placca vulnerabile (causa di 70% di IMA fatale e/o MI), solitamente in coronarie non significativamente stenotiche, esita in evento clinico fatale con la responsabilità concomitante di sangue e miocardio vulnerabili.

Complessa la diagnosi di vulnerabilità di placca: approccio combinato per valutare le caratteristiche morfo-funzionali

Marker sierologici di vulnerabilità: riflettono disordini metabolici, immunologici, infiammatori, di coagulabilità…. (necessità di infiammazione perché la placca divenga vulnerabile!)

Proteina C reattiva!

SCA e MI

Indubbiamente c’è una relazione tra SCA e AVM secondarie in un’alta % di pazienti

Nello studio ATLAS (p. con bassa FE deceduti per MI) l’autopsia evidenziava lesioni coronariche acute in oltre il 50% dei casi

Identificazione di potenziali trigger di AVM ischemiche e quindi di MI è campo di ricerca in rapida evoluzione

SCD in p. con AMI e disfunzione V sin

Nel 55% reperto autoptico di AMI “Optimal trial in AMI with

Losartan” Am J Med 2005,118,752

SCD in p. con AMI e disfunzione V. sin.

Nel I mese post AMI nel 51% all’autopsia: nuovo AMI o rottura di cuore

Dopo il III mese, prevalenza di autopsia senza patologie acute cardio-coronariche (aritmiche!)

Spiegazione dei risultati negativi di ICD in DINAMITE e IRIS!

Indicata coro ed ev. PTCA subito dopo SCA!! “Pathogenesis of SCD in clinical trial of pts with

AMI and LV dysfunction, HF or both Circulation, 2010, 122, 590

Etiology of SCD in the community:results of

anatomical, metabolic and genetic evaluation

SCD senza causa apparente in comunità; riscontri:

A) Nel 30% lesioni coronariche acute B) Nel 58% ipertrofia Vs e nel 55% fibrosi C) Nel 34% pregresso IMA D) Nel 6% alterazioni genetiche

Am Heart J 2010,159,33

Edit. Moss “Prevention of SCD: need for a plaque stabilizer”. Necessità di nuovi e migliori mezzi per identificare p. con placche vulnerabili e aumentare la stabilità di placca in casi identificati se vogliamo ridurre il rischio globale di SCD

Marker di rottura di placca

Score aggregato di rischio comprendente 3 biomarker individualmente coinvolti in:

A) Infiammazione: PCR B) Coagulazione: prodotti degradazione

fibrina C) Risposta cellulare stress-indotta: Heat

shock protein 70 Questi biomarker, indicativi di attivazione di

infiammazione , coagulazione e vie cellulari stress indotte, identificano p. ad alto rischio di rottura di placca aterosclerotica coronarica e quindi di SCD e IMA?

JACC 20.13,62,329

CRP e SCD

Ruolo importante dell’infiammazione nelle malattie cardiovascolari

Cascata infiammatoria importante nei processi aterosclerotici, alla base di max parte di SCD

Infiammazione rilevabile a livello sistemico misurando i marker infiammatori, specie CRP (attendibile ed accessibile)

CRP potente predittore di futuri eventi coronarici inclusa SCD sia nella popolazione generale che con CAD nota

CAMI-Guide

0

10

20

30

40

50

60

70

80

CRP>3 mg/L CRP<3mg/L

%

OCCURRENCE OF VT/VF ACCORDING TO CRP

RR=3.54

Bellocci, Biasucci et al, Heart 2006

Post MI , EF <30% (Madit II-like)

CRP assessment

ICD implant

CRP reassessment (between 7&30 gg)

Total Follow up : 2 years

STUDY DESIGN

Bellocci F, Journal Cardiov Med 2007

C-reactive protein Assessment after Myocardial Infarction to GUide Implantation of DEfibrillator trial

Variables used for risk stratification

Biological – Pro-BNP: ventricular stretch and pressure heart

failure– PCR: inflammation heart failure and coronary events.– Cystatine-C: Kidney failure, cardiovascular death, HF

Clinical– LVEF– Age– NYHA class– Diabetes– Resting heart rate

Conclusions (1)

CRP is not a predictor of sudden death, VF or fast VT in “Madit II like” patients

CRP/inflammation are not involved in life threatening arrhythmias in these patients

However, CRP is strongly related to occurrence of– Total mortality – HF mortality– HF hospitalization

CRP might represent a marker of risk for life threatening arrhythmias in CRT recipients

PCR, Pro BNP and CYS-C alone predict all-cause and HF mortality

When considered toghether, the combination of all markers above median predicts a high incidence of 2 years mortality (above 50%)

Among clinical paramters, only resting heart rate adds a significant prognostic value to all-cause mortality and SCD

Resting heart rate above 70 bpm toghether with the combination of all biomarkers above median show:

– Strikingly high 2 years mortality rate (above 70%)

– High incidence of arrhythmic events or SCD (above 40%)

Biasucci, Bellocci Europ Heart J 2011, 9,323

Conclusions (2)

Prognostic value of HR>70 in addition to all biomarkers above median

- ALL CAUSE MORTALITY - ALL-CAUSE MORTALITY

0 5 10 15 20 25

Months

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Cu

mu

lative

surviva

l

MARKERS ABOVE MEDIAN(PCR; Pro-BNP; Cys-C)

NONE ONE TWO ALL p<0.001

ALL-CAUSE MORTALITY

0 5 10 15 20 25

Tempo

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Cum

ulative survival

All biomarkers above median AND HR<=70 (25) All biomarkers above median AND HR>70 (27)

p<0.001

“Heart rate as a treatable risk factor”

Studi epidemiologici: HR fattore predittivo di MG e mortalità CV.

HR fattore di rischio indipendente di SCD, anche considerando ad un’analisi multivariata altri fattori di rischio per CAD e la stessa FE!

Meno significativa la correlazione nelle donne

Significativa relazione fra riduzione di HR e riduzione di mortalità CV e SCD

Misurazione di HR semplice e non costosa: componente obbligata di stratificazione di rischio per MG e SCD (cut-off 70/min, come in Beautiful?)

TARDIF, BMJ, 2009, 90-71

Trial e mondo reale

Arruolamento di pazienti altamente selezionati nei trial

Analisi C/E rappresentano ipotetico scenario ideale e NON riflettono il mondo reale

Mancano dati specifici su anziani. Età media nei trial 60-65 anni. Nella pratica clinica >40% di ICD in pazienti >70anni (e 20% > 80anni)

Mancano dati specifici nelle donne: 16% nel MADIT II e 23% nello SCD-Heft. Nella pratica clinica circa 50% sono donne

Ampliamento delle indicazioni in assenza di criteri ottimali di stratificazione e di dati su

qualità di vita con dati insufficienti riguardanti donne e anziani!

Efficacia di ICD nelle donne in prevenzione primaria

Meta-analisi di RCT e dati dei registry: minori interventi appropriati di ICD e aumento di sopravvivenza non significativo

Maggiore incidenza di SCD inspiegata e prevalenza all’ecg di PEA/Asistolia

Varie cause: minore suscettibilità ad AVM, aumento di mortalità non aritmica

Aumento di complicanze rispetto agli uomini

Heart Rhytm 2010,7,876 Ann Int Med 2012, 156,195

Terapia con ICD negli anziani

Non beneficio negli anziani, a meno di non selezionare p. senza gravi comorbidità (cambierebbe solo il modo di morire)

Già nelo studio SCD-HeFT non beneficio in p. >65aa!

Necessità di meglio comprendere rischi e benefici nella popolazione generale sottoposta a impianto!

Swindle “ICD in older pts” Arch Int Med 2010, 170,631Havranek “Are ICD effective therapy in the elderly?”Circulation Heart Failure 2010,3,7

ICD profilassi primaria negli anziani (1)

Età media nei trial: 61-67 anni Nel mondo reale: nel 45%>70 aa,

nel 20%>80 aa Età media dei p. arruolati nei trial

di CHF:61 aa. Nel mondo reale:77 aa

Non dimostrato aumento di sopravvivenza in p. anziani dopo ICD (varie meta-analisi)

ICD profilassi primaria negli anziani (2)

In MADIT II e SCD-HeFT : curve di sopravvivenza iniziano a divergere dopo 18-24 mesi e diventano statisticamente significative dopo 4-5 anni.

Anche in prevenzione secondaria non dimostrata efficacia di ICD in anziani>75 aa. In particolare in p. >70 aa non riduzione di MG, in p.>72 aa non riduzione di mortalità aritmica.

Ann. Int. Med 2010, 153, 593Arch Int Med 2010, 170, 631

Euro Pace 2012, 14, 66

Data Registry from Centers for Medicare and Medicaid

Services

“After controlling for comorbidies, the Medicare benificiaries who receveid ICD for primary prevention

had no benefits in terms of reduced all-cause mortality. In other words, the bad news may not be for women and

minorities, but for white men who are undergoing a procedure that, for primary prevention, has not been

shown to extend their lives. […] Even if the benefits of ICD on mortality are not confirmed, what about the

influence of ICD on quality of life? Unfortunately, the data here also are not encouraging”

Redberg JAMA 298,1564 ottobre 2007

Importanza dei Registry

Rappresentano, a differenza dei RCT, il mondo reale, anche se riportano dati osservazionali

Base per valutare criticamente almeno alcuni sottogruppi di pazienti “teoricamente” elegibili per un ICD

Permettono la valutazione, nel tempo, di fattori di rischio e prognostici

Permettono di valutare complicanze e qualità di vita (Ad es: tanto più recente è l’anno di impianto, tanto

maggiore la MG! Evidentemente vengono impiantati pazienti sempre più anziani e compromessi. ) Noye, Med Care 2007, 45:377

Chi e quando impiantare con un ICD.Dilemma per il medico pratico nel 2013

-(1)

Medicina razionale praticabile solo quando noi come società potremo definire il livello di accuratezza predittiva accettabile e il livello di rischio tollerabile e quindi saremo legalmente protetti nel prendere queste decisioni in maniera condivisa.

Altrimenti continuerà la medicina “everything for all”! Approccio insostenibile!

Se non saremo noi a decidere, lo farà qualcun altro

Chi e quando impiantare con un ICD.Dilemma per il medico pratico nel 2013

-(2)

Attualmente acceso e approfondito dibattito sull’interpretazione di evidenze scientifiche ambigue e limitate preferibile a regole prescrittive che interrompono il processo scientifico e precludono opzioni alternative

Se i medici abbracciano totalmente l’opzione di ICD a tutti i pazienti con bassa FE e HF, impossibile effettuare nuovi trial che neghino ICD a pazienti “teoricamente” elegibili

Allora i futuri trial non potranno che espandere e non rifinire e personalizzare le indicazioni! (vedi MADIT CRT, REVERSE, RAFT)

MITTAL “Selecting patients for an ICD: can the genie be put into the bottle?”

JACC, 2008, 5:297

Esiste una valutazione comune della soglia del rischio di SCD?

Corretto indicare l’impianto di ICD in p. ad alto rischio di SCD

Questo implica l’esistenza di una soglia accettabile di rischio sotto cui ICD non e’ indicato

Quale è? Chi e come lo stabilisce? E’ un problema clinico, statistico, etico, legale o finanziario?

Cosa sappiamo della percezione del rischio da parte del paziente (e del medico!) e della sua influenza su accettazione e/o rifiuto di ICD?

Errata percezione di efficacia di ICD da parte dei pazienti

Marcata sovrastima di impatto di ICD su sopravvivenza a 5 anni in prevenzione primaria: errata convinzione che ICD salvi il 50% dei pazienti (e non il 7% come in realtà)

Informando, correttamente, che a 5 anni sopravvive il 71% di pazienti con ICD e il 64% di pazienti senza ICD, verosimilmente le decisioni del paziente possono cambiare

Corretta informazione di effetti collaterali!

Stewart et al: “Patient misperceptions about the survival benefit of ICD for primary prevention of death in HF”

Circulation 2006, 114, 732

Valutare ARR piuttosto che RRR

In letteratura: solo RRR! Più chiare e appropriate valutazioni di ARR

eNNT (spiegare ai p. R/B e C/W) Quale ARR giudicata clinicamente o

eticamente significativa (per il p., il medico, il SSN)?

A 5aa, nello SCD-Heft: RRR 23%, ARR 7%,NNT 14

Soglia annua di rischio accettata di SCD: 3% (ma è significativa?)

Tale soglia, per i medici, varia, specie in rapporto a età, dal 9% al 21% a 3 anni!

Europace 2013, 15, 813

Linee-guida e preferenze del paziente

Linee-guida non tengono sufficientemente conto delle preferenze del paziente

Adattare il trattamento ai vari contesti clinici è diverso che adattarlo alle preferenze del paziente

EBM ha storicamente riconosciuto un ruolo molto limitato alle preferenze del paziente (medicina medico-centrica!)

Preferenze del paziente da incorporare nell’albero decisionale con lo stesso peso di altre evidenze scientifiche

Krahn: “The next step in Guide-lines development: incorporating patient preferences” JAMA, 300, 436:

2008

Rhetorical techniques in the reporting of CRT and ICD trial –Arch Int Med. 2011 17,1500- Amer J Cardiol 2011 107, 1806

Adverse events in RCT: neglected, restricted, distorted and silenced- Arch Int Med 2009, 160,1737

Reversal of established medical practices Jama 2012 4, 37

Is industry skewing trial evidence in its favour? Ann Int Med 2010, 153, 158

COI in cardiovascular clinical practice GL Arch Int Med 2011, 6, 577

Can we trust cardiovascular practice GL? Arch Int Med 2011 6,585

The hazards of EBM Jama 2011,306,762

“A critical appraisal of ICD therapy for the prevention of SCD”

Beneficio clinico di ICD “sovrastimato, per vari motivi, nei trial clinici

TUNG and Josephson JACC, 2008, 52, III

“Refining patient selection for primary selection ICD Therapy “

L’ obiettivo NON raggiunto di ottimizzare la prevenzione primaria con ICD è condiviso da medici, amministrativi e pazienti.

Tung, Swerdlow Circulation Sept 2009 Arrh-Review 2012,1,46

“Indications for ICD based on evidence and judgment”

Le limitazioni dei dati disponibili rinforzano l’importanza del giudizio del medico nel prendere decisioni basate anche sulla realtà dei casi singoli

Dobbiamo riconoscere la necessità di una migliore stratificazione per limitare ICD a p. che ne beneficeranno, escludendo quelli che non ne beneficeranno

L’enfasi sproporzionata sulla FE ha portato ad una limitata capacità predittiva nei singoli pz o nei piccoli sottogruppi, con un basso beneficio individuale, nonostante un alto beneficio relativo “Thus the need for better risk stratification is self-evident”

MYERBURG State of the artJACC, Aug 2009

“A critical appraisal of ICD therapy for the prevention of

SCD”

It is ethically imperative that we are honest with the data, so that we can be honest with our patients!

Tung, Zimetbaum, Josephson

State of the art JACC Sept 2008 Circulation 2013,128,172

R M C

Consente una valutazione poliparametrica di un fenomeno multifattoriale come SC:

Estensione cicatrice LVEDV Anomalie di parete Contrattilità Ischemia

Fibrosi fattore di rischio emergente per SCD

Marker ideale di stratificazione del rischio

Fornisce informazioni prognostiche dettagliate e affidabili con sufficiente sensibilità e specificità, tali da suggerire terapie che migliorano prognosi

Occorre che sia non costoso, semplice da interpretare, sicuro da ottenere e facilmente accessibile in un ampio range di realtà sanitarie

Genetica e SCD (1)

Approcci attuali di stratificazione in popolazione generale:scarso potere predittivo a livello individuale

Crescente evidenza di ereditarietà di SCD

Fattori genetici componente potenzialmente importante di stratificazione del rischio

“Genetic determinants of SCD” Circulation 2008,Oct. “Genetic of SCA” Progress Cardiovasc Disease, Giugno

2008

Genetica e SCD (2)

Certi polimorfismi genetici possono predisporre alcuni p. a maggior rischio di SCD in presenza di un insulto iniziale.

Studi epidemiologici evidenziano aggregazione familiare di SCD in AMI, legata a mutazioni/polimorfismi identificati sempre più spesso che amplifica gli effetti aritmogeni dell’

-Nitric oxide synthetase 1 adapter protein -B 2 adrenergic receptor -Transforming growth factor signalling

pathway -Chromosome 21q21 Indipendenza almeno di alcuni fattori genetici

che predispongono ad AVM durante AMI da quelli che predispongono a CAD

Genetica e SCD (3)

Mutazioni o polimorfismi genetici in geni codificanti per proteine dei canali ionici determinanti aumentato rischio di SCD

SUCD in assenza d OHD: test genetici mirati evidenziano mutazioni genetiche dei canali ionici nel 50% circa

Importanza delle malattie elettriche anche nella popolazione generale (intervallo QT geneticamente determinato!)

Genetica e SCD (4)Importanza del QT

Concetto di “Riserva di ripolarizzazione”, mantenuta da meccanismi multipli e ridondanti

Un singolo difetto genetico (variante rara legata al QT) può rimanere inespresso finchè una esposizione addizionale (ischemia, iopK,farmaci..riduce la capacità di ripolarizzazione sotto una soglia critica, che smaschera il difetto, artitmogena

Nel 15% almeno di QT lungo iatrogeno identificate varianti rare di geni collegati al QT (forma frusta di LQTS?)

Genetica e SCD (5)

SCD è un fenotipo complesso ed eterogeneo con una forte base genetica:

A) Ereditarietà di tratti poligenetici che predispone a SCD (associazione,al momento, ancora confusa)

B) ereditarietà monogenetica delle sindromi mendeliane (LQTS, BS; HCM, ARVD, CPVT..)

L’interesse per il ruolo di variazioni genetiche rare e comuni e delle complesse inter-relazioni allele-allele (manifestazioni fenotipiche diverse anche nei disordini monogenetici!) è solo all’inizio

Attraenti e realistiche possibilità future: -Terapie di sindromi genetiche di SCD -Sviluppo di nuove terapie -Stratificazione ottimale di rischio anche in popolazione

generale -Migliore capacità di predire e prevenire SCD nella

popolazione generale

Il Puzzle della stratificazione di SCD

Predizione di SCD come un puzzle: nessun pezzo (test) può rappresentare l’intero quadro

Più pezzi mettiamo insieme, più ci avviciniamo alla comprensione del quadro globale

Quindi approccio poliparametrico, ma il quadro di insieme ancora ci sfugge.

Clinical depression and risk of out-of- Hospital Cardiac Arrest

- Significativa associazione fra Depressione e SD in ampia casistica (2228 casi di SD) in pz. con o senza OHD.

-Associazione altamente significativa indipendente da tutti gli altri fattori di rischio.

- Maggiore la severita’ di D, maggiore è il rischio

- Importanza nella stratificazione del rischio

Arch Int Med, Gennaio 2006

Il concetto di rischio relativo e di rischio assolutorischio 1 ‰ in 300 milioni = 300 mila

casi

rischio 38 % in 10000 = 3800 casi

Grazie per la cortese attenzione

Effetti collaterali di ICD in CRT

Maggior rischio di recall

Controlli più frequenti e complessi

Minore durata e più frequenti sostituzioni con maggior rischio di infezioni

Scariche , appropriate e inappropriate (rappresentano ancora il 30% di tutte le scariche), compromettono qualità di vita, aggravano HF e triplicano (MADIT II) o raddoppiano (SCD-Heft) MG

Poole NEJM,359, 1009: Sett. 2008

REVERSE+MADIT CRT

MG (e SCD) talmente bassa che ICD non puo’ dare benefici

CRT: on – off (più corretto!?) Dato che l’uso di CRT-D è molto diffuso e

supera di molto CRT-P, impossibile che le ditte sponsorizzino un trial di confronto in assenza di CRT-D (il costo di CRT-D è circa 2-3 volte CRT-P!)

Questi p. verosimilmente vivranno, con il ICD impiantato, per un tempo molto più lungo, il che li espone a maggiori ( e probabilmente ingiustificati) rischi device-relati (sostituzioni, malfunzioni, recall, infezioni, shock inappropriati, maggiore complessità nei controlli…)

REVERSE+MADIT CRTQuestioni aperte

Risultati simili per NYHA I e II? Ridefinire LG indicazioni ICD

includendo CRT in tutti i pz. con QRS>120 -130 oppure solo in pz con QRS> 150 msec? Aggiungere parametri di dissincronia?

Classe NYHA I e II: MG bassa, ma CRT ritardando evoluzione, ridurrà MG?

NB: impossibile altro trial con o senza CRT, ma possibile con o senza ICD!

REVERSE

610 p. NYHA I o II, RS, QRS> 120 msec, FE< 40%, EDD>55mm, randomizzati a CRT (P o D) on o off!

End point primari: condizione di HF peggiorata, invariata o migliorata! Valutazione LVES index.

End point primario non raggiunto (non differenza NYHA, Q of L, MVA). Positivo reverse remodeling. Solo significativo ritardo nel tempo di prima re-H per HF (modesto! a 12 mesi 4% CRT on contro 7% CRT off). Piccolo beneficio annullato da elevata frequenza di complicazioni device-relate (peri 4% e post operatorie 16%)

Non benefici in classe I (24 months Reverse study?) MG: 2,2% CRT on e 1,6% CRT off NB: CRT-D nell’ 83% dei pz.!!!

JACC Dec 2008

MADIT CRT

1820 p. NYHA I-II, QRS> 130msec, FE< 30%, randomizzati a CRT-D o ICD. Tutti indicazione a ICD !?!

End point primario MG o HF Follow-up: 2,4 aa CRT: riduce significativamente eventi HF

relati, diminuendoli del 41%, specie in p. con QRS>150 msec e nelle donne indipendentemente dalla durata del QRS . Reverse remodeling evidenziato da < volumi ventricolari e >FE

MG simile (3% anno) NB: non dichiarate scariche o SCD!

NEJM Sept 2009

Trial di confronto fra CRT e CRT-D

Improbabile per considerazioni metodologiche e soprattutto per i costi e la difficoltà di sponsorizzazione

Necessari circa 1600 pazienti per ogni braccio, da seguire per almeno 3 anni

Device alternativi in HF

Neurostimolatori- Stimolazione corda spinale (DEFEAT-HF)- Stimolazione n. vago (INECTAR-HF)

Teoricamente indicati in più ampia popolazione che

CRT Modulazione contrattilità cardiaca (CCM) Denervazione renale? VAD!!!

CRT-Mortaity risk score

Rimodellamento favorevole è indipendente dal carico delle comorbilità (diabete, IRC,BPCO..), ma le comorbilità rimanfono importanti predittori di MG e re-H per H (specie la fragilità)

Prognosi più grave in rapporto alle morbilità anche se CRT è efficace!!

J Card Failure 2012,18,845

CRT in classe NYHA I e II: metanalisi

Riduzione 19% di MG e del 32% di eventi avversi correlati a HF

Rimodellamento favorevole specie in classe NYHA II, ma anche I

Efficace solo in p. con morfologia QRS di vero BBS e durata QRS>150 msec.

CRT in classe NYHA I sembra ritardare progressione di HF, ma valutare R/B!

CRTP o CRTD? Jacc, 2011,58,935

CRT: anti o pro-artimica?

Antiaritmica se efficace riguardo al rimodellamento inverso

Pro-aritmica se inefficace riguardo al rimodellamento inversa (stimolazione epicardica non fisiologica)

Jacc 2011,57,2416

CRT: modificazioni L.G. rispetto al 2008 (1)

ESC: p. sintomatici in classe NYHA II e III hanno molto da guadagnare con CRT e nessun sottogruppo di p. ha chiaramente dimostrato di non beneficiare, per cui la indicazione è stata lasciata ampia, includendo p. con QRS<150 msec.

ACC/AHA/HRS: indicazioni di classe I solo in p. con QRS> 150 msec e morfologia a BBS completo in classe NYHA II – III e IV ambulatoriale

(se classe NYHA I, indicazione di classe II B)

CRT: modificazioni L.G. rispetto al 2008 (2)

Nessun ampio trial ha evidenziato beneficio clinico in assenza di QRS>150 msec (e morfologia BBS vero) anche selezionando i p. con misure di eco di dimissione,

Nessuna dimostrazione di superiorità di CRT-d su CRT-D! (Nel COMPANion nessuna differenza di MG a 2 aa tra CRT-D e >CRT-P!

EHJ 2012, 14, 803 Circulation 2012,126,1784