Il danno d’organo nel diabete tipo 2:

prevenzione e terapia farmacologica

(microalbuminuria)

Gaetano D’Ambrosio

Nefropatia diabetica (diagnosi istologica)

DKD: nefropatia cronica probabilmente

correlata al diabete

Nei pazienti diabetici si possono verificare

altre forme di nefropatia cronica (CKD)

Nefropatia diabetica

NKF-KDOQI 2007

Storia naturale della ND

0 5 -10 10 - 20

Nefropatia

preclinica

•Iniziali modifiche

strutturali e funzionali

•Esami ematici ed

urinari negativi

Nefropatia

incipiente

•Iperfiltrazione

•Microalbuminuria

•Ipertensione

Nefropatia

conclamata

•Aumento

creatininemia

•Riduzione filtrato

glomerulare

Tempo (anni)

Nefropatia

terminaleproteinuriamicroalbuminuria

20-40% dei diabetici

Marker precoce di disfunzione renale e di

rischio cardiovascolare aumentato

Diabete tipo 1: annualmente dopo 5 anni

dall'esordio.

Diabete tipo 2: ogni anno a partire dal

momento della diagnosi.

Far precedere esame standard delle urine.

Screening: microalbuminuria

AER: albumin excretion rate

ACR: albumin / creatinine ratio

Screening: microalbuminuria

Almeno 2 determinazioni su 3 effettuate in 3-6 mesi

AER (g/min) AER (mg/24 h) ACR (g/mg)

Normo-albuminuria < 20 < 30 < 30

Micro - albuminuria 20 - 199 30 - 299 30 - 299

Macro - albuminuria 200 300 300

Attenzione alle possibili cause di falsa positività

NKF-KDOQI 2007

possono influire sulla escrezione urinaria di albumina:

attività fisica nelle 24 ore

infezioni / febbre

scompenso cardiaco congestizio

iperglicemia marcata

gravidanza

valori di PA marcatamente elevati

infezioni delle vie urinarie

ematuria

Attenzione ai falsi positivi!

NKF-KDOQI 2007

Una micro- o macro-albuminuria in

assenza di retinopatia diabetica,

un’ipercreatininemia non associata a

micro- o macro-albuminuria,

una macroalbuminuria non preceduta da

microalbuminuria,

Possibile nefropatia non diabetica

impongono la ricerca di una possibile nefropatia non

diabetica, eventualmente anche con il ricorso alla

biopsia renale.

Nefropatia ischemica

Ipertensione refrattaria

Aumento della creatininemia > 50% con

ACE-i o Sartani

Brusco calo pressorio con ACE-i o Sartani

Proteinuria minima o assente

Presenza di altre localizzazioni

macroangiopatiche

Storia naturale della ND

0 5 -10 10 - 20

Nefropatia

preclinica

•Iniziali modifiche

strutturali e funzionali

•Esami ematici ed

urinari negativi

Nefropatia

incipiente

•Iperfiltrazione

•Microalbuminuria

•Ipertensione

Nefropatia

conclamata

•Aumento

creatininemia

•Riduzione filtrato

glomerulare

Tempo (anni)

Nefropatia

terminaleproteinuriamicroalbuminuria

Valutazione della funzione renale

A: creatinina e urea

B: fosfati, potassio, urati

C: NaCl

Filtrato glomerulare

Creatininemia

Clearance Cr

GTF stimato

• Cockroft

• MDRD mod.

Insufficienza renale

conclamata

Zona di compenso(riserva funzionale renale)

Co

nc

en

tra

zio

ne

p

las

ma

tica

Lim

iti

no

rmali

A

B

C

0 25% 50% 75% 100%

Creatinina e FG stimato

8213 cretininemie

■Maschi

■Femmine

2° stadio

3° stadio

4°-5° stadio

Stima del filtrato glomerulare

Formula di Cockroft e Gault

Creatinina 1.2 mg/dl

La nonna ha 81 anni e

pesa 60 Kg

FG = 35 ml/min

Il nipote ha 21 anni e

pesa 80 Kg

FG = 106,55 ml/min

Raccomandazioni ADA

Misurare la creatinina sierica:

almeno una volta all’anno

in tutti i diabetici indipendentemente dal

grado di escrezione di albumina.

La creatininemia dovrebbe essere

utilizzata per:

stimare il FG

stadiare la compromissione funzionale se

presente

ADA guidelines 2009

Stadiazione delle nefropatie croniche

Stadio Descrizione GRF

5 Insufficienza renale <15

(o dialisi)

4 Riduzione severa del GRF 15 – 29

3 Riduzione moderata del GRF 30 – 59

2 Danno renale con riduzione

lieve del GRF

60 – 89

1 Danno renale con GRF

normale o aumentato

≥ 90

A rischio ≥ 90

15

30

60

90

Interventi efficaci nel prevenire la comparsa e la

progressione della Nefropatia Diabetica

Trattamento con ACEi o Sartani

Associazione ACEi/Sartani(efficace ma non vi sono dati a lungo termine)

Controllo metabolico intensivo (HbA1c< 7%)

Controllo pressorio (< 130/80 mmHg, uso prioritario di ACEi/Sartani)

Riduzione dell’apporto proteicofino a 0,8 g/Kg PC/ die (*)

ADA guidelines 2009

Trattamento multifattoriale (Steno 2)

Target: PA <130/80 mmHg, CT < 175 mg/dl,

Trigliceridi < 150 mg/dl, HbA1c < 6,5%

Interventi: farmacologici e non farmacologici

comprendenti ACEi o ARBs ed aspirina

Risultati:

↓61% macro-albuminuria

↓55% indice composito morte ed eventi CV

Intervento aggressivo multifattoriale vs terapia

convenzionale in diabetici tipo 2 con microalbuminuria

NEJM 2003

Microalbuminuria in HS

V Report Health Search 2007 / 2008

N.pz 14aa con DM2 con almeno una registrazione di MA nei 15 mesi precedenti

totale pz 14aa con DM2

StandardIdeale: 80%

L.A.P.: 60%

Richiesta di creatininemia negli ultimi due

anni nei pazienti a rischio

Pz a rischio: 176.259 (M 45%, F 55%)

Questiornario per i MMG

Quale/i dei seguenti parametri utilizzi abitualmente

per valutare la funzione renale?

SPMG - Scuola Pugliese di Medicina Generale

Conclusioni

Aggiornare le conoscenze

Adeguare la pratica clinica

Ricerca microalbuminuria (ACR)

Valutazione funzione renale e stadiazione

eventuale IRC (GFR stimato!)

Controllo multi-dimensionale dei target

Danno renale nel paziente diabetico:

obiettivi per la Medicina Generale

ACEi e ARBs

Nel diabete tipo 1, ipertensione e albuminuria ACEi

rallentano la progressione della nefropatia

Nel diabete tipo 2, ipertensione e albuminuria ACEi e

ARBs rallentano la progressione della nefropatia

Nel diabete tipo 2, ipertensione, macroalbuminuria e

IRC (creatinina > 1,5 mg/dl), ARBs rallentano la

progressione della nefropatia

In pazienti con ipertensione e normoalbuminuria gli

ACEi ritardano la comparsa di microalbuminuria (BENEDICT – 2006)

Se una classe non è tollerata si può sostituire con

l’altra

ADA guidelines 2009

ACEi e ARBs

Gli ACEi riducono l’incidenza di eventi CV in pazienti

con DM2 (HOPE - 2000)

L’uso combinato di più farmaci attivi sul SRA (ACEi +

ARBs, anti-aldosteronici, anti-renina) hanno un effetto

maggiore sulla albuminuria. Gli effetti a lungo termine

non sono conosciuti.

Non vi sono prove sulla eventuale efficacia di ACEi e

ARBs sulla evoluzione verso l’insufficienza renale

terminale o sulla mortalità.

ADA guidelines 2009

ACEi e ARBs

Nei pazienti in trattamento con ACEi o ARBs

bisogna monitorare creatininemia e

potassiemia 1-2 sett. dopo l’inizio della terapia

o un aumento di dosaggio

La terapia va iniziata con cautela se la

creatininemia > 3 mg/dl e sospesa se produce

un incremento della creatininemia > 30%

ACEi e ARBs vanno usati al dosaggio

massimo tollerato dal paziente.

Standard italiani 2007

Studio ADVANCE

Confronto trattamento intensivo (obiettivo HbA1c

< 6.5%) vs trattamento convenzionale.

Il beneficio é dovuto prevalentemente alla riduzione di eventi

microvascolari e, in particolare, alla ridotta incidenza di nefropatia

mentre l’incidenza di retinopatia non viene influenzata in modo

significativo.

N Engl J Med 2008

Merformina e IRC

“In diabetici anziani con valori di creatininemia

≥ 1,5 mg/dl (1,4 mg/dl nel sesso femminile), o

livelli di clearance della creatinina indicativi di

ridotta funzionalità renale, non è opportuno

l’uso di metformina, dato il maggior rischio di

acidosi lattica” (standard italiani 2007).

“Studi recenti suggeriscono che l’uso della

metformina è sicuro fino a quando il filtrato

glomerulare stimato è > 30 ml/min (ADA –

EASD 2009)

Glitazoni e microalbuminuria

Alcuni studi di piccole dimensioni e di breve

durata hanno documentato una riduzione

della microalbuminuria in pz con DM2

trattati con glitazoni.

Non è chiaro se si tratti di un effetto diretto

dei glitazoni o del miglior controllo dei

fattori di richio CV osservato nei pz trattati

con questi farmaci.

NKF-KDOQI 2007

Sulfaniluree, glinidi e IRC

Le sulfaniluree, tranne la glimepiride, sono

escrete per via renale e non andrebbero

usate in presenza di IRC

La Repaglinide ha una breve emivita ed è

escreta indipendentemente dalla funzione

renale. Ha un migliore profilo di sicurezza

in presenza di IRC

La maggior parte dei diabetici tipo 2 con

IRC dovrebbero essere trattati con insulina

Ricorso allo specialista

La consulenza di un medico esperto di nefropatia diabetica va considerata quando il GFR è <60 ml·min–1·1,73 m–2 o se vi sono difficoltà nella gestione dell’ipertensione o dell’ipercaliemia.

È necessaria la consulenza nefrologica quando il GFR è <30 ml·min–1·1,73 m–2; una consulenza precoce in questi pazienti ha, infatti, dimostrato di ridurre i costi, di migliorare la qualità della cura e di ritardare l’ingresso in dialisi

Standard italiani 2007

La misura diretta è importante in casi particolari, come:

soggetti con alimentazione non convenzionale, come i

vegetariani o chi assume supplementi di creatina

soggetti con alterazione delle masse muscolari, in

caso di amputazione, malnutrizione o perdita di

massa muscolare;

nella valutazione della compliance dietetica e dello

stato nutrizionale;

per valutare la necessità di dialisi.

Quando misurare la clearance

Non c’è un abito per tutte le stagioni.

Cockroft è più preciso nei normali

MDRD è più preciso nei patologici

Cockroft è più preciso sotto i 75 anni; sottostima i più

anziani

MDRD è più preciso sopra i 75 anni; sottostima i più

giovani

Cockroft è influenzato dal peso: sovrastima gli obesi

sottostima i magri

MDRD non è influenzato dal peso

Quale formula scegliere?

Storia naturale del diabete tipo 2

Anni di durata del diabete

–20 –10 0 10 20 30

Iperglicemia pp

Glicemia a

digiuno

Insulino

resistenza

Insulinemia

120

100

Gli

cem

ia

(mg

/dL

)F

un

zio

ne

b

-cell

resid

ua (%

)Obesità IGT Diabete Scompenso

Complicanze macrovascolari

Complicanze microvascolari

International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.

Macrovascolari

Cardiopatia

ischemica

Ictus cerebrale

Vasculopatia

periferica

Microvascolari

Retinopatia

Neuropatia

Nefropatia

Complicanze croniche del DM

Il danno d’organo nel diabete tipo 2:

prevenzione e terapia farmacologica

(microalbuminuria)

G. D’Ambrosio