Presentazione standard di PowerPoint - AIPAMM · Standard 2,40 + HTN 2,05 + HTN 3,65 0 0,5 1 1,5 2...
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Policitemia e trombocitemia Tiziano Barbui LE PAROLE E I LUOGHI DELLA CURA Convegno nazionale per medici e pazienti dell’Associazione Italiana Pazienti con Malattie Mieloproliferative croniche (AIPAMM) 4-5 ottobre 2019 Fondazione Cassa di Risparmio di Volterra Volterra, Via Persio Flacco, 4
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Policitemia e trombocitemiaTiziano Barbui
LE PAROLE E I LUOGHI DELLA CURAConvegno nazionale per medici e pazienti dell’Associazione Italiana Pazienti con Malattie Mieloproliferative croniche
(AIPAMM)4-5 ottobre 2019 Fondazione Cassa di Risparmio di Volterra
Volterra, Via Persio Flacco, 4
ET
Policitemia Vera Trombocitemia
Le mutazioni che guidano le malattie
PV ET MF
JAK2 V617F
JAK2 Exon12
Others (SH2B3, CBL)
MPL (W515 , S505N)
CALR mut
Triple Negative
Klampfl T, et al. NEJM 2013 Dec 19;369(25):2379-90; Nangalia J, et al. NEJM 2013 2013 Dec 19;369(25):2391-405.
96% 60% 60%
3%
1%
3-5% 5-8%15-20% 20-25%
15-22% 7-15%
The co-occurrence rate of JAK2V617F and CALR is extraordinarily low and so far carries unknown clinical impact
Le mutazioni che guidano le malattie
PV ET MF
JAK2 V617F
JAK2 Exon12
Others (SH2B3, CBL)
MPL (W515 , S505N)
CALR mut
Triple Negative
Klampfl T, et al. NEJM 2013 Dec 19;369(25):2379-90; Nangalia J, et al. NEJM 2013 2013 Dec 19;369(25):2391-405.
96% 60% 60%
3%
1%
3-5% 5-8%15-20% 20-25%
15-22% 7-15%
The co-occurrence rate of JAK2V617F and CALR is extraordinarily low and so far carries unknown clinical impact
I problemi del paziente con PV e ET
Sintomi
Cytokine: fatigue, pruritus, constitutional symptoms, bone pain
• Vascular: headache, dizziness, numbness, decreased
concentration, low mood, sexuality problems
• Disease evolution: splenomegaly, constitutional symptoms
1. Mesa RA et al. Cancer. 2007;109:68-76. 2.Scherber R et al. Blood. 2011;118:401-408.3. Geyer HL et al. Blood. 2014;123:3803-3810.
Prima e dopo la diagnosiTipicamente nella secondadecade dopo la diagnosi
Thrombosi
Micro/macrovascular
Arterial > venous
Unusual sites: age/gender
Trasformazione
Mielofibrosi
AML
• I globuli rossi si
aggregano e in questo modo il sangue scirre più lentamente
• Come conseguenza le piastrine i globuli bianchi aderiscono all’endotelio e producono trombosi .
L’aumento della massa di globuli rossi è causa di
iperviscosità che si avverte prevalentemente nella
circolazione dei grossi vasi
Spivak JNEJM. 2004 Jan 8; 350(2):99-101.
La salassoterapia nella PV
• Target hematocrit for phlebotomy
• Management of post-phlebotomy thrombocytosis
• Phlebotomy strategy
• RBC-apheresis
• Phlebotomy-associated iron deficiency
• Phlebotomy intolerance
Tiziano Barbui ● Francesco Passamonti ● Patrizia Accorsi ● Fabrizio Pane ● Alessandro M. Vannucchi ● Claudio Velati ● Robert P. Gale ● Sante Tura ● Giovanni BarosiLeukemia 2018
Trombosi nei pazienti con PV(n=1,545)
Annual Rate 3.14%
Stroke/TIA: 64 (33%)
IMA: 22 (11%)
PAT: 21 (11%)
DVT/PE: 60 (31%)
Splanchnic: 11 (6%)
Other/Unk: 17 (9%)
Annual Rate 2.08 %
Stroke/TIA: 40 (32%)
IMA: 13 (10%)
PAT: 13 (10%)
DVT/PE: 28 (22%)
Splanchnic: 16 (13%)
Other/Unk: 16 (13%)
Age ≥ 60 years and/or previous thrombosis
N=941 (60%)
Age < 60 years and no previous thrombosis
n=604 (40%)
International IWG-MRT
Barbui T et al, Blood. 2014 Nov 6;124(19):3021-3.
Il tasso annuale di trombosi rimane elevato
nonostante la terapia attuale.
3,14
0,9
0,6
2,23
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
PV patients§§
General population with multipleCV risk factors*
General population without riskfactors**
Incidence rate (% pts/year)
* Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual partecipant data from randomized trials, Lancet 2009;
373:1849-1860.. Yusef S et al Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease NEJM 2016
**The Risk and Prevention Study Collaborative Group. N−3 Fatty Acids in Patients with Multiple Cardiovascular Risk Factors. N Engl J Med 2013;368:1800-8.§ Barbui T, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer Journal. In press§§ Barbui T, et al. In contemporary patients with polycythemia vera, rates of thrombosis and risk factors delineate a new clinical epidemiology. Blood 2014 124: 3021-3023
High risk
Low risk
E’ assai probabile che la diagnosi precoce di PV porti a iniziare prima la terapia e in questo modo possa ridurre
le trombosi Algoritmo per la diagnosi di policitemia vera
Emoglobina/ematocrito aumentati+/- storia di tombosi
Sospetto di PV
Controllaa JAK2V617F/Eritropoietina siero
JAK2V617F-positive JAK2V617F-negative
Screen for JAK2 exon 12
mutation
Low erythropoietin High erythropoietin
Not PV, carefully evaluate for
secondary causes of erythrocytosis
Polycythemia Vera
Hb levelsM: > 18,5 g/dLF: > 16,5 g/dL
Hb levelsM: 16,5-18,5 g/dLF: 16,0-16,5 g/dL
Bone marrow biopsy*
THROMBOSIS
Come ridurre gli eventi vascolari
nella PV e nella ET
Obesity Diabetes Hypertension Hyperlipidemia
Smoking, Unhealthy diet, Lack of physical activity
Thrombosis
Fattori di rischio generali
Fattori di rischio legati alla malattiaHyperviscosity, Leukocyte and platelet abnormalities
Inflammation, Mutational status
Particolare attenzione alla Ipertensione!!! ( oltre
che agli altri fattori di rischio vascolare
Standard0,85
Standard2,40
+ HTN2,05
+ HTN3,65
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
LOW RISK
HIGH RISK
Incidence rate of thrombosis (% pts/year)
Barbui T et al, AJH 2017; Blood 2017
Trombocitemia essenziale
ET
[ ET ] [ prePMF (PMF-0) ]
Ho la trombocitemia o la
mielofibrosi-prefibrotica?
Perchè è importante questa distinzione?
▪ Clinical differences between ET and prePMF- clinical presentation- thrombosis-free survival− risk of transformation in MF and acute leukemia− outcome prediction
▪ Therapeutic considerations for new studies− slow-down of disease progression in prePMF with a
new molecularly targeted therapy
I problemi del paziente con PV e ET
Sintomi
Cytokine: fatigue, pruritus, constitutional symptoms, bone pain
• Vascular: headache, dizziness, numbness, decreased
concentration, low mood, sexuality problems
• Disease evolution: splenomegaly, constitutional symptoms
1. Mesa RA et al. Cancer. 2007;109:68-76. 2.Scherber R et al. Blood. 2011;118:401-408.3. Geyer HL et al. Blood. 2014;123:3803-3810.
Prima e dopo la diagnosiTipicamente nella secondadecade dopo la diagnosi
Thrombosi
Micro/macrovascular
Arterial > venous
Unusual sites: age/gender
Trasformazione
Mielofibrosi
AML
LOW RISK
HIGH RISK
La teraoia della trombocitemia deve tener conto dei fattoridi rischio CV, della mutazione di JAK2, oltre che della età e
della precedente storia di trombosi.
Barbui T et al, Blood Cancer J. 2015
Covariates HR 95% CI P value Values for MYSEC-PM
calculation
Age over 65 years 2.96 1.97-4.44 <0.001 3
TTSMF exceeding 15 years 2.29 1.54-3.41 <0.001 2
History of thrombosis 2.11 1.41-3.15 <0.001 2
Constitutional symptoms 1.49 1.01-2.20 0.043 1
Hemoglobin level < 10 g/dL 1.70 1.13-2.54 0.010 1
Circulating blast cells ≥ 1% 2.45 1.61-3.75 <0.001 2
Quali sono le caratteristiche dei pazienti che evolvono con
maggiore frequenza verso la mielofibrosi?
Passamonti et al, Leukemia (31 May 2017)
Incidence
/100 patients-year (95%
CI)
PET MF
(n = 399)
PPV MF
(n = 384)
P value
Thrombosis 2.2 (1.6-3.2) 3.2 (2.3-4.4) .1
Blast phase 2.5 (1.8-3.5)1.9 (1.2-2.7)
.2
Mortality 6.5 (5.3-7.9)8.4 (6.9-10)
.8
Quali sono gli eventi dopo la trasformazione in mielofibrosi?
Passamonti et al, Leukemia (31 May 2017)
ASA 100 mg daily for PV
Therapeutic phlebotomy for PV: Goal Hct <45%
First-line cytoreductive therapy for PVHydroxyurea
IFN-αBusulfan
High
Low
Second-line cytoreductive therapy for PVIFN-α
Ruxolitinib (approved in HU-refractory PV)
Address CV modifiable risk factors
Risk Status
La terapia nella PV ha lo scopo di ridurre le
trombosi
ASA 81 mg daily : Attenzione !! Non sempre.
First-line cytoreductive therapy for ETHydroxyurea
IFN-α (giovani, gravidanza)Busulfan
High
Low
Second-line cytoreductive therapy for ETIFN-α- AnagrelideRuxolitinib ( ????)
Address CV modifiable risk factors
Risk Status
La terapia nella ET ha lo scopo di ridurre le
trombosi
Quali sono I rischi di leucemia da IdrossiureaA population based nested case-control study in Sweden- Bjorkholm M et al. (EHA 2009)
-------------------------------------------------------------------------11,039 pts with MPN from the Swedish Cancer Registry
193 AML and 13 MDS ( cases) compared with matched controlsPV=138 ET=32 MF=21
Median time from diagnosis to AML/MDS was 7 years ( 0.5-35 yr)
Exposure to Hydroxyurea (different dosage from <500g to>1000 g)compared to no exposure : Odd Ratio 1.07 (0.42-2.70)
25% di Leucemia in pazienti mai trattati
Conclusion:HU did not significantly increase the Risk for transformation to AML/MDS
---------------------------------------------------------------------------------------------------
