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UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II”

DIPARTIMENTO DI FARMACIA

Laurea Specialistica in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche

TESI DI LAUREA SPERIMENTALE IN FARMACOLOGIA

IL TRATTAMENTO CRONICO CON PALMITOILETANOLAMIDE (PEA) RIDUCE IL DOLORE E LE DISFUNZIONI EMOTIVO-COGNITIVE IN UN MODELLO MURINO DI DOLORE NEUROPATICO

Relatori: Candidato:Ch. ma Prof.ssa Gerardo SperanzaRaffaella Sorrentino Mtr 512/003248

Ch. mo Prof. Vito de Novellis

Anno Accademico 2014/15

IL DOLORE

“Il dolore è una esperienza personale,

sensoriale ed emozionale spiacevole associata

ad un danno tissutale in atto, o potenziale”

International Association for the Study of Pain (IASP)

Dolore PatologicoDolore Fisiologico

IL DOLORE

IPERALGESIA

• esagerata sensazione di dolorein risposta ad uno stimolonocivo

ALLODINIA • sensazione dolorosa in seguito

ad uno stimolo innocuo

Il dolore neuropatico:


SCARICHE ECTOPICHE

RIMODELLAMENTO DELLE CONNESSIONI SINAPTICHE

SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE

Disturbi cognitivi ed affettivi associati al

dolore cronico

Ansia Depressione

Comportamento

ossessivoDeficit memoria

Disturbi cognitivi ed affettivi associati al

dolore cronico

mGluR 1/5

LA SINAPSI ECCITATORIA


ATTIVAZIONE SISTEMA GLUTAMATERGICO

INIBIZIONE SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

Il sistema Endocannabinoide

Ca2+

Palmitoiletanolamide (PEA)

FALSO SUBSTRATO

DELLA FAAH

INDUTTORE RECETTORE

CB2

POTENZIA I LIVELLI DI

ENDOCANNABINOIDI

Palmitoiletanolamide (PEA)

FAAH

PLDNAT

PC

PE

Versante intracellulare

Versante extracellulare

Acido palmitico

+

Etanolamina

Metabolismo della PEA

Fosfatidilcolina

FosfatidiletanolaminaNAPE

2

PEA

Acido palmitico

PE

PC

NATPLD

FAAH

Fosfatidiletanolammina

N-acil-transferasiIdrolasi delle ammidi degli ac. grassi

Fosfatidilcolina

Fosfolipasi DNAPE N-acil-fosfatidiletanolamide

PAA

PPAR α

PPREPEA

RETINOIC ACID

RXR

Il PPAR è un recettore molto instabile.

Esso diventa stabile in presenza di

PEA

Meccanismo d’azione

Hsp90

Valutare gli effetti del trattamento cronico con PEA sul

dolore, sulla depressione, sui disturbi ossessivo-

compulsivi e sui deficit cognitivi associati al dolore

neuropatico in topi con un mese di neuropatia

Valutare gli effetti del trattamento cronico con PEA in

sinapsi glutamatergiche nella mPFC in topi con un

mese di neuropatia

Scopo del lavoro

SN → sural nerve

TN → tibial nerve

CPN → common peroneal nerveSpared nerve injury (SNI)

Induzione della neuropatia

Decosterd and Woolf, 2000

A

CPN

SN

TN B

C D

Topi CD1

10 Sham / Veh

10 Sham / PEA

10 SNI / Veh

10 SNI / PEA

PEA per 15gg a partire dal

15° giorno di neuropatia

La PEA (10mg/kg/i.p./15gg) aumenta la soglia nocicettiva

meccanica e termica nei topi SNI

° vs Sham/veh p<0.05; * vs SNI/veh p<0.05

Raggio di calore

Punta smussata

Plantar test

Dynamic plantar aesthesiometer

La PEA (10mg/kg/i.p./15gg) migliora la cognitività, la

depressione ma non è efficace nel disturbo ossessivo

compulsivo nei topi SNI

°

*

Memoria discriminativa

(Novel object recognition)

Comportamento ossessivo

(Murble burying)

Depressione (Tail suspension)

°

*° vs Sham/veh p<0.05

* vs SNI/veh p<0.05

°

Sham/veh Sham/PEA SNI/veh SNI/PEA

°

*

NR2BActin


° vs Sham/veh; * vs SNI/veh; n=4; (p<0.05)

La PEA (10mg/kg/i.p./15gg) riduce i livelli della subunità NR2B nella mPFC dei topi sham ed SNI

°

*

La PEA (10mg/kg/i.p./15gg) riduce PSD95 nei topi SNI,

lasciando inalterata Shank1 in condizioni fisiologiche e

patologiche

* vs SNI/veh; n=4; (p<0.05)

sham/veh sham/PEA SNI/veh SNI/PEA

°

ActinmGLUR7


La PEA (10mg/kg/i.p./15gg) riduce,

l’espressione di mGluR7 nella mPFC dei topi sham

° vs Sham/veh; n=4; (p<0.05)

°


HOMER1A

HOMER1B

Actin

sham/veh sham/PEA SNI/veh SNI/PEA sham/veh sham/PEA SNI/veh SNI/PEA

La PEA (10mg/kg/i.p./15gg) riduce

l’induzione di Homer1a osservata nella mPFC dei topi SNI


Sham/vehSham/PEA SNI/veh SNI/PEA0

50

100

150

200

250

Trk

B e

xp

ressio

n l

evels

(% o

f co

ntr

ol)

°

*

Sham/veh Sham/PEA SNI/veh SNI/PEASham/veh Sham/PEASNI/veh SNI/PEA

°

*

0

50

100

150


BD

NF

ex

pre

ssio

n le

ve

ls(%

of

co

ntr

ol)

La PEA (10mg/kg/i.p./15gg) ripristina

l’espressione del BDNF e normalizza i livelli del suo recettore

nella mPFC dei topi SNI


Il trattamento cronico con PEA allevia il dolore

riducendo l’allodinia meccanica e l’iperalgesia

termica

Il trattamento cronico con PEA migliora la

memoria e la sindrome depressiva

Il trattamento cronico con PEA modula la sinapsi

eccitatoria in condizioni fisiologiche e patologiche

in corteccia prefrontale

CONCLUSIONI

Grazie per l’attenzione

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