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Dinamica delle Popolazioni Batteriche Laboratorio di Microbiologia Sperimentale ed Epidemiologia

Polimixine

Le polimixine sono un gruppo di antibiotici attivo essenzialmente sulla membrana esterna dei gram-negativi. I composti agiscono disorganizzando la struttura

creando dei pori che consentono il passaggio di elettroliti. In ogni caso si altera la

permeabilità della cellula che muore per shock osmotico. La polimixina risulta tossica

ed ha un uso limitato all'emergenza di organismi multiresistenti.



DAPTOMICINA

Interagisce con la funzionalità di membrana dissipando il gradiete dela forza motrice protonica, quindi incide sulla

sintesi del peptidoglicano della parete dell’RNA, DNA proteine, acidi grassi ecc. Ne deriva una attività antibatterica di tipo

battericida.

Spettro d'azione limitato ai batteri Gram-positivi aerobi ed anaerobi (Stafilococchi coagulasi-positivi e negativi, anche meticillino-resistenti; Enterococchi; Streptococchi; Listerie;

Clostridium spp., anche C. difficile; Peptococchi e Peptostreptococchi).

Farmacocinetica Non assorbita per via orale: ottimo assorbimento per via i.m. Legame p. plasmatiche molto alto: 90%. Buona distribuzione tissutale. Scarsa metabolizzazione.

Eliminazione prevalentemente renale. Emivita: 8-9 h.

Indicazioni infezioni da batteri Gram-positivi aerobi ed anaerobi resistenti ad altri farmaci.



daptomicina



Rappresentazione schematica del

meccanismo d’azione della

daptomicina



A generalized view of the action of agents targeting the bacterial membrane and electron transport chain. a | Inhibition of the electron transport chain diminishes energy production and depolarizes the membrane. In Mycobacterium tuberculosis, this is achieved by inhibition of the ATP synthase and NADH type II dehydrogenase. The uncontrolled generation of nitric oxide is also toxic to cytochrome oxidases in dormant tuberculosis and in Pseudomonas aeruginosa biofilms. b | Killing mechanisms of membrane-damaging agents, as elucidated from antimicrobial peptides. Toroidal pore formation: aggregation of the antimicrobial bends the lipid bilayer, forming a pore. Barrel-stave pore formation: the hydrophobic portion of the antimicrobial aligns with membrane lipids, with the hydrophilic portion facing inward to form a pore. Carpet-like pore formation: coating of the bilayer is proposed to result in micelle formation and membrane dissolution. Not all agents will exhibit these actions, as this depends on drug structure and the interactions made in the membrane. By damaging the membrane, these antimicrobials affect numerous cellular functions, including the function of membrane-bound enzymes such as those involved in the respiratory chain. For simplicity, potential binding to membrane proteins and the effects on peptidoglycan biosynthesis are not shown. NDH1, NADH type I dehydrogenase; SDH, succinate dehydrogenase; NR, nitrate reductase complex.



POL7080.

POL7080 from Polyphor (structure unavailable) is a protein epitope mimetic (PEM) under development for the treatment of P. aeruginosa infections. It was

found to have a novel, non-membrane-lytic mechanism of action, with the cellular target identified as a homolog of the beta barrel protein LptD

(Imp/OstA), which functions in outer membrane biogenesis. POL7080 is a lead compound derived from a series of macrocyclic -hairpin mimetics of the

cationic antibacterial peptide protegrin-1 optimized to improve antibacterial activity, decrease cytotoxic hemolytic activity, and improve plasma stability.

This compound was active in the nanomolar range against Pseudomonas spp. (MIC90 of 0.13 g/ml) but was largely inactive against other Gram-negative and Gram-positive. POL7080 showed in vivo efficacy in mouse septicemia and lung

and thigh infection models. In a phase 1 clinical trial in healthy volunteers, single doses were well tolerated at plasma concentrations expected to meet or

exceed efficacious levels, with no serious adverse events reported.



Antimetaboliti

In questo gruppo sono inclusi i sulfamidici, storicamente tra i farmaci in uso da più tempo, ma

per problemi di tossicità nei paesi Anglosassoni sono stati eliminati. Gli inibitori della

diidrofolatoreduttasi e cioè trimetoprim, brodimoprim e iclaprim che inibiscono di fatto la

sintesi di acido folico e quindi del DNA, sono molecole ad ampio spettro che possono essere utilizzate in infezioni comunitarie da sole o in

associazione con altri farmaci.



Iclaprim

Is a novel diaminopyrimadine drug, related to TMP. Iclaprim inhibits bacterial dihydrofolate reductase (DHFR) in a similar manner to TMP but possesses higher affinity due to increased hydrophilic interactions between iclaprim and DHFR. It has activity against MRSA, VISA and VRSA, and against multidrug-resistant S. pneumoniae. It also has in vitro activity against Gram-negative bacteria and atypical bacteria (Mycoplasma, Legionella, Chlamydia spp).



Antibiotici peptidici

I batteri producono molti metaboliti che sono detti primari se sono

essenziali per il mantenimento e la crescita delle cellule e secondari per tutte le altre funzioni (segnalazioni, antimicrobici, ecc), tra questi ultimi

rientrano gli antibiotici peptidici.




I batteri sono grandi produttori di peptidi, inizialmente classificati come batteriocine. Hanno diversi

meccanismi d’azione. Sono stati classificati anche per il fatto che in parte i microorganismi elaborano

proteine che portano ad un prodotto finale come la polimixina, la bacitracina.

Sono state ulteriormente distinte in microcine quando

prodotte da gram-negativi, lantibiotici (α,β) da gram-positivi e batteriocine non lantibiotici stabili al calore

da gram-positivi. Anche i virus rientrano tra i produttori di peptidi che hanno un’attività citotossica.




Difensine, peptidi prodotti dalle cellule dei mammiferi, (macrofagi, neutrofili, cellule epiteliali o della mucosa). Anfibi, insetti

(melettina e cecropina)

Le piante, (tionina) attiva: gram-positivi, gram-negativi, funghi, lieviti, altre cellule.

Spiccata attività nei confronti dei funghi che riflette il ruolo di patogeni che hanno questi

microorganismi nel mondo vegetale.




Anche se di molti composti si conosce la sequenza degli aminoacidi è difficile predire

l’attività antibatterica in parte perché tali molecole in soluzione possono cambiare la

struttura e perché solo quando interagiscono con il bersaglio assumono una struttura

definitiva e funzionale.




Sono proteine anfipatiche con una parte idrofila e una idrofoba. Nei gram-negativi si

combina con il lipopolisaccaride (LPS), mentre nei gram-positivi si ha il

coinvolgimento con altre strutture della superficie esterna che porta ad una

permeabilizzazione.




Competono, con gli ioni Ca++ e Mg++ alterando le normali proprietà della membrana.

Impermeabilizzazione con formazione di pori fessure o buchi che consentono il passaggio di

una grande varietà di molecole incluso il peptide medesimo.

Stesso meccanismo per α-lantibiotici, mentre i β-lantibiotici hanno struttura globulare e

interagiscono con alcune proteine funzionali.



Brilacidin.

A number of mimics of AMPs, both peptidic and nonpeptidic, have been investigated for their

potential as therapeutic drug candidates. The purpose of such mimics is to derive compounds that

could maintain the amphiphilic properties of naturally occurring AMPs while solving obstacles

mentioned above that have prevented peptide-based antimicrobials from thus far reaching the market

as antimicrobial agents. One approach has been to use chemical mimics, i.e., arylamide foldamers,

consisting of an arylamide backbone and various charged groups, as exemplified by brilacidin (PMX-

30063), a peptidomimetic lead compound being developed for the treatment of S. aureus infections .

The reported MIC90 against 263 S. aureus isolates tested was 1 g/ml, with an MIC range of 0.5 to 2

g/ml, and only 2.7% of the strains exhibited an MIC of 2 g/ml . Bactericidal activity was not affected

by the presence of 50% human serum. PMX-30063 recently completed a phase 2 clinical trial to treat

patients with ABSSSI infections caused by S. aureus and demonstrated clinical efficacy and safety in all

evaluated doses, although 65 to 87% of the treated patients exhibited numbness and tingling.

acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI)



Molecole in evoluzione


XF-73 è attivo sulla membrana cellulare inibisce S. aureus, incluso quello cresciuto su biofilms.

PMX-30063, PTX002 (S. aureus)

D-16 attacca la membrana di Acinetobacter, P. aeruginosa e dei funghi .

L19-45 attivo suP. aeruginosa.

NB-001,NB-002,NB-003 e NB-401sono nanoemulsioni che presentano attività su batteri, viruses, funghi.



Nitrofurani

I nitrofurani si distinguono in due gruppi in base al loro assorbimento gastroenterico:

Nitrofurani assorbiti per via gastroenterica, utiIizzati come antisettici delle vie urinarie:

nitrofurantoina nifurtoinolo, nifurfolina, nifuratel.

- Nitrofurani non assorbiti per via gastroenterica, utilizzati come antisettici intestinali: furazolidone,

nifuroxazide, nifurzide; essi trovano impiego, oltre che nelle infezioni gastro-intestinali

batteriche, anche nelle parassitosi intestinali: Giordia lamblia (furazolidone).



Nitrofurani

Meccanismo d'azione

L'azione antibatterica dei nitrofurani è dovuta alla riduzione del gruppo N02 in amino o idrossilamino da parte delle

reduttasi batteriche. Questa riduzione enzimatica comporta una inibizione della sintesi degli acidi nucleici batterici, che si

traduce morfologicamente nella formazione di batteri di grandi dimensioni,

di tipo filamentoso.



Nitrofurani

Spettro antibatterico e resistenze batteriche Lo spettro d'azione è medio. Batteri regolarmente sensibili sono: Staphylococcus

saprophyticus, streptococchi, enterococchi, E. coli, Bacteroides (MIC < 50 /lg/ml).

Batteri a sensibilità minore e variabile sono (MIC 25-200 /lg/ml): Klebsiella, Enterobacter, Serratia, P. mirabilis. Microrganismi più spesso resistenti (MIC > 150 /lg/ml) sono: Proteus, Pseudomonas ed i germi intracellulari sprovvisti di parete (Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma, Rickettsia).

Batteri resistenti sono Treponema e Leptospira (resistenza naturale).

Inoltre, alcuni nitrofurani (furazolidone) possiedono azione su alcuni protozoi quali Giardia e Trichomonas. Il pH ottimale per la loro attività antibatterica è in ambiente acido (pH 5-6); in ambiente alcalino l'attività antibatterica è ridotta. Le resistenze batteriche acquisite sono rare,



Nitroimidazoli

Grosso gruppo di antimicrobici che include nello spettro batteri gram-positivi e gram-negativi, protozoi, elminti e

certi tipi di cellule cancerogene, ma verso gli anaerobi esprimono grande potenza. Il metronidazolo, il più noto e usato di questo gruppo di composti, entra nella cellula, è ridotto a composto attivo, ulteriore modifica a composto non tossico, composto inattivo. La tossicità è dovuta al

composto intermedio a breve emivita che produce danni al DNA e ad altre macromolecole, la modifica chimica

all'interno della cellula crea un gradiente che richiama continuamente prodotto all'interno. L'intermedio di

metronidazolo (2 idroxietil acido oxamico) è il composto che ha spiccata attività antianaerobia

Vari antibiotici inclusi nell’antibiogramma (EUCAST)

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