PERSONALE - Mario Negri - Istituto di Ricerche ...€¢ Cheroni C., Peviani M., Cascio P., Debiasi...

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1 RAPPORTO ATTIVITA’ 2006

DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE

PERSONALE

Capo Dipartimento Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.

Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative

Capo Laboratorio Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.

Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso

Capo Laboratorio Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol.

Laboratorio di Malattie Neurologiche

Capo Laboratorio Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir.

Laboratorio del Metabolismo dei Farmaci

Capo Laboratorio Silvio CACCIA, Dr.Farm.

Laboratorio di Neurobiologia Molecolare

Capo Laboratorio Caterina BENDOTTI, Dr.Farm.

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento Capo Laboratorio Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol Unita' di Farmacologia del Comportamento Cognitivo: Capo Unità Mirjana CARLI, PhD

Laboratorio di Neurologia Sperimentale

Capo Laboratorio Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol.

Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica

Capo Laboratorio Ugo LUCCA, MSc Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale Capo Unità Barbara D’AVANZO, Dr.Filo. Unità di Epidemiologia Geriatrica Capo Unità Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol.

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Unità di Farmacologia Geriatrica Capo Unità Emma RIVA, Dr.Med.Chir.

Unità di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano Capo Unità Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir.

Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale

Capo Laboratorio Luigi CERVO, PhD

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CURRICULA

Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano.nel 1985. Dal 1986 al 1988

è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di Baltimora

(USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia

dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e

dal 2002 è Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi genetiche e

biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla malattia di

Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro diverse commissioni

europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e attualmente è

membro del gruppo di coordinamento del Network d’Eccellenza Europeo “Neuroprion”. E’ Presidente

dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale (AIRIC) e membro dell’European

Accademy of Science. E' autore di oltre 140 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra

review e capitoli di libri.

Principali pubblicazioni

• Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein

fragment. Nature 362: 543-546 (1993)

• Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996)

• Forloni, G., Bertani, I. Calella, AM., Thaler, F.Invernizzi. R. Alpha-synuclein and Parkinson's disease selective

neurodegeneration effect of alpha synuclein fragment on dopaminergic neurons in vitro. Ann. Neurol. 47: 632-640

(2000)

• Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone,

MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002)

• Albani D., Peverelli, E., Zametta, R., Veschini, L. Negro, A. Forloni G. Protective effect of TAT-delivered alpha

synuclein: relevance of the C-terminal domain and involvement of HSP70. FASEB J. 18:1713-5 (2004)

• Pesaresi M, Lovati C, Bertora P, Mailland E, Galimberti D, Scarpini E, Quadri P, Forloni G, Mariani C. Plasma levels of

beta-amyloid (1-42) in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment.Neurobiol Aging. 2006, 27:904-5.

Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976

presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di

Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di

Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per

l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza.

E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R &

D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences ed è revisore di numerose riviste nazionali e

internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca riguardano studi di epidemiologia

descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle neuropatie periferiche, delle cefalee e

della sclerosi laterale amiotrofica.

Principali pubblicazioni:

• Leone, MA. Solari, A.,Beghi, E. for the FIRST Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not affect long-term remission of epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229

• Millul, A., E. Beghi, G. Logroscino, A. Micheli, E. Vitelli, A. Zardi, for the “Registro Lombardo SLA”(SLALOM).

Survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis in a population-based registry. Neuroepidemiology 2005; 25: 114-

119.

• Tonini, C., E. Beghi, A.T. Berg, G. Bogliun, L. Giordano, R.W. Newton, A. Tetto, E. Vitelli, D. Vitezic, S. Wiebe. Predictors of epilepsy surgery outcome: a meta-anaysis. Epilepsy Res 2004; 62: 75-87.

• Van den Broek, M., and Beghi E., for the RESt-1 Group. Morbidity in patients with epilepsy: type and complications. A European Cohort Study. Epilepsia 2004; 45: 71-76.

• Van den Broek, M. and Beghi E. for the RESt-1 Group. Accidents in patients with epilepsy: type and complications. A European Cohort Study. Epilepsia 2004; 45: 667-672.

• Musico, M., E. Beghi, A. Solari, F. Viani for the First Seizure Trial Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not improve the prognosis of epilepsy. Neurology 1997; 49: 991-998

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Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata

ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il

1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata

responsabile dell’Unità di Neurobiologia Molecolare Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca

principale è lo studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica familiare. Dal 2002

è membro dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry. Nel 2003 è stata membro del Comitato di

organizzazione e responsabile scientifico del 14mo “International Symposium on ALS/MND” Milano,

17-19 Novembre. Nel 2003-2004 è stata membro delle commissioni ministeriali per lo studio delle

problematiche concernenti la diagnosi, la cura e l’assistenza dei pazienti affetti da sclerosi laterale

amiotrofica (DM 10.4.2003, DM 10.09.2004). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche

internazionali. Autrice e coautrice di oltre 100 pubblicazioni di cui 92 con peer-review e relatrice di

numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali.


• Casoni F, Basso M, Massignan T, Gianazza E, Cheroni C, Salmona M, Bendotti C, Bonetto V. Protein nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J Biol Chem.

280(16):16295-304, 2005

• Cheroni C., Peviani M., Cascio P., Debiasi S., Monti C. and Bendotti C. Accumulation of human SOD1 and

ubiquitinated deposits in the spinal cord of SOD1G93A mice during motor neuron disease progression correlates with a

decrease of proteasome. Neurobiol. Disease. 18(3): 509-522, 2005

• Bendotti C and MT Carri. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400, 2004

• Bendotti, C. Atzori, R. Piva, M. Tortarolo, M.J. Strong, S. DeBiasi and A. Migheli. Activated p38MAPK is a novel

component of the intracellular inclusions found in human amyotrophic lateral sclerosis and mutant SOD1 transgenic

mice. J. Neuropathod Exp Neurology: 63 , 113–119, 2004.

• Bendotti C., Tortarolo M., Suchak S.K., Calvaresi N., Carvelli L., Bastone A., Rizzi M., Rattray M. and Mennini T. Transgenic SOD1 G93A mice develop reduced GLT-1 in spinal cord without alterations in cerebrospinal fluid glutamate

levels. J. Neurochem.,79, 737-746, 2001

• Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice with ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999.

Silvio Caccia; diplomato in Chimica Industriale (L. Cobianchi, Verbania. NO) e laureato in Farmacia

(Università Statale di Milano, 1976). Dal 1970 al 1973 è stato borsista presso il Laboratorio di

Farmacologia Generale dell’Istitituto Mario Negri (MI) e nello stesso periodo ha frequentato il "Corso per

Tecnici di Ricerca Biochimica". Nel 1976 è entrato a far parte dello staff permanente dell'Istituto,

diventando poi responsabile dell’Unità di Farmacocinetica. Dal 1988 è responsabile del Laboratorio del

Metabolismo dei Farmaci, svolgendo attività di ricerca in campo farmacologico con particolare

riferimento alla farmacocinetica e al metabolismo dei farmaci psicotropi, sia a livello sperimentale che

clinico. Fa parte, in qualità di esperto, dei team scientifici per la valutazione dei dossier registrativi per

l’autorizzazione al commercio dei farmaci sottoposti alle autorità regolatorie nazionale (AIFA) e centrale

(EMEA). E' autore di oltre 200 pubblicazioni scientifiche, includendo rassegne e capitoli di libri.


• Caccia S. Main active components of St. John's Wort (Hypericum Perforatum) extracts: current analytical procedures for

pharmacokinetics and concentration-response studies. Curr Pharm Anal 2006; 2: 59-68

• Caccia S. Antidepressant-like components of Hypericum perforatum extracts: An overview of their pharmacokinetics

and metabolism. Curr Drug Metab 2005; 6: 531-543

• Caccia S. Metabolism of the newest antidepressants: Comparisons with related predecessors. IDrugs 2004; 7: 143-150

• Caccia S. New antipsychotic agents for schizophrenia: Pharmacokinetics and metabolism update. Curr Opin Invest Drugs 2002; 3: 1073-1080

• Caccia S. Biotransformation of post-clozapine antipsychotics. Pharmacological implications. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 39

• Caccia S. Metabolism of the newer antidepressants. An overview of the pharmacological and pharmacokinetic

implications. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 281-302

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Luigi Cervo ha conseguito il titolo di Doctor of Phylosophy (Ph.D.) nel 2005 presso la Open University,

MIlton Keynes, U.K.. Dal 2006 è responsabile del Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il

1978 ed 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Comportamentale presso il

Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “Mario Negri” dove ha conseguito il Diploma in Ricerca

Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso due anni come ricercatore presso il Dipartimento

di Psichiatria dell'Università di Chicago. Le sue aree di interesse scientifico riguardano la

Neuropsicofarmacologia ed il meccanismo d’azione delle sostanze psicotrope. In particolare, è impegnato

nello studio del ruolo dei diversi recettori della serotonina, dopamina, noradrenalina e glutammato nei

fenomeni di dipendenza e di “craving”. E’ inoltre interessato allo studio sperimentale di patologie quali

l’ansia e la depressione. Autore e coautore di molte pubblicazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di

numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche

internazionali. Principali pubblicazioni

• Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats:

involvement of D3 and D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159

• Cervo L, Cocco A, Carnovali F. Effects on cocaine and food self-administration of (+)-HA-966, a partial agonist at the glycine/NMDA modulatory. Psychopharmacology (Berl) 2004; 173: 124-131

• Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural

sensitization and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20:2833-2837

• Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R. Deficits of serotonin synthesis cause resistance to antidepressants, J Neuroscience 2005; 25: 8165-8172

• Cervo L, Burbassi S, Colovic M, Caccia S. Selective antagonist at D3 receptors, but not non-selective partial agonists, influences the expression of cocaine-induced conditioned place preference in free-feeding rats.

Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82(4):727-34..

• Cervo L, Cocco A, Putrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaine-

seeking behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2006 Jan 23:1-15 [Epub ahead of print].

Maria Grazia De Simoni si è laureata nel 1977 in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di

Milano; nel 1981 si è specializzata in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto Mario Negri. Negli anni 1981-

1982 ha trascorso un periodo di post-dottorato presso l'INSERM, U 171-CNRS UA 1195, di Lione in Francia e

nel 1984 presso il Dipartimento di Istologia dell’Istituto Karolinska di Stoccolma. Dal 1987 al 1997 è stata

responsabile dell’Unità di Neurochimica dell’Istituto Mario Negri; dal 1998 è Capo del Laboratorio di

Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso. Le aree di ricerca riguardano la patogenesi del danno cerebrale

da ischemia e riperfusione e del danno da trauma cranico; la risposta infiammatoria e i meccanismi apoptotici

come target terapeutici nelle patologie neurodegenerative acute a croniche; modelli animali e studi clinici. E’

membro del Comitato Ordinatore del Master in Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie

Neurodegenerative", Università di Milano e membro del Comitato Direttivo dell’Associazione Italiana per la

Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC).


• Vezzani A, Moneta D, Conti M, Richichi C, Ravizza T, De Luigi A, De Simoni MG, Sperk G, Andell-Jonsson S, Lundkvist J, Iverfeldt K and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist on intracerebral

injection and astrocytic overexpression in mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 97: 11534-11539, 2000.

• De Simoni MG, Storini C, Barba M, Catapano L, Arabia AM, Rossi E, Bergamaschini L. Neuroprotection by

complement (C1)-inhibitor in mouse transient brain ischemia. J Cereb Blood Flow Metab, 23: 232-239, 2003.

• De Simoni M G, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Echart C, Bergamaschini L. The powerful neuroprotective action of

C1-inhibitor on brain ischemia-reperfusion injury does not require C1q. Am J Pathol., 164: 1857-1863, 2004.

• Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C and De Simoni MG.

Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and β-amyloid accumulation in a

mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 24: 4181-4186, 2004

• Troglio F, Echart C, Gobbi A, Pawson T, Pelicci PG, De Simoni MG & Pelicci G. The neuron-specific Rai (Shc C)

adaptor regulates the PI3K-Akt pathway in vivo and protects against cerebral ischemia. Proc Natl Acad Sci U S A

101(43): 15476-15481, 2004.

• Capone C, Fabrizi C, Piovesan P, Principato MC, Marzorati C, Ghirardi O, Fumagalli L, Carminati P and De Simoni MG. 2-Aminotetraline derivative protects from ischemia/reperfusion brain injury with a broad therapeutic window,

Neuropsychopharmacology Nov 22;2006 (Epub ahead of print).

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Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di Neurofarmacologia

dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente responsabile del

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze Biologiche, presso

l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale. Lo

studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella patogenesi delle principali malattie

psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i

principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato allo sviluppo della tecnica della microdialisi

intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di monoammine. Utilizzando questa tecnica, il gruppo di

Invernizzi ha contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli autorecettori presinaptici della serotonina e della

noradrenalina negli effetti dei farmaci antidepressivi, suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo

d’azione. Attualmente, gli interessi del laboratorio sono rivolti all studio dei meccanismi neurochimici coinvolti

nella “resistenza” ai farmaci antidepressivi e al ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica

corticale nei processi attenzionali. Revisore per varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della

neurochimica. Autore e co-autore di più di 60 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di

Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia.


• Carli M, Baviera M, Invernizzi R, Balducci C Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the medial prefrontal cortex to different aspects of executive control such as impulsivity and compulsive perseveration in rats

Neuropsychopharmacology 2006; 31: 757-767

• Calcagno E, Carli M, Invernizzi R The 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT prevents prefrontocortical glutamate and

serotonin release in response to blockade of cortical NMDA receptors J Neurochem 2006; 96: 853-860

• Renoldi G, Invernizzi R Blockade of tachykinin NK1 receptors attenuates stress-induced rise of extracellular noradrenaline and

dopamine in the rat and gerbil medial prefrontal cortex J Neurosci Res 2006; 84: 961-968

• Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R

• Genotype-dependent activity of tryptophan hydroxylase-2 determines the response to citalopram in a mouse model of depression J Neurosci 2005; 25: 8165-8172

• Greco B, Invernizzi R, Carli M Phencyclidine-induced impairment in attention and response control depends on the

background genotype of mice: reversal by the mGLU2/3 receptor agonist, LY379268 Psychopharmacology (Berl) 2005;

179: 68-76

• Parini S, Renoldi G, Battaglia A, Invernizzi R Chronic reboxetine desensitizes terminal but not somatodendritic alfa2-adrenoceptors controlling noradrenaline release in the rat dorsal hippocampus Neuropsychopharmacology 2005; 30: 1048-

1055

Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999. Presso

l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi responsabile

dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal 1996, è responsabile

del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di interesse riguardano

l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle demenze, le malattie

neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per lo screening diagnostico

e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione clinica dei trattamenti anti-

demenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase I, II, III e IV e studi

osservazionali).


• Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine

treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732

• Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s

disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49.

• Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease.

Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856.

• Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and

safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708.

• Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B-

12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122.

• Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of

Medicine 2006; 355: 1390.

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Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata in

Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato

all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in modelli

sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Universita di Stoccolma e

all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi biochimico-molecolari

coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale a esse associato utilizzando modelli

sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei neuropeptidi e delle molecole

infiammatorie nella modulazione dell’eccitabiltà neuronale e della neurodegenerazione. Focus della ricerca è

inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza.

Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di

Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di Epilepsy Currents e

Neuroscience e Editore Associato per i modelli sperimentali di Epilepsia. E’ a capo della Commission on

Neurobiology della International League Against Epilepsy che si occupa dello sviluppo della ricerca

translazionale nell’epilessia.


• Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acid-induced

• seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57, 804

• Dube’ C., Vezzani A., Behrens M., Bartfai T., Baram TZ. (2005) Interleukin-1beta contributes to the generation of

experimental febrile seizures. Ann Neurol, 57,152.

• Richichi C, E-J. D. Lin, D. Stefanin, D. Colella, T. Ravizza,G. Grignaschi, G. Sperk, M. J. During and A. Vezzani “ Anticonvulsant and antiepileptogenic effects mediated by adeno-associated virus vector neuropeptide Y expression in the

rat hippocampus” (2004) J Neurosci, 24,3051

• Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin R, Vezzani A.“Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance”

(2002) J Neurosci, 22, 5833

• Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S.,

Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. (2000) "Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon

intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 11534.

• Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta

immunoreactivity and microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of electrographic seizures. J Neurosci. 1999; 19:5054-65.

Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto

di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio

di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK)

diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei

processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche

Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di

Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo.

La sua attività scientifica è orientata allo studio dei mechanismi neuronali che controllano i processi cognitivi

quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della

serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici

coinvolti nei processi cognitivi. Principali pubblicazioni

• Carli M, Baviera M, Invernizzi R, Balducci C Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the medial

prefrontal cortex to different aspects of executive control such as impulsivity and compulsive perseveration in rats

• Neuropsychopharmacology 2006; 31: 757-767

• Greco B, Carli M Reduced attention and increased impulsivity in mice lacking NPY Y2 receptors: Relation to anxiolytic-

like phenotype Behav Brain Res 2006; 169: 325-334

• Carli M, Baviera M, Invernizzi R, Balducci C The serotonin 5-HT2A receptors antagonist MI00907 prevents impairment

in attentional performance by NMDA receptor blockade in the rat prefrontal cortex Neuropsychopharmacology 2004;

29: 1637-1647

• Balducci C, Nurra M, Pietropoli A, Samanin R, Carli M Reversal of visual attention dysfunction after AMPA lesions of

the nucleus basalis magnocellularis (NBM) by the cholinesterase inhibitor donepezil and by a 5-HT(1A) receptor antagonist WAY 100635 Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 28-36

• Carli M, Balducci C, Samanin R. Stimulation of 5-HT1A receptors in the dorsal raphe ameliorates the impairment of

spatial learning caused by intrahippocampal 7-chloro-kynurenic acid in naive and pretrained rats Psychopharmacology

(Berl) 2000; 158: 39-47

• Carli M, Samanin R The 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT reduces rats' accuracy of attentional performance and enhances impulsive responding in a five-choice serial reaction time task: Role of presynaptic 5-HT1A receptors

Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 259-268

IRFMN


Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha

seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio

di Epidemiologia Generale nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel Laboratorio di

Epidemiologia Generale e dal 2002 è capo dell’Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale.

Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica

alla salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle modalità di attuazione e degli effetti

della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei servizi e della loro trasformazione con

particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per pazienti gravi, alla valutazione del profilo

rischio-beneficio degli antipsicotici, dell’efficacia degli interventi psicosociali, al monitoraggio dei suicidi

e allo studio dei programmi di prevenzione del suicidio. E’ ora attiva sul tema della partecipazione e della

produzione di conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli

utenti e alla valorizzazione del loro punto di vista.

Membro del direttivo nazionale della World Association for Psychosocial Rehabilitation Italia e

dell’Ufficio di Presidenza della World Association for Psychosocial Rehabilitation Mondiale. Svolge

attività di referee per Epidemiologia e Psichiatria Sociale e per l’European Journal of Public Health.


• Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2.

• Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health

of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39: 719-725.

• Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186: 542-543.

• Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and

public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66: 750-755.

• D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential

facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38: 619-628.

• D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric

hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49: 27-3

Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano.

Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica RegioneLombardia, Milano

1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing

Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano,

ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia

della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance.

Metodologia della valutazione e verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi

per gli anziani. Strategie di valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle

istituzioni geriatriche. Epidemiologia e programmazione dei servizi sul territorio. Metodologia

dell'informazione sul farmaco.Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per l’anziano”,

Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex® Thompson Health

Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia".

Dal 2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano.


• Nobili A, Tettamanti M, Frattura L, et al. Drug use in the elderly in Italy. Ann Pharmacother 1997; 31:416-422.

• Nobili A, Gebru F, Rossetti A, et al. Doctorline a private toll-free telephone medical information service. Ann

Pharmacother 1998; 32:120-5.

• Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and

problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82.

• Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Low level of B vitamins and the risk of cognitive and functional decline in the

very-old: results from the Monzino 80-Plus Study. Neurobiol Aging 2004; 25: 31.

• Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M Cholinesterase inhibitor use and age in the general population Arch Neurol

2006; 63: 154-155.

• Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the

very old: The Monzino 80-plus study J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508

IRFMN


Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il

dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK)

Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina,

Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna; Cardiac Fellow, St Thomas' Hospital,

London, UK Aree di interesse: Aspetti cognitivi delle anemie negli anziani; disturbi comportamentali nei

pazienti con demenza; Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; cure palliative, il

malato oncologico terminale. Ruoli attuali e passati in istituto: Capo dell’Unità di Farmacologia

Geriatrica Istituto "Mario Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’Hospice “via di Natale”, Aviano

(PN); Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano: Membro del progetto

PREDICT (Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care Trends): a Transnational

Comparison.


• Tettamanti M, Garrì MT, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and risk of cognitive and functional deficits in the very

old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006;25:502-508

• Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol

2006;63:154-155

• Nobili A, Riva E, Tettamanti M, Lucca U, Liscio MR, Petrucci B, Salvini Porro G. The effect of a structured intervention on caregivers of patients with dementia. Results of a Randomized Controlled Study. Alzheimer Dis and Associated

Disorders 2004;18:75-82

• Il malato terminale oncologico. Esperienze dall’hospice. Ed. Emma Riva. Il pensiero Scientifico, 2001

• Riva E, Tettamanti M, Gallini C. Il ruolo del medico di medicina generale nella gestione dei malati terminali oncologici. Indagine svolta tra i medici di medicina generale in Friuli Venezia Giulia. Ricerca & Pratica 2001

• Riva E, Nobili A, Trecate F. Per un impiego "ragionato" dei neurolettici, per la gestione dei disturbi del comportamento in corso di Malattia di Alzheimer. Rec Prog Med 1998;89:598-603

Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è

specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal

1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di

Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore

Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in

Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per

la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri.Aree di interesse: Ideazione, stesura del

protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in

particolare nel campo delle demenze, compresa la gestione dei dati; studi di fase I, II, III e osservazionali

a lungo termine di farmaci per la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di

rischio e correlati della demenza; morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani;

trattamento di pazienti terminali.


• Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine

treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732.

• Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer's disease: A prospective study. J Am Geriatr Soc 1993; 41:45-49

• Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B-12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122

• Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol

2006; 63:154-155

• Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390

• Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in

the very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508

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INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO

Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in nove Laboratori, le attività di ricerca riguardano

lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi

biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste

attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili

esclusivamente all'ambito neurologico, che riguardano la farmacocinetica, l'informazione

sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente

una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei

meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie

neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o

psichiatriche come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di

ricerca per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze

d'abuso. Per quanto riguarda gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi

epidemiologici come epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione

dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività del Dipartimento mirano a un'integrazione

delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L'obiettivo è di dare

risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse

tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso.

SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI

Una nuova mutazione del gene che codifica per la proteina PEN-2 è stata identificata in un

soggetto con lieve deficit cognitivo (MCI) appartenente ad una famiglia con diversi casi di

Alzheimer.

In un’ampia popolazione di soggetti Alzheimer è stato possibile dimostrare che i livelli

plasmatici di beta amiloide 1-42 non sono influenzati da polimorfismi sul gene che codifica per

la proteina PLAU_1 come precedentemente indicato.

In modelli animali geneticamente modificati che sovraesprimono la proteina precursore

dell’amiloide (APP) in forma mutata c’è un deficit cognitivo associato a un’alterazione della

funzione glutamatergica e indipendente dalla presenza di depositi cerebrali di beta amiloide

Utilizzando peptidi sintetici omologhi ad ampie porzioni di proteina prion (PrP 82-146) è stato

possibile dimostrare un effetto neurotossico e gliotrofico dipendente in parte dalla proteina

prioniva endogena

In modelli cellulari in vitro è stato identifcato il pathway biochimico attraverso cui il peptide D-

JNK-TAT esercita un effetto neuroprotettivo nei confronti degli stimoli eccitotossici. D-JNK-

TAT si è dimostrato neuroprotettivo in modelli sperimentali di ischemia

La proteina DJ-1, le cui mutazioni sono associate al Morbo di Parkinson è coinvolta nell'effetto

neuroprotettivo indotto da alfa-sinucleina in linee cellulari umane

Circa il 60% di una popolazione iniziale di pazienti affetti da malattia di Alzheimer era ancora

in terapia con donepezil dopo un periodo di tre anni di follow-up. Dopo un’iniziale

miglioramento, i pazienti sono deteriorati linearmente in tutte le misure d’outcome. Il donepezil

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ha mostrato un buon profilo di sicurezza.

In uno studio trasversale di popolazione (Monzino 80-plus Study), l’anemia o la concentrazione

di emoglobina nel sangue non sono risultate associate con la presenza di demenza nei grandi

anziani.

Nello stesso studio di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), alte

concentrazioni di colesterolo totale non sono risultate associate con un maggior rischio di

demenza, mentre alte concentrazioni di colesterolo HDL hanno mostrato un effetto protettivo.

Un peggioramento progressivo della memoria esplicita sembra caratterizzare i primissimi

cambiamenti accertabili in corso di demenza e precedere il più esteso deterioramento cognitivo.

Le prove di rievocazione si sono mostrate misure sensibili, sebbene poco specifiche, in grado di

discriminare pazienti con deterioramenti cognitivi minimi dagli anziani normali.

Fra gli anziani ricoverati in ospedale per un problema acuto, una ridotta mobilità è predittiva di

una più alta probabilità di caduta o di morte.

L’anemia è presente in un anziano (età: 65-84 anni) su 10 residenti a Biella. Nell'89% dei

soggetti si tratta di un’anemia di grado lieve. Questa condizione è relativamente stabile nel

tempo ed è associata a una più alta mortalita.

Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antispicotici (49%

tradizionale e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due

contemporaneamente e l’1% tre.

Ne corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad

associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano

donne).

Marcata disomogneità dell’offerta di trattamento per acuti nei servizi pubblici e privati. Si sono

rilevate carenze strutturali e indicatori di qualità ambientale e di processo sfavorevoli nelle

strutture per acuti private. Modesta la soddisfazione dei pazienti rispetto alla qualità della cura e

del servizio, discreti i valori degli indicatori relativi all’impatto clinico sulla crisi.

I pazienti del Progetto Reti Sociali Naturali seguiti e valutati con un disegno naturalistico hanno

mostrato un significativo miglioramento della qualità della vita e della soddisfazione dei

bisogni, oltre che il miglioramento del funzionamento sociale.

Nei motoneuroni spinali di pazienti affetti da SLA sporadica vi è un’attivazione della cascata di

segnali che comprendono il TNF alfa e le MAP chinasi, analogamente a quanto osservato nel

topo modello di SLA familiare. Questa scoperta avvalora l’uso dei topi transgenici per la

SOD1mutata come modelli animali su cui sviluppare nuove strategie terapeutiche.

I motoneuroni dei topi con SOD1 mutata non sono in grado di attivare i segnali di

sopravvivenza della cellula mediati da PI3K/Akt.

Nei motoneuroni dei topi con SOD1 mutata si evidenzia una chiara disfunzione del proteasoma

che potrebbe contribuire alla formazione di aggregati proteici intracellulari.

Nei topi con SOD1 mutata, la SOD1 forma degli aggregati insolubili che vengono in seguito

oligoubiquitinati ma non poliubiquitinati. Questo potrebbe essere la causa del loro accumulo.

IRFMN


L’eritropoietina carbamoilata, analogamente alla EPO ricombinante umana, non rallenta la

progressione della malattia nei topi con SOD1 mutata.

Specifici recettori di peptidi neuroattivi come il neuropeptide Y e la somatostatina mediano una

significativa attività anticonvulsivante. Questa evidenza suggerisce nuovi targets per lo sviluppo

di farmaci anticonvulsivanti completamente diversi da quelli attualmente disponibili

E’ stato dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie nella modulazione dell'attività

epilettica evidenziando e descrivendo quindi un meccanismo coinvolto nell'eziopatogenesi delle

convulsioni fino ad ora sconosciuto

Le proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivitate nel tessuto

epilettico e hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni cerebrali dei farmaci

antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attività di queste

proteine potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistanza ai farmaci antiepilettici.

Il C1-INH, inibitore del complemento e del sistema delle chinine, ha un potente effetto

neuroprotettivo nel danno cerebrale da ischemia/riperfusione

La somministrazione per via sistemica di enossieparina, un’eparina a basso peso molecolare,

riduce le placche e l’accumulo di beta-amiloide in modelli murini di malattia di Alzheimer

Le cellule staminali neurali originate da neurosfere riducono il danno ischemico promuovendo

un ambiente neuroprotettivo

La microglia attivata contribuisce all’effetto protettivo delle cellule staminali nell’ambinete

ischemico

Molecole con attività agonista parziale o antagonista sui recettori dopaminergici D3 modulano

selettivamente, negli animali da esperimento, il comportamento di ricerca della sostanza d'abuso

scatenato da stimoli ambientali associati all'assunzione di cocaina

I ceppi di topo DBA/2J e BALB/c rappresentano un modello di farmaco-resistenza ai bloccanti

della ricaptazione della serotonina in un modello animale predittivo dell'attività antidepressiva

Differenze genetiche nella sintesi di serotonina contribuiscono all’efficacia degli SSRI nel topo

L’ipofunzione dei recettori NMDA è deleteria per le funzioni cognitive dipendenti dalla

corteccia prefrontale ed è associato a un aumento del rilascio di glutammato corticale.

Il rilascio di glutammato corticale è controllato dalla serotonina attraverso i recettori 5-HT1A e

5-HT2A

Gli antagonisti dei recettori 5-HT2A e la stimolazione dei recettori 5-HT1A revertono I deficit di

attenzione causati dagli antagonisti del recettore NMDA

Gli antipsicotici tipici possono essere differenziati da quelli atipici sulla base del pattern di

effetti nel modello di deficit cognitivo indotto da blocco dei recettori NMDA nella corteccia

prefrontale.

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COLLABORAZIONI NAZIONALI

Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso

Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria

Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Regione Lazio

Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo

Azienda Sanitaria Locale di Bergamo CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio

Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento

Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano

Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano

Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc)

Consorzio MIA, Milano

DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano.

Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova

Dipartimento di Chimica, Università egli Studi di Firenze

Dipartimento Endicronologia, Università di Milano

Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena

Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano

Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano

Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica,

Università di Verona

Dip. di Morfofisiologia, Scuola di medicina Veterinaria, Università di Torino, Grugliasco (TO).

Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino

Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco.

Dipartimento di Neuroscienze e Riabilitazione, Azienda Ospedaliera “Santa Maria della

Misericordia”, Udine

Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma

Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano

Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova

Dipartimento di Salute Mentale ASL 4, Torino

Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Carlo Poma di Mantova, Mantova

Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano

Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano

Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova

Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano

Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano

Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano

Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria

Divisione Neurologica, Università di Bologna

Federazione Alzheimer Italia, Milano

Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS

Ospedale Maggiore, Milano

Fondazione Clelio Angelino

Fondazione Floriani, Milano

Fondo Edo Tempia

Hospice “Via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN)

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IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo

IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano

IRCSS Neuromed, Pozzilli, Isernia

IRCSS "San Raffaele", Milano

Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano

Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino

Istituto di Farmacologia, Università di Milano

Istituto “G. Ronzoni”, Milano

Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano

Istituto Neurologico "Casimiro Mondino", Pavia

Istituto Scientifico Humanitas

Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI)

Istituto Superiore di Sanità, Roma

Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino

Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano

Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano

Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori

Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso

Ospedale "Molinette", Torino

Polo Oncologico, ASL 12, Biella

Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di

Cernusco sul Naviglio

Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano

Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di Milano

Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano

Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza

Unità Operativa di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate,

Garbagnate Milanese

Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli

e Regina Elena di Milano, Milano

Università degli Studi di Foggia

Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma

Università del Piemonte Orientale, Novara

Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano

Università Milano-Bicocca, Monza

Università La Sapienza, Roma

U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA).

COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI

Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA

Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, France

Beaumont Hospital, Dublin, Ireland

Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK

Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s

College, London, UK

Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley, UK

Cochrane Collaboration Depression, Anxiety and Neurosis Group (CCDAN), UK

Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA

Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec

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Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA

Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia

Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK

Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK

Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA

Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission,

Luxembourg

Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Switzerland

European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI)

Geriatric Division and Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali of Lugano and

Mendrisio, Switzerland

HSPH Harvard University, Boston, USA

IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland

Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, France

Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA

Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

King’s College Hospital, London, UK

Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany

National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA

National Research and Development Centre for Welfare and Health (STAKES), Finland

Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC

Neurological Department of the University of Tirana, Albania

Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scotland UK

Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA

Novartis Pharma, Basel, Switzerland

Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada

Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK

Royal Preston Hospital, Preston, UK

Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA

Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Switzerland

The Scripps Research Institute, La Jolla, California, USA

University of Alberta, Canada

Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA

University of Cardiff, United Kingdom

Univ of Colorado, Denver, USA

University Hospital, London, ON, Canada

Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria

Univ of Maryland, Baltimore, USA

University of Maastricht, the Netherlands

University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croatia

Université Victor Segalen, Bordeaux, France

Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finland

Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, The Netherlands Walton Hospital, Liverpool, UK

WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation)

Weill Cornell Medical College, New York, USA

World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva,

Switzerland

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PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI

Biochemical Journal (Chiesa, Forloni)

Brain Aging (Forloni)

Clinical Drug Investigation (Beghi)

Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi)

Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi)

Drugs in the R&D (Beghi)

Epidemiologia e Prevenzione (Lucca)

Epilepsia (Beghi, Vezzani Assistant editor)

Epilepsy Current (Vezzani)

Epilepsy Research (Vezzani)

Inpharma (Beghi)

International Journal of Mental Health (Barbato)

Journal of Neurochemistry (Bendotti)

Neurological Sciences (Beghi)

Neuroepidemiology (Beghi)

Neuroscience (Vezzani)

Psichiatria di Comunità (Barbato)

Ricerca & Pratica (Nobili)

ATTIVITA' DI REVISIONE

Acta Neurologica Scandinavica

Acta Psychiatrica Scandinava

Alzheimer Disease and Associated Disorders

American Journal of Human Genetics

American Journal of Pathology

American Journal of Physiology

Annals of Neurology

Annals of Pharmacotherapy

Behavioural Brain Research

Biochemical Journal

Biochemistry

Biological Psychiatry

Brain Research

Brain Research Review

Clinical Drug Investigation

Clinical Neurology and Neurosurgery

Clinical Pharmacokinetics

Clin Pharm Therapy

CNS Drugs

Dialogo sui farmaci

Drugs

Epidemiologia e Psichiatria Sociale

Epilepsia

Epilepsy & Behavior

European Journal of Immunology

European Journal of Neuroscience

IRFMN


European Journal of Pharmacology

European Journal of Public Health

Experimental Neurology

European Neuropsychopharmacology

Expert Opinion on Pharmacotherapy

FASEB Journal

FEBS letters

Fundamental Clinical Psychopharmacology

Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva

Glia

International Journal of Neuropsychopharmacology

Journal of the American Board of Family Practice

Journal of Biological Chemistry

Journal of Cell. Biology

Journal of Chemical Neuroanatomy

Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Science

Journal of Headache and Pain

Journal of Histochemistry and Cytochemistry

Journal of Immunology

Journal of Neurochemistry

Journal of Neuroimmunology

Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry

Journal of Neuroscience

Journal of Pharmacy and Pharmacology

Journal of Psychopharmacology

Journal of Psychosomatic Research

Journal of Structural Biology

Life Sciences

Lancet

Lancet Neurology

Molecular Brain Research

Molecular and Cellular Neuroscience

Neuroepidemiology

Neurology

Neurological Sciences

Nerobiology of Aging

Neurobiology of Diseases

Neuropharmacology

Neuropsychopharmacology

Neuroscience

Neuroscience Letters

N.S. Archives Pharmacology

Parkinsonism & Related Disorders

Pharmacological Research

Pharmacoepidemiology and Drug Safety

Pharmacology Biochemistry & Behavior

Proc Natl Acad Sci, USA

Psychopharmacology

Synapse

Trends Molecular Medicine

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PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI

Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA)

Associazione Italiana di Neuroepidemiologia

Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza)

Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases",

Milan University

Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE)

Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Appicate alle Patologie

Neurodegenerative", Università di Milano

Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA

Consiglio Direttivo AIRIC

Consiglio Direttivo della Società Italiana di Neuroscienze (SINS)

Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE)

Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (The

European Agency for the Evaluation of Medical Products)

Esperto per il Medical Research Council (MRC), UK

Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità

Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN)

Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN)

Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN)

Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la

Protezione del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles.

Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU

International Committee su “Epilepsy and the Law”

International Subcommittee della American Academy of Neurology

Research Advisory Panel, MND Association, UK

Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND

Standing committee of global forum for mental health”. Dipartimento di Salute Mentale e

Abuso di Sostanze dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, Ginevra.

Task Force "Evidence-based psychosocial interventions in mental disorders" - Organizzazione

Mondiale della Sanità, Ginevra

Task Force “Atlas project on consumers’ role in mental health” Dipartimento di Salute Mentale

e Abuso di Sostanze dell’OrganizzazioneMondiale della Sanità, Ginevra.

IRFMN


ORGANIZZAZIONE DI EVENTI

Corso sull’epidemiolgia e metodologia della ricerca. Gennaio-dicembre 2006, Calabrone (PI).

4a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer

Le cadute nel paziente demente. Fattori nutrizionali e deficit cognitivi nel paziente demente.1

aprile 2006, Ateneo Veneto, Venezia

58th Annual Meeting of American Academy of Neurology – Breakfast Seminar – How to

manage a patient with a first epileptic seizure: An evidence-based approach - April 8, 2006 San

Diego, California

Corso sulla Metodologia della Ricerca Biomedica. Fondazione Don Gnocchi, Milano 15 e 22

maggio, 12 e 26 giugno, 3 luglio 2006.

Movimenti in Movimento. Salute mentale: la parola agli utenti

16-17 maggio 2006, Ospedale Niguarda, Milano

Riunione congiunta AIM-AINP-AIRIC, Workshop Tissue and Brain Banking, Roma 25 maggio

2006

NEP Associazione Italiana di Neuroepidemiologia - Corso di Introduzione alla Evidence Based

Neurology. Novara 19-21 giugno 2006.

2° Corso di formazione e aggiornamento per operatori socio-sanitari:

La malattia di Alzheimer e le altre demenze (10 giornate)

17 ottobre - 30 novembre 2006, IRE Venezia, Venezia

Prion 2006, Third International Neuroprion Meeting. Torino 3-6 Ottobre, 2006

I disturbi del comportamento nel malato di demenza: dall’individuazione alla cura. Educazione

Medica Continua per medici e infermieri 21 e 28 ottobre 2006, Lecco

IRFMN


CONTRIBUTI E CONTRATTI

Abbott GmbH & Co. KG

Amgen, Milano

Bristol-Myers Squibb

Boehringer Ingelheim

CURE Epilepsy

Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano

Dana Foundation

Dyax

Federazione Alzheimer, Milano

Fondazione Cariplo

Fondazione Mariani, Milano

Fondazione Monzino, Milano

FP6, European Union

Glaxo-SmithKline, Italy

Hospice "via di Natale Franco gallini", Aviano (PN)

Human Frontiers Scientific Programme

IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General

Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI)

I.R.I.S

Istituto Superiore di Sanità

Janssen-Cilag

H. Lundbeck A/S, Danimark

Ministero della Ricerca Scientifica

Ministero della Salute

Newron

Nikem Research

Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo

Ordine Ospedaliero Fatebefratelli San Giovanni di Dio

Pfizer Italia

Pharming

Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità,

Milano

Rimoldi e Bergamini

Rottapharm

Sanofi-Aventis

SELECTA MEDICA, Pavia

Sigma-Tau

Telethon Vertex

IRFMN


SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE

NELL'ANNO 2006

Acutis, PL, A. Bossers, J. Priem, M.V. Riina, S. Peletto, M. Mazza, C. Casalone, G. Forloni,G. Ru, M. Caramelli.

Identification of prion protein gene polymorphisms in goats from Italia scrapie outbreaks J. Gen Virol., 2006,

87:1029-1038

Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2.

Barbato A. Psychosocial rehabilitation and severe mental disorders: A public health approach. World Psychiatry

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Basso M, Massignan T, Samengo G, Cheroni C, De Biasi S, Salmona M, Bendotti C, Bonetto V. Insoluble mutant

SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J Biol Chem. 2006 281:33325-35.

Bauer, M., Langer, O., Dal-Bianco, P., Karch, R., Brunner, M., Abrahim1, A., Lanzenberger, R.,

Hofmann,A.,Joukhadar, C., Carminati, P., Ghirardi, O., Piovesan, P., Forloni, G., Corrado, ME., Lods, N., Dudczak,

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Colovic M, Campiani G, Butini S, Parabiaghi A, Caccia S The 1-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine-to-aripiprazole ratio

at steady state in rats and man. Pharmacologyonline 2006; 2: 252-260

Elger B, Schneider H, Winter E, Carvelli L, Bonomi M, Fracasso C, Guiso G, Colovic M, Caccia S, Mennini T

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Vezzani A. The toll receptor family: from microbial recognition to seizures.

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population-based study in southern Italy. Eur J Neurol 2006; 13: 789-792.

IRFMN


SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE

NELL'ANNO 2006

Bonati M, Clavenna A, Maschi S, Biasini G C, Campi R, Labate L, Longoni P, Miselli M, Narducci M, Nobili A,

Zanfi D.Le inserzioni pubblicitarie pubblicate sulle riviste del medico di famiglia. Ricerca & Pratica 2006; 22: 65-

78.

Caccia S, Garattini S. Benzodiazepine. In: Enciclopedia Medica Italiana, Tomo I, Aggiormamento III. USES,

Firenze; 2006.

Cerzani M, Pasina L, Clavenna A, Nobili A, Garattini L. Uso dei nuovi farmaci antinfiammatori non steroidei in

medicina generale. Revisione critica degli studi italiani di farmacoeconomia. Ricerca & Pratica 2006; n.130: 152-

167.

Chieroni C. L’ultima base di Lou Gehrig. Darwin marzo-aprile 2006 52-57

Forloni, G. Il Vaccino per l’Alzheimer: le speranze e la realtà. Rivista AGE 2006

Nobili A, Garattini S. La glicoproteina-P. Aggiornamento Medico 2006; 30: 69-74.

Nobili A, Garattini S. Latte e prodotti caseari Aggiornamento Medico 2006; 30: 24-29.

Nobili A, Garattini S. Gli antipsicotici. Aggiornamento Medico 2006; 30: 188-193.

Nobili A, Garattini S. Il paziente asmatico. Aggiornamento Medico 2006; 30: 266-273.

Nobili A, Garattini S. I lassativi. Aggiornamento Medico 2006; 30: 344-350.

Nobili A, Piana I, Balossi L, Tettamanti M, Trevisan S, Lucca U, Matucci M, Tarantola M. Pazienti con demenza.

Studio di confronto tra pazienti con demenza degenti in reparti di Residenze Sanitario-Assistenziali e in "Nuclei

Alzheimer" della Regione Lombardia: differenze ed evoluzione dei principali outcome clinici. Ricerca & Pratica

2006; n. 131: 196-215.

Spagnoli A, Nobili A. Avviato il progetto "Call Center Regionale per le situazioni psichiatriche di confine". Ricerca

& Pratica 2006; 22: 98-99.

IRFMN


ATTIVITA' DI RICERCA

Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative

Malattia di Alzheimer: studi genetici In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è

stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer

(AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare,

diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la

raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale Gli studi genetici sono

finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle

forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano

per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti provenienti dai pazienti e

coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi della

malattia. E’ inoltre proseguito lo screening dei campioni FAD per i geni che codificano per

presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni missenso

associate ad AD.

Malattia di Alzheimer: studi preclinici L'accumulo di beta proteina (Ab ) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il

fenomeno patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo

causale nello sviluppo della malattia. L'eliminazione di Ab è diventata quindi un obiettivo

terapeutico fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli

enzimi di sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del

precursore o il suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter

aggredire i depositi di Ab attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenic sugli

aggregati, capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Gli studi

sperimentali hanno messo in luce il potenziale ruolo curativo di queste molecole che dovrà ora

essere testato in ambito clinico. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica e

Farmacologia Molecolare, nel 2006 sono state testate nuove molecole capaci di legare gli

aggregati di amiloide, con la doppia finalità di individuare molecole anti-demenza e possibili

markers diagnostici. Utilizzando modelli in vitro e in vivo si stanno inoltre studiando approcci

di vario tipo, capaci di ridurre la produzione di beta amiloide sia agendo direttamente

sull’enzima di sintesi, beta secretasi, sia attraverso la modulazione delle chinasi di tipo JNK.

Genetica dell’invecchiamento In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino e con

il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, abbiamo

raccolto un numero importante di campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi

campioni si sta effettuando un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili

alterazioni geniche associabili alla longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con

particolare riferimento alle demenze. L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti

ambientali, lo stile di vita, la dieta, le condizioni socio economiche e le patologie più diffuse

nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati

genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per altre

patologie e per sirt-1, un gene che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine

associato alla longevità in diversi modelli sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma

è necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi parametri a disposizione per elaborare delle

ipotesi utili per futuri approfondimenti.

IRFMN


Malattie da prioni: studi in vitro

Le encefalopatie spongiformi (ES) sono malattie neurodegenerative di origine sporadica o

genetica ma anche trasmissibili, hanno manifestazioni cliniche e neuropatologiche differenti ma

invariabilmente caratterizzate dall’accumulo cerebrale di una forma alterata della proteina prion

(PrPsc). ES sono malattie rare ma la possibile trasmissione di una forma bovina della malattia

(BSE) all'uomo ha creato grande allarme sanitario prima in Inghilterra e poi in tutta Europa.

Come è noto PrPsc oltre ad essere coinvolta nella patogenesi della malattia è anche componente

essenziale dell’agente infettivo. Nel laboratorio si sono sviluppati diversi progetti per

comprendere il meccanismo molecolare che associa la presenza della PrPsc allo sviluppo del

processo neurodegenerativo. Sono stati studiati gli effetti biologici di peptidi omologhi a larghe

porzioni della proteina prion e in particolare del peptide PrP 82-146 sintetizzato originariamente

nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. Questo peptide, omologo ad un

frammento di PrP ritrovato nei depositi cerebrali in pazienti con ES, si struttura in foglietti beta

e ha attività neurotossica. Oltre agli effetti indotti dall’applicazione di peptidi alle cellule si sono

indagati i meccanismi intracellulari potenzialmente coinvolti nei fenomeni neurodegenerativi

associati alle ES di produrre PrP nelle forme native o con mutazioni associate alle forme

familiari di ES

Malattie da prioni: studi in vivo

Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli

animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto.

I criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90-

100 giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi

di PrPsc, il danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico.

L’attività anti-amiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto

sperimentale. Dopo gli esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima

di essere inoculato, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine

sono stati trattati criceti inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla

sopravvivenza degli animali. Nello stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente

allo studio per verificarne la capacità curativa.

Oltre allo scrapie sperimentale nel laboratorio sono presenti diverse linee transgeniche

sviluppate dal dr. Chiesa che esprimono sequenze mutate di proteina prion associate a forme

familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote, sviluppano con diversi gradi di gravità

aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le mutazioni sono associate. Da un punto di vista

neuropatologico alcune linee presentano un danno cerebellare molto evidente a carico delle

cellule granulari, mentre nelle altre aree cerebrali non ci sono evidenti alterazioni. Nel tessuto

cerebrale è presente una forma di proteina scrapie parzialmente resistente alla digestione con

proteasi K e insolubile, con caratteristiche simili a PrPsc. Le caratteristiche di queste forme

proteiche sono intermedie tra la forma patologica e quella fisiologica noralmente presente nel

tessuto cerebrale.

Morbo di Parkinson: studi genetici Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso

la patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto

sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione

dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che

hanno tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui

esposizione era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica

molecolare, svolti negli ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando

mutazioni di due geni che codificano per alfa-sinucleina e parkina associate in entrambi i casi a

forme giovanili di PD. Sempre in collaborazione con diversi centri neurologici, è stata attivata la

raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD di origine sporadica o famigliare.

IRFMN


Mentre le mutazioni associate a PD del gene che codifica per alfa-sinucleina sono un evento

raro, solo tre (A30P e A53T E46K) fino ad ora identificate, le mutazioni di parkina sono molto

numerose sia in forma puntiforme che di delezione. Anche nella nostra popolazione abbiamo

identificato mutazioni di parkina associata a PD in omozigosi, confermando l’associazione con

PD in forma recessiva. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 e

altri fattori potenzialmente coinvolti in PD.

Morbo di Parkinson: studi in vitro

L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito

informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di

modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato

il potenziale effetto tossico di alfa-sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al

frammento fibrillogenico 61-95 di alfa-sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla

collaborazione con il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono

stati realizzati dei vettori contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di alfa-

sinucleina. La transfezione di queste sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari

condizioni, dannosa per le cellule ospiti. Più recentemente è stata messa a punto una nuova

tecnica che prevede il legame alfa-sinucleina con un sequenza aminoacidica TAT capace di

veicolare all’interno della cellula la proteina. In questo modo è possibile controllare meglio la

concentrazione intracellulare della proteina. A dosi alte, in un range micromolare alfa-sinucleina

si conferma tossica, ma a basse dosi, in un range nanomolare, risulta neuroprotettiva nei

confronti di stress ossidativo provocato alle cellule con acqua ossigenata. Il doppio effetto,

protettivo – tossico, a secondo della concentrazione, è stato confermato anche in un modello

cellulare “inducibile”. Questo fenomeno appare indipendente dalla presenza di mutazioni nella

sequenza di alfa-sinucleina. Più recentemente sempre grazie alla collaborazione con il dr. Negro

è stato possibile ottenere la proteina DJ-1 in forma ricombinante legata a TAT (DJ-TAT).

Questa proteina ha caratteristiche simili alla alfa-sinucleina, anche le sue mutazioni sono

associate a PD. DJ-1-TAT e la tecnica di silenziamento siRNAi (small interferenec RNA) sono

state utilizzate per lo studio dell’interazione fra DJ-1 e alfa-sinucleina

Laboratorio di Malattie Neurologiche

Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono

derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con

nuova diagnosi di SLA identificati in 8 province lombarde. Utilizzando simili protocolli di

indagine, informazioni analoghe sono raccolte in due altri registri regionali (piemontese e

pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da

pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati

anche utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della

SLA e di alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è

risultata sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati

registri di malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati della letteratura (1,9 casi per

100.000). Anche la mortalità è risultata comparabile ai risultati degli studi di popolazioni

analoghe condotti con metodi più rigorosi. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA

attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono

validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento degli esaminatori.

Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo

europeo sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e

nazionali della malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di

un database comune, completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi

IRFMN


Inglesi ed Irlandesi (titolari di registri di popolazione), sono stati elaborati protocolli comuni per

l’esecuzione di: 1. Uno studio comparativo delle caratteristiche cliniche dei pazienti con SLA

afferenti ai registri di popolazione e pazienti esaminati in strutture sanitarie di 2° e 3° livello; 2.

Una meta-analisi dell’incidenza della SLA nel biennio 1998-99 utilizzando i dati di pazienti

inseriti nei registri di popolazione; 3. Uno studio sulla validità e la riproducibilità della diagnosi

di SLA secondo i criteri di El Escorial, effettuato con i referenti del gruppo EURALS; 4. Uno

studio caso-controllo per la valutazione del ruolo dell’attività fisica, dei traumi e degli sport

professionistici nella genesi della SLA. In aggiunta, sono stati completati uno studio sulla

incidenza della SLA in Lombardia nel periodo 1998-2002 ed uno studio sulla progressione dei

sintomi nella SLA (marcata dalla perdita della capacità di deambulare e dal ricorso alla

gastrostomia per cutanea e alla ventilazione assistita non invasiva) e dei predittori di

progressione.

Complicazioni dell’epilessia e del suo trattamento Nel contesto di uno studio prospettico di coorte europeo sui rischi quotidiani dell’epilessia, è

stata completata un’nalisi di sottogruppo volta a verificare il rischio di complicanze

psichiatriche nell’epilessia. Erano risultati arruolati nello studio 951 pazienti con epilessia in età

pediatrica e adulta e 909 controlli appaiati per sesso ed età. Nel corso di un periodo di

osservazione di 1-2 anni, 58 eventi psichiatrici sono stati riportati da 25 casi (88 da 19

controlli). Casalinghe (9,3%) e disoccupati (4,1%) erano le categorie professionali più

rappresentate. I sintomi psichici sono risultati in genere di lieve entità, con predominanza di

disturbi di ansia e depressivo.

Strategie terapeutiche innovative in pazienti con epilessia Nel contesto di uno studio multicentrico nazionale, una coorte di pazienti con una prima crisi

epilettica non provocata, randomizzati a decorrere dal 1988 a trattamento immediato o ad attesa

della ricorrenza di crisi per l’inizio del trattamento, è stata riesaminata dopo prolungamento del

follow-up per verificare l’impatto delle due strategie terapeutiche sulla prognosi a lungo termine

dell’epilessia (definita dalla probabilità di remissione delle crisi per almeno 5 anni).

Per stabilire se la mancata risposta a due farmaci antiepilettici sia sufficiente per indicare una

condizione di farmacoresistenza nel bambino, soggetti in età pediatrica giudicati refrattari a due

farmaci antiepilettici sono stati randomizzati a introdurre un terzo farmaco oppure ad

ottimizzare il trattamento assegnato e seguiti per un massimo di 3 anni. Il beneficio terapeutico è

definito dal raggiungimento di almeno sei mesi consecutivi di completo controllo delle crisi. Lo

studio è stato condotto in collaborazione con l’IRCCS “Stella Maris” di Calabrone (PI).

Strategie terapeutiche in bambini con cefalea cronica primaria In collaborazione con la Neuropsichiatria Infantile dell’Università di Pavia è stato condotto uno

studio randomizzato pragmatico sulla utilità di un breve ricovero ospedaliero rispetto alla

gestione ambulatoriale di bambini con cefalea cronica primaria. Il successo delle due modalità

di gestione è stato misurando verificandone l’impatto sulle crisi cefalalgiche nel follow-up e su

altri misuratori indiretti di beneficio assistenziale (consumo di farmaci, soddisfazione della

famiglia e del curante). Un altro studio randomizzato, promosso dalla Neuropsichiatria Infantile

dell’Università di Pavia e condotto in collaborazione con altri gruppi nazionali, in corso allo

scopo di verificare l’impatto della presa in carico psicologica rispetto ad un trattamento

convenzionale di bambini con cefalea cronica primaria.

Epidemiologia delle malattie neurologiche in Albania Con la collaborazione della Fondazione Mariani e della Clinica Neurologica dell’Università di

Tirana, è in corso uno studio sulla prevalenza e sull’incidenza di alcune malattie neurologiche

(ictus cerebrale, epilessia, cefalea, demenza, neuropatie periferiche, sclerosi multipla) in una

IRFMN


comunità urbana (Tirana) ed una comunità rurale (Saranda) dove sarà effettuata un’indagine

porta a porta. Nel 2005 è stato iniziato uno studio di validazione dei criteri diagnostici delle

malattie in oggetto, tuttora in corso.

Qualità di vita in bambini con malattie neuromuscolari Con un contributo di Telethon è stato iniziato uno studio di validazione di un questionario per la

valutazione della qualità di vita in soggetti in età evolutiva affetti da diverse malattie

neuromuscolari. Lo studio è un’indagine multicentrica nazionale coordinata dalla Clinica di

Neuropsichiatria Infantile dell’Università di Pavia.

Fattori di rischio neoplastico e comorbidità nella miastenia grave Uno studio caso-controllo è stato eseguito in collaborazione con la clinica neurologica

dell’università di Pavia per la ricerca di fattori di rischio neoplastico in pazienti con miastenia

grave. La popolazione in esame è rappresentata da 2479 soggetti assistiti da centri di terzo

livello disseminati sul territorio nazionale e seguiti per un periodo medio di 9 anni. Una o più

neoplasie erano presenti in 221 casi (9%). Se confrontati con i pazienti senza neoplasie

(controlli), i casi di neoplasia presentavano più frequentemente un timoma o un trattamento

pregresso o attuale con immunoglobuline, e meno frequentemente un’esposizione alla

ciclofosfamide.

Il materiale raccolto per l'esecuzione dello studio è stato utilizzato per la elaborazione di

progetti volti al confronto con altre banche-dati per verificare se la mortalità nei pazienti con

miastenia grave associata a neoplasie sia superiore a quella della popolazione generale e se

l'incidenza delle neoplasie nella coorte in esame sia superiore a quella della popolazione

generale, con ricerca dei predittori principali di mortalità all'interno della coorte.

Diagnosi e prevalenza della distonia Nel contesto di una collaborazione con l’istituto “San Raffaele” di Milano è stato

completato uno studio sulla prevalenza della distonia focale nell’adulto nella provincia di

Foggia. I casi sono reperiti da fonti molteplici (ricoveri ospedalieri, visite presso gli

ambulatori di neurologia, ORL, oculistica, ortopedia) presso i due principali ospedali

della provincia. Per la verifica della qualità della diagnosi di distonia, è stato effettuato

nel 2002 uno studio di validazione che ha coinvolto 4 neurologi e 14 specializzandi in

neurologia i quali hanno esaminato 29 videoregistrazioni di casi con distonia o con

malattie considerate nella diagnosi differenziale. L’accordo tra esaminatori è stato

giudicato insoddisfacente nel 26% delle coppie, era migliore tra i neurologi che tra gli

specializzandi, e predominava per il blefarospasmo, la distonia cervicale e dell’arto

superiore, e la disfonia spasmodica.

Laboratorio di Metabolismo dei Farmaci

Meccanismi di resistenza ai farmaci antiepilettici Precedenti studi hanno dimostrato che la P-glicoproteina, una proteina di transmembrana

codificata nell’uomo dal gene MDR1, è funzionalmente attivata dalle convulsioni ed ha

un ruolo rilevante nel diminuire le concentrazioni cerebrali di alcuni farmaci antiepilettici

nei modelli sperimentali. Negli studi più recenti abbiamo valutato l’espressione della P-

glicoproteina, lo stato di permeabilità della barriera ematoencefalica e il grado di uptake

cerebrale di substrati della proteina di trasporto in un modello animale di malformazioni

dello sviluppo corticale. Questo perché nell’uomo questa patologia è spesso associata ad

epilessia farmacoresistente, ma rimane da delucidare come i sopradescritti parametri

siano influenzati dalla presenza della displasia corticale, dalle convulsioni e dalla loro

combinazione. Gli studi sono stati svolti in collaborazione con il Laboratorio di

IRFMN


Neurologia Sperimentale (A. Vezzani), al quale si rimanda per una breve descrizione dei

risultati ottenuti.

Componenti attivi degli estratti di Hypericum perforatum: ruolo negli effetti di tipo antidepressivo La composizione chimica degli estratti di Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni) è

ben conosciuta ma rimangono incertezze sui componenti “antidepressivi” e sui

meccanismi attraverso i quali questi esplicano la loro azione farmacologica. Anche se

l’iperforina, il principale derivato acilfloroglucinolico, è particolarmente attivo nei test

predittivi di attività antidepressiva e nell’interagire con sistemi neurochimici implicati

nella fisiopatologia della depressione, molti altri componenti sono dotati di attività

farmacologica in vitro e in vivo nei modelli animali. Tra questi sono i biflavoni

biapigenina e in particolare amentoflavone che, sebbene presente in minore quantità

negli estratti, è caratterizzato da una spiccata attività nei confronti di diversi sistemi

neurochimici. Tuttavia, poco è conosciuto sul profilo farmacocinetico dei due biflavoni

nell’uomo e nei modelli animali. Gli studi in corso si propongono pertanto di verificare se

questi derivati si rendono biodisponibili e penetrano la barriera emotoencefalica dopo

somministrazione degli estratti di Hypericum perforatum negli animali.

Lo sviluppo di una specifica e sensibile metodica di cromatografia liquida abbinata alla

spettrometria di massa permetterà di determinare le concentrazioni raggiunte dai due

composti nel supposto sito d’azione alle dosi farmacologiche e di confrontarle con le

concentrazioni dei composti necessarie per interagire in vitro con determinati meccanismi

monoaminergici o specifici sistemi recettoriali. Questo consentirà da un lato di

identificare gli effetti biochimici farmacologicamente rilevanti dei due composti,

escludendone contemporaneamente altri, e dall'altro di capire il ruolo dei due componenti

nell'attività antidepressivo-simile degli estratti.

1-Aril-piperazine come metaboliti attivi di farmaci psicotropi L’interesse per questa problematica nasce dal fatto che il metabolismo dei farmaci a

struttura aril-piperazinica include la formazione di derivati 1-aril-piperazinici. Questi

metaboliti tendono a concentrarsi nel sistema nervoso centrale e possono pertanto

contribuire o anche essere responsabili di particolari effetti farmacologici dei farmaci

somministrati. La loro formazione assume particolare rilevanza anche in considerazione

del fatto che alcune 1-aril-piperazine sono considerate composti “psicoattivi” e come tali

sono oggetto di abuso.

I farmaci studiati recentemente hanno incluso l’aripiprazolo, un nuovo antipsicotico

contenente nella struttura la 1-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine (2,3-ClPP). Questo

potenziale metabolita è strutturalmente simile alla 1-(3-clorophenyl)-piperazine, ben nota

per le sue numerose attività farmacologiche, attribuibili a meccanismi serotoninergici

includendo un’azione agonista nei confronti dei recettori post-sinaptici 5-HT2C. Dopo

aver sviluppato una metodica di cromatografia liquida abbinata alla spettrometria di

massa, abbiamo pertanto studiato la cinetica del metabolita e del suo precursore

evidenziando che il composto 2,3-ClPP si concentra più dell’aripiprazolo nel tessuto

cerebrale del ratto. Conseguentemente il rapporto metabolita/farmaco allo steady state era

più elevato nel cervello che nel plasma. In ogni modo, alle dosi terapeutiche la 2,3-ClPP

era presente come metabolita minore nel sangue dei pazienti. Anche considerando il

differente grado di uptake cerebrale dei due composti questo portava alla conclusione che

le concentrazioni del metabolita nel sito d’azione erano una frazione di quelle del farmaco

precursore. Conseguentemente è ragionevole supporre che il metabolita 2,3-ClPP

contribuisce agli effetti farmacologici dell’ariprazolo nel ratto ma è probabilmente di

minor importanza per gli effetti clinici nel paziente, pur considerando che questo

IRFMN


richiederà altri studi farmacocinetici e farmacodinamici anche in considerazione del fatto

che numerosi fattori fisiologici e patologici potrebbero alterare il rapporto

metabolita/farmaco nel sito d’azione.

Resistenza ai farmaci antidepressivi: studi in modelli animali Il problema della resistenza ai farmaci antidepressivi coinvolge il 10-30% dei pazienti

depressi, nonostante la moltitudine di farmaci oggi disponibili. Studi di farmacogenetica

hanno evidenziato la possibile relazione tra la risposta al trattamento con i farmaci

antidepressivi più comunemente utilizzati, gli inibitori selettivi della ricaptazione della

serotonina, e il polimorfismo dei diversi geni che regolano la ricaptazione, la sintesi e il

metabolismo della serotonina.

In questo quadro, gli studi sperimentali condotti fino ad oggi nei nostri laboratori hanno

avuto fondamentalmente lo scopo di sviluppare un modello animale di “depressione

resistente”, potenzialmente in grado di studiare i fattori neurobiologici che determinano la

risposta ai farmaci antidepressivi. Questo al fine di sviluppare strategie farmacologiche

utili al potenziamento della risposta agli attuali farmaci antidepressivi.

Gli studi sperimentali sono condotti in collaborazione con il Laboratorio di Neurochimica

e Comportamento (R.W. Invernizzi), e il laboratorio di Psicofarmacologia sperimentale

(L. Cervo), ai quali si rimanda per la descrizione dei risultati preliminari.

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento

La “resistenza” ai farmaci antidepressivi Nonostante l’ampia gamma di farmaci disponibili per la terapia della depressione, restano

ancora insoluti il problema del ritardo con cui si instaura l’effetto antidepressivo e la scarsa o

nulla risposta che si riscontra in un numero non trascurabile di pazienti. I meccanismi biologici

della “resistenza” ai farmaci antidepressivi sono stati studiati nel topo in collaborazione con i

Laboratori di Psicofarmacologia Sperimentale (L. Cervo), Metabolismo dei Farmaci e Biologia

delle Malattie Neurodegenerative. I topi del ceppo DBA/2J e BALB/c non rispondono agli SSRI

nel “forced swimming test”, un test sensibile all’azione dei farmaci antidepressivi. Le

differenze di risposta tra ceppi di topo sono probabilmente riconducibili alla mutazione

dell’enzima di sintesi della serotonina, la triptofano idrossilasi-2, che comporta una ridotta

capacità di sintetizzare il neurotrasmettitore. Indagini biochimiche hanno messo in luce che gli

SSRI hanno un effetto modesto o addirittura nullo sulla sintesi di serotonina e sulla disponibilità

sinaptica del neurotrasmettitore nei topi portatori della mutazione. Questi risultati suggeriscono

che differenze genetiche nella sintesi di serotonina contribuiscono all’efficacia degli SSRI. Sono

in corso studi nel modello animale e in pazienti (in collaborazione con l’Unità di Psichiatria)

tendenti a chiarire il ruolo del “brain derived neurotrophic factor” nella risposta antidepressiva.

Nuovi bersagli nell’azione antidepressiva La microdialisi intracerebrale è una tecnica che consente di valutare il rilascio dei

neurotrasmettitori dalle sinapsi centrali dei roditori. La tecnica è stata recentemente messa a

punto per il gerbillo e utilizzata per studiare gli effetti degli antagonisti dei recettori NK1 della

Sostanza P, un neurotrasmettitore peptidico, bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci

antidepressivi. Antagonisti selettivi dei recettori NK1, prevengono gli effetti dello stress sul

rilascio di noradrenalina e dopamina corticale senza alterare la neurotrasmissione basale. Un

progetto avviato di recente riguarda la relazione tra la capacità dei farmaci antidepressivi di

attivare fattori trascrizionali e kinasi specifiche e la risposta al trattamento antidepressivo nel

topo.

IRFMN


Modello animale di deficit cognitivo della schizofrenia: antipsicotici tipici e atipici Il deficit cognitivo è uno dei sintomi principali della schizofrenia. Questo deficit sembra essere

indipendente dai sintomi positivi, quali il delirio, le allucinazioni e la paranoia e condiziona

l’outcome funzionale dei pazienti. Gli antipsicotici tipici ed atipici sono in grado di controllare

i sintomi positivi, ma gli antipsicotici atipici risultano più efficaci di quelli convenzionali sui

deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici.

Noi abbiamo messo a punto un modello sperimentale di deficit cognitivo della schizofrenia nel

ratto. A questo scopo abbiamo usato tecniche comportamentali con un alto grado di omologia a

quelle utilizzate nei pazienti schizofrenici per determinare i deficit cognitivi. Inoltre, gli

interventi farmacologici erano mirati a indurre disfunzioni glutammatergiche localizzate ad aree

cerebrali presumibilmente coinvolte nei deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici.

Precisamente abbiamo iniettato intracerebralmente (nella parte mediale della corteccia

prefrontale) un antagonista competitivo dei recettori NMDA del glutammato. Il deficit

cognitivo indotto da questo trattamento era valutato usando un test di attenzione e delle funzioni

esecutive quale il 5-choice serial reaction time task (5-CSRTT, test di scelte multiple

continuative) ed era costituito da deficit di attenzione, impulsività e dalla compulsione alla

ripetizione delle risposte. Questo profilo comportamentale nel 5-CSRTT è analogo a quello che

si osserva nei pazienti schizofrenici. Questo modello è stato utilizzato per testare una serie di

farmaci antipsicotici con differenti profili di affinità ai recettori dopaminergici D2 e

serotoninergici 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT1A.

I risultati dimostrano che questo modello di deficit cognitivo, è in grado di differenziare gli

antipsicotici tipici da quelli atipici sulla base dei loro effetti su aspetti diversi di deficit

comportamentale nel 5-CSRTT. Gli antipsicotici tipici (rapporto d’affinità 5-HT2A/D2 < 1)

diminuiscono in modo selettivo le risposte compulsive, mentre gli atipici (5-HT2A/D2 > 1)

diminuiscono l’impulsività senza alterare le risposte compulsive.

Laboratorio di Neurologia Sperimentale

Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle molecole dell’infiammazione Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e TNF-alfa nella

genesi e propagazione delle convulsioni e nei fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I

nostri risultati sperimentali hanno fino ad ora dimostrato che l’attività epilettica induce la sintesi

di varie molecole coinvolte nei processi infiammatori. IL-1beta ha proprietà proconvulsivanti

mentre l’antagonista recettoriale di IL-1 e il TNF-alfa hanno proprietà anticonvulsivanti. Stiamo

studiando quali di queste molecole oltre a modulare l’attività epilettica contribuiscono

all’insorgenza del danno neuronale indotto dall’attività convulsiva. Stiamo inoltre studiando con

approcci genetici e farmacologici quali siano i segnali intracellulari attivati da IL-1beta che

mediano i suoi effetti proconvulsivanti e proneurotossici.

Epilessia e sviluppo postnatale. E’ noto che la suscettibilità alle convulsioni è maggiore nel bambino rispetto all’adulto e lo

stesso fenomeno si manifesta nel roditore durante lo sviluppo postnatale. Ci prefiggiamo quindi

di studiare quali siano i meccanismi coinvolti in maniera significativa nei cambiamenti di

suscettibilità alle convulsioni ed in particolare alla insorgenza del danno neuronale che si

manifesta significativamente nel ratto solo dopo i primi 15 giorni di vita postnatale. I nostri

studi si stanno focalizzando principalmente sul coinvolgimento delle molecole di

infiammazione, sui processi di angiogenesi e sui cambiamenti di permeabilità della barriera

emato-encefalica.

IRFMN


Meccanismi di resistenza ai farmaci antiepilettici. Lo studio è svolto in collaborazione con il laboratorio di Metabolismo dei Farmaci (Dr Caccia)

e con il Laboratorio di Neurologia Clinica (Dr Beghi) e si prefigge di indagare se il fenomeno

della resistenza ai vari farmaci antiepilettici dipende dall’attività di una famiglia di

glicoproteine di membrana che estrudono i farmaci dal cervello verso il sangue. Queste proteine

(ad es la proteina prodotta dal gene MDR chiamata P-glicoproteina, P-gp) sembrano avere un

ruolo significativo nel determinare la resistenza ad alcuni farmaci antitumorali e hanno la

capacità di estrudere dalle cellule un’ampia gamma di farmaci amfifilici/idrofobici. Abbiamo

dimostrato che la proteina prodotta dal gene MDR viene sintetizzata in maggiori quantità in

specifiche aree cerebrali durante l’attività epilettica ed influenza significativamente la

concentrazione cerebrale di alcuni farmaci anticonvulsiventi. Una aumentata espressione della

Pp-gp e’ stata dimostrata anche nel tessuto cerebrale di pazienti affetti da epilessia

farmacoresistente e potrebbe quindi contribuire alla refrattarietà alla terapia farmacologica

impedendo il raggiungimento di concentrazioni di farmaco clinicamente rilevanti nel tessuto

epilettico. Abbiamo recentemente dimostrato che la inibizione della attività della P-gp in

modelli sperimentali di epilessia, utilizzando bloccanti della funzione della pompa, migliora

significativamente l’efficacia anticonvulsivante della fenitoina in un modello di convulsioni

spontanee. Abbiamo inoltre valutato l’espressione dell P-gp un modello di malformazioni dello

sviluppo corticale dimostrando che la P-gp è intrinsecamente elevata .

Nelle aree di displasia e la sua espressione viene ulteriormente aumentata dall’attività epilettica..

Ruolo della barriera ematoencefalica nell’epilettogenesi Stiamo studiando come modificazioni della permeabilita’ della barriera emato-encefalica e

fenomeni di angiogenesi possano determinare un substrato di ipereccitabiltà neuronale che

risulti in una aumentata suscettibilità alle convulsioni. Questo studio si rivolge particolarmente

ai casi di epilessie sintomatiche che sono spesso associati a un danno di barriera che precede

l’evento convulsivo.

Nuovi approcci terapeutici di gene transfer. Questo studio riguarda l’utilizzo di vettori virali adeno-associati che introducano nel cervello

geni con potenziale terapeutico e quindi risultino in una aumentata produzione di alcune

proteine antiepilettiche in aree cerebrali specifiche. Stiamo utilizzando vettori adenovirali che

veicolano il gene del neuropeptide Y nell’ippocampo del ratto. Abbiamo dimostrato che la

sovraespressione del transgene determina una ridotta attività epilettica nel ratto. Lo sviluppo di

questa linea di ricerca riguarda la possibilita’ di utilizzare vettori virali che possano inibire la

comparsa e la ricorrenza delle convulsioni spontanee che insorgono dopo l’induzione di un

danno acuto cerebrale (ad es. di tipo traumatico, eccitotossico, ischemico).

Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica

Impatto clinico del donepezil su pazienti Alzheimeriani nella popolazione generale

E’ giunto al termine della raccolta dei dati lo studio osservazionale sull’impatto clinico del

donepezil (5 o 10 mg/die per os), un farmaco anticolinesterasico approvato per il trattamento

della malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato. Nello studio, 800 pazienti sono stati

seguiti per una durata di tre anni (anche in caso di sospensione, per qualsiasi motivo,

dell’assunzione del farmaco) e sono stati valutati in maniera prospettica i parametri concernenti

i diversi aspetti della malattia, compresi gli eventuali disturbi del caregiver e i costi legati alla

malattia, oltre agli aspetti legati alla sicurezza del farmaco.

IRFMN


Valutazione dello stato di salute degli anziani residenti in Moltrasio Dei 206 soggetti potenzialmente reclutabili per lo studio, il 95% ha avuto una

valutazione diretta o indiretta: questo tasso di risposta permette di effettuare senza

distorsioni le valutazioni dello stato di salute. Questo importante risultato è stato

possibile grazie soprattutto all’ottimo lavoro dei medici di base. Dal punto di vista

sociodemografico la maggioranza della popolazione è nata nel raggio di 10 km dalla

residenza attuale, formando quindi un gruppo relativamente omogeneo. Le prime analisi

mostrano che le patologie maggiormente prevalenti sono quelle tipiche dell’età

(ipertensione -70%-, artrosi e simili -60%-), ma che la disabilità è relativamente

contenuta: solo 1 soggetto su 20 ha una disabilità maggiore ed 1 su 3 una minore.

Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione

anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione

in continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene,

dei soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero

complessivo di affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è

stato dunque avviato uno studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i

fattori di rischio e la storia naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati

all’invecchiamento in una popolazione di anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto

comuni in provincia di Varese. Lo studio beneficia di un grant della Fondazione Monzino.

Prevalenza dell’anemia in una popolazione anziana Si è concluso il follow up dello studio di popolazione Salute e Anemia. Finalità dello studio

erano quelle di valutare la stabilità di questa condizione nell’anziano a distanza di due anni. Si

volevano altresì valutare gli effetti nel tempo dell’anemia di grado lieve su variabili cognitive,

funzionali e di qualità della vita e su outcome clinici di rilievo quali la mortalità e morbidità.

Valutazione di profili di rischio nei soggetti ospedalizzati in reparto geriatrico In collaborazione con il Servizio di Geriatria dell’Ospedale Beata Vergine di Mendrisio i

soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico,

funzionale e del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la

progressione della malattia.

Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI In collaborazione con il Servizio di Geriatria dell'Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio,

Svizzera, si è concluso il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in

questi ultimi anni presso la Memory Clinic dell'Ospedale al fine di determinare il tasso di

conversione a demenza di tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o

Questionable Dementia (CDR 0.5) alla visita basale.

Valutazione della qualità dei servizi per il malato di demenza E’ stato effettuato uno studio per valutare comparativamente in un campione di 70 RSA e IDR

con e senza Nucleo Alzheimer (NA) la qualità e l’impatto delle caratteristiche strutturali,

organizzative ed assistenziali sullo stato cognitivo, funzionale e comportamentale del paziente

con demenza. Sono stati reclutati 600 pazienti con demenza degenti in dette strutture. I pazienti

degenti nei NA erano più giovani, meno compromessi sul piano cognitivo e funzionale, ma con

una maggior frequenza di disturbi del comportamento di quelli delle case di riposo senza NA.

Al follow-up a 18 mesi i pazienti degenti nei NA avevano un minor rischio di essere

IRFMN


ospedalizzati, di essere sottoposti a contenzione fisica e di andare incontro ad una sospensione

della terapia con antipsicotici. Non è emersa nessuna differenza per quanto concerne la

mortalità e le cadute.

Uso degli antipsicotici nei Nuclei Alzheimer E’ stato condotto uno studio per valutare l’uso degli antipsicotici nei pazienti con demenza. Dei

349 pazienti reclutati, il 60% erano in trattamento con un antipsicotico (49% con un

antipsicotico tradizionale e 51% con un antipsicotico atipico o di nuova generazione). Il 45%

dei pazienti prendeva un solo antipsicotico, il 14% due e l’1% tre antipsicotici

contemporaneamente. Il risperidone era il farmaco più prescritto, seguito da promazina,

olanzapina e aloperidolo. Nel 40% dei casi il paziente assumeva un altro psicofarmaco

(antidepressivo o benzodiazepina). L’uso di antipsicotici era correlato al sesso (maggiore nelle

donne), all’età (maggiore nei soggetti più anziani) e alla presenza di disturbi del

comportamento. Non è emersa nessuna influenza dell’uso di questi farmaci su mortalità, rischio

di ospedalizzazione, cadute e uso di contenzione fisica.

Progetto interazioni Da una analisi relativa ai dati di prescrizione della ASL di Lecco per l’anno 2003, è emerso che

il 15.5% dei pazienti erano esposti ad associazione di farmaci potenzialemnte a rischio di

interazioni (60.8% donne). Sono emerse un totale di 13.520 potenziali interazioni relative

principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8% del totale). I principi attivi più frequentemente

coinvolti sono risultati: la digossina, l’enalapril, l’associazione idroclorotiazide+amiloride, la

furosemide e l’acido acetilsalicilico.

Progetto epidemiologia del farmaco nell’anziano In uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia, da

analisi relative all’anno 2003 e alla ASL di Lecco, 50324 anziani (età ≥ 65 anni) avevano avuto

almeno una prescrizione, per un totale di 974.002 prescrizioni. In media ogni paziente aveva

ricevuto 19.2 prescrizioni. I farmaci cardiovascolari erano quelli maggiormente prescritti

(68.5%), seguti dagli antimicrobici (44.6%), muscoloscheletrici (42.8%), gastrointestinali

(42.3%) ed ematologici (37.6%). Per questi farmaci si è registrata una leggera prevalenze di

prescrizioni nelle donne.

Intervento integrato per razionalizzare l’uso dei farmaci da parte del medico di medicina generale (MMG) nella ASL di Bergamo Obiettivo dello studio razionalizzare l’uso dei farmaci da parte del MMG nella ASL di

Bergamo. L’intervento era articolato in azioni di formazione e aggiornamento su 4 aree critiche:

la terapia dell’ipertensione, l’uso dei FANS e dei COXIB, l’uso degli inibitori della pompa

protonica e degli antimicrobici. Per valutare le prescrizioni nelle 4 aree critiche e elaborare

linee guida di comportamento pratico sono stati creati gruppi di lavoro multidisciplinari che

hanno coinvolto oltre ai MMG, i medici ospedalieri, gli specialisti, i farmacisti e i farmacologi.

Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o

via e-mail di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti.

Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali Nel 1999 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di

Aviano (PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di valutare la qualità

dell’assistenza durante l’ultimo periodo di vita dei malati accolti in hospice. Sono stati avviati

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uno studio retrospettivo e uno prospettico. Il progetto prevede attualmente la valutazione

dell’attività della struttura e l’addestramento del personale all’utilizzo della banca dati.

Il revolving door nelle strutture residenziali: monitoraggio e prefigurazione di strategie per il controllo E’ stata avviata la terza parte del progetto, consistente in uno studio sugli esiti dei pazienti

inseriti nelle strutture residenziali di quattro Unità Operative di Pisichiatria lombardi, a cui

afferiscono circa 500.000 abitanti, e del Centro Fatebenefratelli di Cernusco sul Naviglio. I

pazienti finora reclutati sono stati oltre 50. Lo studio indaga gli esiti clinici e la soddisfazione

del paziente del ricovero in struttura residenziale, monitora il progetto terapeutico definito sia

dalla struttura residenziale che dal servizio territorale e i possibili ostacoli alla dimissione del

paziente.

Studio clinico controllato del Gruppo Italiano per lo Studio degli Antipsicotici di Seconda Generazione - GISAS E’ stato ridefinito il protocollo di ricerca di uno studio clinico controllato, che ha messo al

centro le conseguenze mediche – efficacia e profilo metabolico - dell’utilizzo degli antipsicotici

di prima e di seconda generazione più utilizzati nella pratica clinica italiana (aloperidolo e

olanzapina) e un antipsicotico di recente introduzione in Italia (aripiprazolo), in un’ottica di

salute pubblica. E’ stato identificato il centro coordinatore, sono state avviate le procedure per

l’approvazione del protocollo da parte del comitato etico ed è stato costituito il comitato

scientifico. Si prevede di reclutare 800 pazienti in circa 80 servizi di salute mentale del Nord e

del Centro Italia che verranno seguiti per un anno

Suicidi in Italia E’ stato formulato e sottoposto per un finanziamento al Ministero della Salute uno studio sulla

appropriatezza e la fattibiltà delle strategie di prevenzione in alcune aree italiane, uno studio per

l’implementazione di procedure per un più completo riconoscimento e invio ai servizi

psichiatrici dei casi di tentato suicidio che giungono in Pronto Soccorso, per il monitoraggio

della loro presa in carico da parte dei servizi psichiatrici, e per l’osservazione sperimentale degli

esiti, in termini di riduzione della ripetizione dei tentati suicidi, dell’attuazione di strategie

specifiche per la prevenzione della ripetizione dell’atto suicidario.

Depressione resistente Studio clinico sul valore predittivo dei marker genetici per l’identificazione dei soggetti con

diagnosi di depressione resistenti al trattamento con SSRI e sulla relazione tra livelli serici di

BDNF in un campione di pazienti che non rispondono al trattamento con SSRI. Lo studio ha

proseguito il reclutamento secondo il protocollo originale con l’obiettivo di valutare la relazione

tra differenze genetiche del trasportatore della serotonina e i livelli sierici di BDNF e la risposta

ai farmaci antidepressivi SSRI. Lo studio è stato allargato a un nuovo centro (ASL 2 di Torino).

Nei sei centri attualmente attivi, i soggetti reclutati sono 43, tra cui uno è stato valutato come

non-responder. E’ stato inoltre avviato uno studio retrospettivo allo scopo di individuare

pazienti non-responder già in carico ai servizi che ha portato al reclutamento di 27 pazienti e

alla conservazione dei rispettivi campioni ematici.

Progetto Empowerment Il Dipartimento di Salute Mentale di Milano Niguarda ha avviato un progetto volto a realizzare

attività di sensibilizzazione alle tematiche della partecipazione degli utenti alla valutazione del

servizio di salute mentale e l’istituzione di momenti formali di confronto tra operatori e utenti su

aspetti di organizzazione del servizio stesso. Inoltre, prosegue il progetto Reti Sociali Naturali,

che prevede una sorta di affido di persone con disturbi psichiatrici gravi a persone che

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intrattengono con gli utenti stessi un rapporto di amicizia o conoscenza, basato sul vicinato e su

rapporti di lavoro. E’ stato avviato un progetto di valutazione di entrambe le iniziative, che

richiede, soprattutto nel primo caso, la messa a fuoco di metodi specifici per obiettivi che non

sono traducibili esclusivamente in termini di esiti clinici.

Gruppi di lavoro e organismi tecnici internazionali Partecipazione ai lavori dell’International Steering Committee dell’European Network on

Mental Health Promotion and Mental Disorder Prevention, che raccoglie e censisce la

documentazione su progetti di prevenzione e di politiche relative alla prevenzione e alla

promozione della salute metale, e preparazione di una conferenza di consenso.

Partecipazione come membro dell’International Organizing Committee al Global Forum for

Community Mental Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health

Organization per la disseminazione dell’informazione sugli interventi basati sulle evidenze.

Attività di disseminazione e promozione delle tematiche relative al coinvolgimento degli utenti

e del consolidamento del confronto da operatori, amministratori e utenti come come

caratterizzan l’impegno della presidenza della World Association for Psychosocial

Rehabilitation.

Partecipazione ai lavori del Mental Health Working Party, del Directorate General Health and

Consumer Protection, European Union, Luxembourg. Organismo tecnico del Direttorato

Generale per la Salute e la Protezione del Consumatore sui programmi di prevenzione e le

attività di salute pubblica in ambito di salute mentale.

Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso

Effetto neuroprotettivo del C1-inibitore nel danno da ischemia/riperfusione

Nostri studi precedenti hanno mostrato che il complemento ed i sistemi infiammatori ad esso

relati, quali il sistema di contatto/chinine e quello fibrinolitico possono costituire nuovi target

terapeutici nel trattamento del danno ischemico. Abbiamo dimostrato che il C1-INH, un

inibitore serin-proteasico che agisce da inibitore primario del sistema del complemento e di

quello delle chinine, migliora significativamente i deficit neurologici e il volume d'infarto in

modelli di ischemia cerebrale transiente e permanente. Abbiamo approfondito ulteriormente

questo dato verificando la sua efficacia in diversi ceppi di topi (che hanno un diverso livello di

espressione del complemento) e definendo la dose-risposta e la finestra temporale della sua

efficacia. Dato che C1-INH puo' agire su diversi substrati, abbiamo valutato il coinvolgimento

delle diverse vie di attivazione del complemento e quello di altri sistemi quali il sistema delle

chinine e quello della coagulazione. Per esplorare i meccansimi di neuroprotezione attivati dal

C1-INH abbiamo inoltre studiato l'espressione (mRNA e proteine) di molecole infiammatorie

tra cui citochine, molecole di adesione, isoforme di NO sintasi e markers di apoptosi. I risultati

ottenuti mostrano che: i) il C1-INH esercita un effetto neuroprotettivo molto marcato,

inducendo una diminuzione fino al 90% della lesione ischemica con un’ampia finestra

terapeutica; ii) il C1-INH induce un’inibizione del reclutamento cellulare, dell’infiammazione e

dell’apoptosi; iii) la neuroprotezione indotta dal C1-INH è almeno in parte indipendente

dall’inibizione della via classica del complemento e altre vie di attivazione del complemento,

altri sistemi infiammatori come quello del contatto/chinine, o il controllo dieventi trombotici

associati al danno da ischemia/riperfusione possono essere coinvolti nella sua potente azione

protettiva. Il C1-INH, che e’ attualmente utilizzato in clinica come terapia sostitutiva in pazienti

geneticamente carenti di C1-INH, possiede marcati effetti neuroprotettivi modulando diversi

aspetti della rispost infiammatoria da ischemia/riperfusione (De Simoni et al. 2003; De Simoni

et al. 2004; Storini et al. 2005; Storini et al. 2006).

IRFMN


Le cellule staminali nell’approccio terapeutico dell'ischemia cerebrale Scopo di questo progetto è di valutare l’efficacia dell’infusione di cellule staminali neurali

ottenute da neurosfere (MSC) nel ridurre il danno ischemico istologico e comportamentale e di

indagare i meccanismi alla base di questa protezione. MSC, ottenute da topi neonati (Lab Dr.

Parati, Ist Neurologico C. Besta), vengono infuse in topi singenici in cui l’ischemia cerebrale

focale viene ottenuta mediante occlusione dell’arteria cerebrale media. A diversi tempi e fino a

14 giorni dall’infusione abbiamo studiato la distribuzione e il fenotipo delle cellule infuse, la

neurodegenerazione, i deficit comportamentali, l’espressione di citochine e di fattori trofici,

l’attivazione della microglia. I risultati ottenuti hanno mostrato che: i) le MSC riducono

significativamente il danno da ischemia/riperfusione diminuendo la perdita neuronale e

prevenendo i deficit funzionali relativi al comportamento esploratorio e all’attivtà

sensorimotoria; ii) inducono una risposta rapida: 24h dopo l’infusione sono in grado di attivare

la trascrizione di citochine, fattori trofici e fattori angiogenetici; questi fattori non sono attivati a

tempi più lunghi o se le cellule vengono infuse a 7 giorni dall’ischemia; iii) l’effetto protettivo

delle MSC in questo modello sembra essere dovuto principalmente all’induzione di questi

fattori; iv) l’attivazione delle cellule microgliali contribuisce alla protezione osservata; v) la

persistenza delle MSC nel tessuto cerebrale è favorita dall’ambiente ischemico.

I dati ottenuti dimostrano quindi che l’interazione reciproca tra MSC e ambiente ischemico è

determinante per l’effetto protettivo delle cellule stesse.

Identificazione di mediatori e meccanismi della tolleranza ischemica nell’ischemia cerebrale Studi recenti hanno dimostrato che la morte cellulare indotta da danno ischemico può essere

ridotta se un episodio ischemico di lieve entità precede di alcune ore o alcuni giorni l’insulto

ischemico severo. Questo fenomeno è noto come precondizionamento ischemico (IPC) e la

protezione che si ottiene, tolleranza ischemica (IT). Sono stati descritti diversi modelli di

induzione di IPC ma le basi molecolari di questa neuroprotezione non sono ancora state

identificate e manca tutt’ora un quadro chiaro dei meccanismi necessari all’instaurarsi del IPC.

Il progetto si propone di: i) studiare le caratteristiche di IT indotta da una breve ischemia

transitoria (TIA) in modelli sperimentali di ischemia cerebrale; ii) di chiarire i pathways e i

mediatori conivolti e che possono quindi rappresentare possibili target terapeutici. I dati ottenuti

fino ad ora indicano che un’occulsione di 7 min dell’arteria cerebrale media induce una

diminuzione del 40 % della lesione ischemica effettuata 4 giorni dopo.

Lo studio di IPC rappresenta un’opportunità importante per identificare possibili meccanismi

protettivi con l’obiettivo di indurrne il potenziamento nell’ottica di nuove strategie terapeutiche

per l’ictus.

Eparina e malattia di Alzheimer Abbiamo dimostrato precedentemente che l’eparina in vitro possiede effetti antiinfiammatori e

neuroprotettivi. Abbiamo ora studiato l’effetto di un trattamento periferico a lungo termine con

enossieparina, un’eparina a basso peso molecolare, in topi transgenici che overesprimono

APP751 humana. La somministrazione per via intraperitoneale con enossieparina per sei mesi ha

indotto una diminuzione significativa del numero dei depositi, dell’area occupata dagli stessi e

della concentrazione totale di beta-amiloide. L’analisi immuocitochimica di cellule GFAP-

positive ha mostrato che enossieparina aveva ridotto significativamente la presenza di astrociti

attivati attorno ai depositi di amiloide. In vitro enossieparina è in grado di ridurre l’attivazione

dei sistemi del complemento e di quello di contatto/chinine provocata da beta-amiloide, sistemi

infiammatori che sono attivati nella malattia di Alzheimer. La riduzione del carico di amiloide,

della citotossicita’ e dell’azione proinfiammatoria della beta-amiloide indicano che

enossieparina, un farmaco anticoagulante di comune uso clinico, puo’ essere proposta nel

trattamento della progressione della malattia di Alzheimer. Assieme ad alcuni ricercatori del

IRFMN


nostro Dipartimento ed in collaborazione con il Policlinico di Milano (Dr. Bergamaschini e Dr.

Scarpini), abbiamo recentemente attivato uno “studio di efficacia” in un gruppo di pazienti con

malattia di Alzheimer al fine di testare l’ipotesi che il trattamento con enossieparina sia in

grado di modificare le concentrazioni plasmatiche e liquorali di beta-amiloide.

Laboratorio di Neurobiologia Molecolare

Studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica: Ruolo dell’aggregazione proteica Una delle caratteristiche patologiche della SLA e’ l’accumulo di aggregati proteici nei corpi

cellulari e negli assoni dei motoneuroni. La nostra ipotesi e’ che l’alterazione del sistema

ubiquitina/proteasoma sia responsabile di tale fenomeno, per questo stiamo cercando di capire

se a livello cellulare sono rilevabili alterazioni dell’attività’ del proteasoma. Per questo

utilizziamo dei topi transgenici UbG76V-GFP che esprimono una proteina di fusione che

funziona come reporter per l’attività’ del proteasoma (gentilmente avuti dal Dr. Nico Dantuma

of the Karolinska institute), incrociati con i topi SOD1G93A, un modello di SLA familiare. I

risultati ottenuti sinora dimostrano che nei topi doppi transgenici allo stadio sintomatico, alcuni

motoneuroni con caratteristiche neuropatologiche quali la vacuolizzazione, mostrano un

aumento dell’immunoreatività GFP che indica una disfunzione del proteasoma. Lo studio sta

proseguendo per una caratterizzazione di questo fenomeno a vari stadi della patologia. Inoltre il

nostro intento e’ quello di individuare le proteine che compongono gli aggregati per

caratterizzarne il loro ruolo nella patogenesi della malattia. In collaborazione con l’Unità di

Proteomica del dipartimento di Molecular Biochemistry and Pharmacology abbiamo completato

l’analisi proteomica delle forme insolubili della SOD1 mutata nel midollo spinale dei topi con

SOD1 mutata. Abbiamo osservato che la SOD1 mutata insolubile è parzialmente oligo-ma non

poli-ubiquitinata. Questa potrebbe essere la ragione di un accumulo intracellulare della SOD1

transgenica. Questi dati sono pubblicati su Journal Biological Chemistry. Con la stessa unità

stiamo inoltre completando l’analisi proteomica delle altre proteine solubili e insolubili,

ubiquitinate e non, isolate dal midollo spinale dei topi SOD1G93A a diversi stadi della

malattia.

Ruolo dei recettori AMPA del glutammato. Nell’ambito dello studio di suscettibilità dei motoneuroni all’attivazione dei recettori AMPA

del glutammato, abbiamo indagato il ruolo delle proteine che regolano il traffico di questi

recettori tra la membrana e il citosol. In particolare abbiamo studiato l’espressione e la

distribuzione delle proteine NSF, ABP e PICK 1 nel midollo spinale dei topi fALS a diversi

stadi della patologia. I risultati indicano che la proteina NSF deputata al trasporto della subunità

GluR2 dei recettori AMPA dal citosol alla membrana, è marcatamente aumentata nei

motoneuroni dei topi allo stadio presintomatico. Questo potrebbe essere un tentativo dei

motoneuroni di proteggersi dall’eccitotossicità aumentando la funzione in membrana della

subunità GluR2. Infatti, come dimostrato dai nostri studi precedenti la subunità GluR2 viene

marcatamente degradata nei motoneuroni dei topi fALS ad uno stadio molto precoce di malattia,

favorendo un marcato influsso di calcio.

Studio dei meccanismi infiammatori E’ ormai chiaro che la degenerazione dei motoneuroni nei topi SOD1G93A dipende non solo da

fattori specifici intrinseci ad essi ma anche dalla presenza ed attivazione degli astrociti e della

microglia. Queste popolazioni cellulari sono una delle fonti principali di molecole

infiammatorie nel SNC. Noi abbiamo osservato che nei motoneuroni dei topi SOD1G93A gia’

allo stadio presintomatico, aumentano i recettori per il TNF alfa , una citochina pro-

IRFMN


infiammatoria, e viene fortemente attivata la cascata delle MAP chinasi (ASK1, MKK3,4,6 ,

p38). I risultati sono pubblicati su Molecular Cellular Neuroscience. Una simile risposta

l’abbiamo osservata anche nei motoneuroni di tessuti post-mortem provenienti da pazienti con

SLA sporadica. ( manoscritto in preparazione).

Nei topi SOD1G93A abbiamo inoltre esaminato l’espressione e la distribuzione della proteina

HMGB1 (high mobility group box protein 1), scoperta recentemente come mediatore

proinfiammatorio in grado di indurre l’espressione di citochine e di attivare cellule

infiammatorie. Abbiamo osservato che nei motoneuroni in fase di degenerazione

l’immunoreattività per HMGB1 era fortemente diminuita, un fenomeno che potrebbe derivare

da un possibile rilascio della proteina. Al contrario nelle cellule gliali reattive HMGB1 era

aumentata nel nucleo, ma non nel citosol, contribuendo probabilmente alla proliferazione e/o

all’ipertrofia di queste cellule. Questi dati sono in stampa nella rivista Neurosci. Letter

Nell’ambito di questo progetto abbiamo inoltre voluto indagare se segnali di sopravvivenza

cellulare quali PI3K/Akt e Rai, anch’essi suscettibili a stimoli infiammatori e/o ossidativi,

fossero modificati nei motoneuroni dei topi SOD1G93A. La fosforilazione di queste molecole,

in particolare Akt, che normalmente viene attivata per favorire la sopravvivenza cellulare non

risultava modificata. Questo indica che i motoneuroni dei topi fALS non sono in grado di

attivare questo segnale di sopravvivenza per controbilanciare i segnali di morte cellulare, come

ad esempio la cascata della p38. Questi risultati sono pubblicati nella rivista Molecular Cellular

Neuroscience.

In generale questi studi suggeriscono che l’attivazione di meccanismi infiammatori che

coinvolgono in modo specifico il TNFalfa in associazione con l’attivazione dei segnali di morte

cellulare mediata da p38MAPK, partecipano al processo degenerativo che avviene nella SLA.

Studi con topi che mancano dei recettori per TNFalfa e con l’utilizzo di strategie per l’inibizione

selettiva della via p38 MAPK (siRNA) sono in corso per verificare questa ipotesi.

Studi in vitro dell’ interazione neuroni-glia Per approfondire lo studio dei meccanismi infiammatori, abbiamo messo a punto un paradigma

in vitro costituito da co-colture di neuroni e astrociti prelevati da midollo spinale dei topi

transgenici SOD1G93A o non transgenici. Stiamo ora caratterizzando il modello in relazione

alle osservazioni fatte in vivo quali ad esempio l’attivazione del pathway TNFalfa-p38MAPK.

Questo modello permetterà di analizzare in modo più rapido l’effetto protettivo di strategie

mirate ad interferire con questo pathway ed inoltre ci consentirà di indagare nuovi meccanismi

patogenici.

Interventi terapeutici nel modello murino di SLA Dopo aver dimostrato che l’eritropoietina umana ricombinante (rhuEPO) somministrata ai topi

SOD1G93A determinava un progressivo aumento dell’ematocrito ma con risultati negativi sia

per quanto riguarda la progressione della malattia che per l’effetto neuroprotettivo (articolo in

uscita su ALS), abbiamo voluto indagare l’effetto della eritropietina carbamoilata umana

(CEPO), una molecola che non aumenta l’ematocrito e che ha mostrato effetti neuroprotettivi in

modelli di stroke e traumi spinali. Anche con la CEPO, non abbiamo osservato alcun

miglioramento della progressione della patologia, ne un aumento della sopravvivenza dei topi

SOD1G93A.

Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la progressione della malattia nell’uomo Attualmente, il tempo di diagnosi della SLA dall’inizio dei sintomi è di circa un anno, un tempo

molto lungo se si considera che la prognosi, invariabilmente infausta, è di circa 2-5 anni. Ciò si

riflette negativamente sulla possibilità di un tempestivo intervento terapeutico. L’identificazione

IRFMN


di marcatori precoci della malattia rappresenta dunque un importante avanzamento nella

diagnosi e nella cura di questa malattia.

In collaborazione con il dipartimento di neurologia della Fondazione Salvatore Maugeri,

IRCCS, di Pavia abbiamo avviato una serie di studi mirati ad indagare lo stato immunitario e

ossidativo nel sangue periferico dei soggetti affetti da SLA in confronto ad individui sani. Le

premesse a quest’indagine derivano da una serie di studi recenti che fanno ipotizzare che nelle

malattie neurodegenerative, compresa la SLA, l’attivazione dei monociti e macrofagi riscontrata

nelle regioni del sistema nervoso affette dalla patologia potrebbe giocare un ruolo significativo

nella loro patogenesi e progressione. Lo scopo è quello di verificare se tali meccanismi possano

riflettersi in alterazioni a livello sistemico dove è possibile eseguire l’indagine nel corso della

malattia. Abbiamo esaminato sinora oltre 40 pazienti affetti da SLA sporadica e 30 individui

sani dello stesso range di età. I risultati sin qui ottenuti indicano che nei pazienti affetti da SLA

il profilo d’espressione delle cellule immunitarie è leggermente variato rispetto ai controlli sani.

Stiamo ora indagando sul significato fisiopatologico di queste alterazioni e se esse siano

correlabili con lo stato di progressione della malattia.

In parallelo, stiamo inoltre conducendo uno studio mirato all’analisi delle proteine nitrate nelle

cellule del sangue periferico di pazienti affetti da SLA rispetto a quelle di individui sani. La

nitrazione delle proteine a carico della tirosina è considerata un meccanismo di danno ossidativo

che altera la funzione delle proteine determinando la loro inattivazione o l’acquisizione di nuove

funzioni tossiche (gain of function). Attualmente, stiamo esaminando i livelli delle proteine

nitrate e la loro identificazione mediante analisi proteomica nel sangue periferico.

Inoltre, essendo la SLA una malattia che ha come target anche il muscolo scheletrico sul quale è

possibile effettuare biopsie anche nei pazienti, in collaborazione con il dipartimento di

Neurologia dell’ Istituto Auxologico, IRCCS di Milano abbiamo sviluppato un progetto mirato

ad identificare degli indicatori specifici di malattia nel tessuto scheletrico di modelli animali,

mediante analisi genomica e proteomica. Abbiamo eseguito l’analisi a due stadi di progressione

della malattia, presintomatico e sintomatico e stiamo attualmente analizzando i risultati. Il passo

successivo sarà quello di verificare la rilevanza di questi marcatori in biopsie muscolari di

pazienti affetti da SLA.

Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale

Basi neuronali del consumo, del “drug craving” e del “relapse” nell’assunzione di sostanze d’abuso Il “drug craving”, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze

psicoattive precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti

terapeutici in grado di prevenire la ricaduta nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di

individuare i meccanismi neurochimici che possono portare alla ricaduta dopo un periodo di

astinenza, si sono messi a punto alcuni modelli sperimentali di assunzione e di “relapse”

(ricaduta) indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione

della sostanza d’abuso. Studiando la cocaina, Si è dimostrato che agonisti parziali e antagonisti

al recettore dopaminergico del tipo D3 sono in grado di modulare, in ratti disintossicati, i

comportamenti di ricerca della sostanza d’abuso lasciando inalterato il comportamento di

ricerca di rinforzatori nutritivi piacevoli quali lo zucchero. Questa evidenza sperimentale è stata

trasferita in un altro modello sperimentale, la “conditioned place preference”, dove si è

dimostrato che antagonisti ai recettori dopaminergici del tipo 3 riducono la preferenza

condizionata alla cocaina.

Diversi nuovi studi sono stati intrapresi nel tentativo di individuare altri meccanismi

neurochimici in grado di controllare la ricaduta nel consumo di cocaina. Antagonisti ai recettori

degli oppiacei e agonisti ad un particolare sottotipo di recettore per la serotonina sono quelli sui

quali si è sta concentrando la nostra ricerca.

IRFMN


Resistenza ai farmaci antidepressivi: studi sperimentali e clinici Il progetto svolto in collaborazione con i Laboratori di Neurochimica e Comportamento (R.W.

Invernizzi), Metabolismo dei Farmaci (Silvio Caccia) e Biologia delle Malattie

Neurodegenerative (GianLuigi Forloni) ha come obiettivo lo studio dei meccanismi biologici

alla base della risposta ai farmaci antidepressivi allo scopo di produrre nuove strategie

terapeutiche per i soggetti che non rispondono alla terapia.

Utilizzando il “forced swimming test”, un test predittivo dell’attività antidepressiva, si è

dimostrato che i topi DBA/2J e BALB/c non rispondono ai bloccanti della ricaptazione di

serotonina quali citalopram e paroxetina. La mancata risposta è probabilmente dovuta ad una

mutazione dell’enzima di sintesi della serotonina, la triptofano idrossilasi-2, che comporta una

ridotta capacità di sintetizzare il neurotrasmettitore. Studi sperimentali sono in corso per

determinare se la mancata risposta all’effetto di tipo-antidepressivo sia peculiare per i bloccanti

dell’uptake della serotonina o comune ad altre classi di farmaci antidepressivi. Inoltre si sta

valutando se la mancanza di attività dei bloccanti l’uptake della serotonina sia rilevabile

studiando effetti farmacologici degli SSRI diversi da quelli di tipo antidepressivo

PERSONALE - Mario Negri - Istituto di Ricerche ...€¢ Cheroni C., Peviani M., Cascio P., Debiasi...

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