PDTA MDS REL ver 20 09 17 per sito web - rel-lombardia.net · RETE!!!EMATOLOGICA!!!LOMBARDA!!!...

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RETE!!!EMATOLOGICA!!!LOMBARDA!!

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PERCORSO!!DIAGNOSTICO!TERAPEUTICO!ASSISTENZIALE!(PDTA)!

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pag.%1%!

Percorso'Diagnostico'Terapeutico'Assistenziale'(PDTA)'

relativo'a'

SINDROMI(MIELODISPLASTICHE((MDS)(Il%presente%PDTA%è%promosso%dalla%Commissione%di% lavoro%delle%Sindromi%Mielodisplastiche%(MDS)%della%Rete%Ematologica%Lombarda%(REL)%ed%è%stato%approvato%dal%Comitato%Esecutivo%REL%(novembre%2016)%

E’%consultabile%attraverso%il%sito%WEB%della%REL:%www.relLlombardia.net%%%

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CONTENUTI'

1.! Gruppo%di%lavoro% Pag.%2%

2.! Razionale%e%obiettivi% Pag.%2%

3.! Riferimenti% Pag.%2%

4.! Ambito%di%applicazione% Pag.%2%

5.! Logigramma%del%PDTA% Pag.%2%

6.! Le%fasi%e%gli%aspetti%organizzativi%del%percorso% Pag.%2%

%%%%%%%6.1%Accesso%del%paziente%e%valutazione%iniziale%! Pag.%3%

%%%%%%%6.2%Informazione%del%paziente%! Pag.%3%

%%%%%%%6.3%Piano%Diagnostico%L%Valutazione%diagnostica! Pag.%3%

%%%%%%%6.4%Piano%Diagnostico%L%Inquadramento%prognostico! Pag.%15%

%%%%%%%6.5%Piano%Terapeutico% Pag.%20%

%%%%%%%6.6%Piano%Assistenziale% Pag.%37%

%%%%%%%6.7%FollowLup% Pag.%44%

7.! Bibliografia%% Pag.%45%

8.! Modalità%di%diffusione% Pag.%47%

9.! Verifiche,%revisioni%e%raccolta%dati% Pag.%47%

10.!Contatti%utili% Pag.%47%

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'Milano,'21'settembre'2017'

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pag.%2%!

''1.! Gruppo'di'lavoro''Il%presenta%PDTA%è%stato%redatto%da:%"! Dr.ssa%Marta%Riva,%specialista%ematologo%(ASST%Grande%Ospedale%Metropolitano%Niguarda)%"! Dr.%Alfredo%Molteni,%specialista%ematologo%(ASST%Cremona)%Hanno%collaborato%alla%redazione:%%"! Dr.ssa%Rosa%Greco,%specialista%ematologo%(ASST%Grande%Ospedale%Metropolitano%Niguarda)%"! Dr.ssa%Federica%Gigli,%specialista%ematologo%(Istituto%Oncologico%Europeo)%"! Laura%Orlando,%infermiera%professionale%(Istituto%Oncologico%Europeo)%

Il% documento%è% stato%verificato%dalla% commissione%REL%Sindrome%Mielodisplastiche% (presidente%Prof.%Matteo%G%Della%Porta,%specialista%ematologo%L%IRCCS%Istituto%Clinico%Humanitas,%Rozzano%L%Milano)%%2.! Razionale'e'obiettivi'

'Le%sindromi%mielodisplastiche%(MDS)%sono%un%gruppo%di%patologie%caratterizzate%da%una%riduzione%dei%valori%del%sangue%periferico%che%coinvolge%una%o%più%serie%ematopoietiche,%espressione%del%malfunzionamento%dell’attività%ematopoietica.%[1]%L’eterogeneità%degli%aspetti%clinicoLbiologici%rende%questo%gruppo%di%patologie%particolarmente%complesso,%con%difficoltà%sia%nell’inquadramento%diagnostico%(displasia%clonale%verso%non%clonale),%che%nell’approccio%terapeutico.%In%generale,%il%grado%di%complessità%assistenziale%dei%pazienti%affetti%da%MDS%è%definito%da%tre%elementi:%a)%condizioni%cliniche%del%paziente%[età,%comorbidità],%b)%severità%della%citopenia%[indicatore%dell’insufficienza%midollare],%c)%rischio%di%evoluzione%leucemica%%CRITICITA’%RILEVANTI%LLa%contiguità%con%numerose%condizioni%di%citopenia%di%natura%non%ematologica,%particolarmente%nelle%fasce%di%età%più%avanzata,%può%rappresentare%un%fattore%confondente%nel%processo%diagnostico.%Una%volta%posta%una%corretta%diagnosi,%un%aspetto%critico%è%la%continuità%assistenziale%nella%presa%in%carico%del%paziente%tra%specialista%e%medicina%del%territorio.%Inoltre,%la%presenza%di%anemia%in%più%dell’80%%dei%casi,%pone%il%problema%della%trasfusioneLdipendenza%di%questi%pazienti,%soprattutto%nelle%zone%e%nei%periodi%dell’anno%di%maggiore%carenza%di%emoderivati.%La%gestione%delle%complicanze%infettive%ed%emorragiche,%spesso%aggravate%dal%trattamento%citoriduttivo,%richiedono%ricoveri%prolungati%con%elevati%costi%per%il%sistema%sanitario.%%%RAZIONALE%L%Il%“Piano%diagnostico%e%terapeutico”%(PDTA)%qui%riportato%è%finalizzato%alla%condivisione%in%rete%dei%percorsi%diagnostici%e%terapeutici%nei%pazienti%affetti%da%sindrome%mielodisplastica%(MDS)%che%afferiscono%ai%centri%aderenti%alla%Rete%Ematologica%Lombarda%(REL).%Il%PDTA%ha%l’obiettivo%di%creare%un%“network”%collaborativo%tra%i%diversi%centri%ematologici%della%Regione,%con%lo%scopo%di%favorire%la%registrazione%sistematica%nell’archivio%di%patologia%regionale%di%tutti%i%nuovi%casi%diagnosticati%sul%territorio%regionale,%di%implementare%la%standardizzazione%delle%metodiche%diagnostiche%e%di%condividere%l’esperienza%clinica%e%terapeutica%sviluppando%un%linguaggio%comune%che%funga%da%denominatore%condiviso%nelle%diverse%realtà%del%territorio.%In%questo%senso,%il%coinvolgimento%della%medicina%di%base%sia%nella%fase%preLdiagnostica%che%nel%monitoraggio%durante%il%trattamento%è%la%base%su%cui%costruire%un%rapporto%tra%medicina%del%territorio%e%realtà%specialistica.%L’evoluzione%naturale%di%questo%percorso%sarà%rappresentato%dallo%sviluppo%di%un%piano%per%l’attivazione%di%una%assistenza%domiciliare%che%supporti%il%medico%e%lo%specialista%nella%presa%in%carico%globale%del%paziente%fragile%che%non%può%ricorrere%all’assistenza%ambulatoriale%o%di%DayLHospital%presso%una%struttura%ospedaliera.%%

%3.! Riferimenti''Il%PTDA%si%basa%principalmente%sulle%Linee%Guida%dell’European%Leukemia%Network%(ELN)%pubblicate%nel%2013%[1]%%Al%termine%del%documento%sarà%riportata%una%bibliografia%'

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pag.%3%!

'4.! Ambito'di'applicazione'%La%procedura%è%rivolta%a%tutti% i%pazienti%con%sospetto/diagnosi%di%MDS%per%i%quali%si%voglia%confermare%in%modo%appropriato% il% sospetto% diagnostico.% Fornisce% l’indicazione% per% un% uso% appropriato% delle% opzioni% terapeutiche%disponibili.%Descrive%le%corrette%procedure%assistenziali%da%implementare%per%la%gestione%dei%pazienti.%%5.! Logigramma'del'PDTA'In%ogni%sezione%specifica,%qualora%ritenuto%opportuno%è%presente%un%logigramma%specifico%che%riassume%e%schematizza%i%passaggi%principali%della%sezione%della%procedura%in%oggetto:%

-! 6.3.3.'Logigramma'Diagnostico''o! FlowQchart'diagnostica'per'le'MDS''

-! 6.4.4.'Logigramma'Prognostico''o! FlowQchart'delle'indagini'necessarie'a'ottenere'una'adeguata'stratificazione'prognostica'

dei'pazienti'affetti'da'MDS'-! 6.5.1.1.'Logigramma'Terapeutico'rischio'basso'e'intermedioQ1'secondo'IPSS'

o! FlowQchart'dell’approccio'terapeutico'nelle'forme'a'rischio'basso'secondo'IPSS'o! FlowQchart'dell’approccio'terapeutico'nelle'forme'a'rischio'intermedioQ1'secondo'IPSS'

-! 6.5.2.1.''Logigramma'Terapeutico'rischio'intermedioQ2'e'alto'secondo'IPSS'o! FlowQchart'dell’approccio'terapeutico'nelle'forme'a'rischio'intermedioQ2'e'alto'secondo'

IPSS'%6.! Le'fasi'e'gli'aspetti'organizzativi'del'percorso'%

Per%la%corretta%gestione%della%patologia%in%oggetto%è%prevista%un%coordinamento%formale%tra%i%centri%ematologici%afferenti%alla%REL%che%hanno%risorse%e%potenzialità%specifiche%che%devono%essere%integrate%in%un%processo%che%ha%al%centro%il%paziente%in%modo%da%creare%flussi%dinamici%a%seconda%delle%necessità%individuali%nelle%varie%fasi%del%percorso%diagnostico,%terapeutico%e%assistenziale.%%

Il%percorso%del%paziente%con%MDS%riconosce%una%fase%diagnostica%(durante%la%quale%viene%formulata%una%diagnosi%conclusiva% di%MDS% e% impostato% un%piano% terapeutico% in% base% alle% caratteristiche% della%malattia% e% dello% stato% di%salute% generale% del% paziente)% e% una% fase% gestionaleLterapeutica% (durante% la% quale% vengono% implementate%procedure% di% trattamento% e% di% assistenza% funzionali% alle% necessità% cliniche% del% paziente,% nonché% procedure% di%monitoraggio%nel%tempo%dell’andamento%della%malattia)%%

Fase' diagnostica:% deve% essere% eseguita% nei% centri% ematologici% che% garantiscano% al% paziente% l’esecuzione% di%TUTTE% le% indagini% ritenute% NECESSARIE% dal% seguente% PDTA% per% una% corretta% valutazione% diagnostica% e%un’adeguata%stratificazione%prognostica,%al%fine%di%impostare%il%programma%terapeutico%più%adeguato.%

Fase' gestionale' e' terapeutica:% il% centro% che% gestisce% il% trattamento% e% il% followLup% viene% individuato% secondo%criteri%che%devono%privilegiare%a)%la%disponibilità%delle%risorse%necessarie%al%compimento%del%percorso%terapeutico%adeguato%per%il%paziente,%b)%l’accessibilità%del%paziente%in%termini%di%vicinanza%territoriale,%nonché%c)%la%preferenza%del%paziente.%

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6.1.!Accesso'del'paziente'e'valutazione'iniziale'%L’accesso% del% paziente% a% valutazione% ematologica% specialistica% avviene% in% seguito% al% riscontro% di% citopenia% del%sangue% periferico% (anemia,% leucopenia,% piastrinopenia)% all’esame% emocromocitometrico.% Il% sospetto% clinico% di%sindrome%mielodisplastica%viene%posto%una%volta%eseguiti%una%serie%ti%accertamenti%di%primo%livello%che%escludano%le%principali%cause%di%citopenia%secondaria%(indicati%in%una%sezione%specifica%del%seguente%PDTA)%

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pag.%4%!

%L’inquadramento%di%un%paziente%con%sospetto%clinico%di%MDS%deve%essere%eseguito%in%un%centro%ematologico%che%sia% dotato% di% specifici% requisiti% (ovvero% presenza% di% figura% professionale% –specialista% ematologoL% con% adeguata%esperienza% nella% valutazione% citologica% delle% cellule% ematopoietiche% e% dei% segni% morfologici% di% displasia%emopoietica,% presenza% di% un% servizio% di% anatomia% patologica% con% adeguata% esperienza% nella% diagnostica% delle%neoplasie% ematologiche% e% presenza% di% un% servizio% di% citogenetica),% e% nel% quale% preferenzialmente% venga%formalmente%eseguita%una%discussione%multidisciplinare%dei%dati%clinici%e%di%laboratorio%a%supporto%di%un%processo%di%diagnosi%integrata.%Tali%requisiti%sono%soddisfatti%da%tutte%le%SC%Ematologia%presenti%sul%territorio%regionale%e%dai% centri% ematologici% (accreditati% dopo% un% processo% di% verifica% dei% requisiti% tramite% apposito% questionario)%riportati%nella%nota%regionale%di%pubblicazione%del%presente%PDTA%%%A( partire( dal( luglio( 2011( è( attivo( l’Archivio( di( patologia( REL( per( la( raccolta( di( dati( clinicoFpatologici( di(pazienti(affetti(da(Sindromi(Mielodisplastiche(primitive,(Neoplasie(Mieloidi( “TherapyFrelated”(e(Neoplasie(Mielodisplastiche/Mieloproliferative.((Tutte( le( nuove( diagnosi( devono( essere( riportate( obbligatoriamente( nell’archivio( di( patologia( REL,(attraverso( la( compilazione( di( schede( specifiche( disponibili( online.( Sono( abilitati( alla( compilazione( del(registro( i( centri( che( hanno( ottenuto( l’approvazione( da( parte( del( comitato( etico( locale( dell’apposito(protocollo(clinico((osservazionaleFprospettico).(Il(protocollo(prevede(possano(essere(inseriti(nell’archivio(di(patologia( i( pazienti( che( abbiano( dato( consenso( scritto( dopo( aver( letto( l’apposito( foglio( informativo( (il(referente(per(il(processo(di(trasmissione(ai(centri(della(documentazione(per(la(presentazione(del(protocollo(clinico(al(comitato(etico(è(il(dr(Alfredo(Molteni,(ASST(Cremona;(mail([email protected]).(Sul(sito(della(REL(verrà(visualizzato(un(elenco(dei( centri( che(hanno( richiesto( ed(ottenuto( l’approvazione(per(l’inserimento(dei(pazienti(nell’archivio(di(patologia.(L’archivio( è( composto( da( campi( di( raccolta( dati( obbligatori( (dati( demografici( del( paziente,( esame(emocitometrico(alla(diagnosi,(categoria(WHO,(esito(esame(citogenetico)(e(campi(a(compilazione(facoltativa(in( schede( dettagliate( che( riguardano( la( diagnosi,( la( presenza( di( comorbidità,( la( terapia,( e( l’outcome.(Nell’archivio( viene( anche( registrata( l’informazione( di( eventuale( disponibilità( di( materiale( biologico(conservato(secondo( le( indicazioni(riportate(nel(documento(di( indirizzo(della(Rete(Ematologica(Lombarda(“bioREL”((scaricabile(dal(sito(istituzionale(della(rete)(((%Il% paziente% con% diagnosi% conclusiva% di% MDS% deve% essere% inquadrato% in% un% percorso% terapeuticoLassistenziale%personalizzato% che% tenga% conto% delle% caratteristiche% di% aggressività% della% malattia% e% delle% condizioni% generali%(stato%di%salute)%del%singolo%paziente.%Data%la%complessità%di%tali%patologie,%è%opportuno%che%la%valutazione%delle%opzioni% terapeutiche% nel% singolo% paziente% (soprattutto% se% le% opzioni% di% trattamento% coinvolgono% farmaci%modificanti%la%storia%naturale%di%malattia)%venga%effettuata%nell’ambito%di%un%centro%REL%con%adeguata%esperienza%nel%trattamento%delle%MDS,%ovvero%tutte%le%SC%Ematologia%presenti%sul%territorio%regionale%e%i%centri%ematologici%accreditati%(in%accordo%alla%procedura%descritta%nel%paragrafo%precedente)%%Come%accennato%nel%precedente%paragrafo,%il%Centro%che%gestisce%il%trattamento%e%il%followLup%specialistico%viene%individuato%tenendo%conto%di%diversi%fattori,%ovvero%la%disponibilità%di%tutte%le%risorse%necessarie%al%compimento%del%percorso%terapeutico%previsto,%criteri%di%accessibilità%territoriale%e%preferenza%(scelta)%del%paziente.%%La% Rete% Ematologica% Lombarda% si% fa% carico% del% coordinamento% formale% dell’attività% dei% centri% ematologici% che%operano% sul% territorio% regionale% al% fine% di% ottemperare% ai% principi% sopra% elencati,% e% tramite% il% lavoro% delle%commissioni%di%patologia%garantisce%la%continuità%assistenziale%e%terapeutica%a%livello%individuale%nelle%varie%fasi%della%storia%naturale%della%malattia%%%%Tutti% i%pazienti%eleggibili%a%procedure%trapiantologiche%(per% la%definizione%di%eleggibilità%si%vedano% le%specifiche%indicazioni% riportate% nel% presente% PDTA),% vanno% riferiti% per% valutazione% specialistica% e% gestione% del% percorso%clinicoLassistenziale%a%un%Centro%Trapianti%Accreditato.%

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pag.%5%!

%Per% quanto% riguarda% il% supporto% trasfusionale,% qualora% necessario,% il% paziente% deve% essere% indirizzato% ad% un%Centro% Trasfusionale% privilegiando% criteri% anche% geografici,% favorendo% percorsi% di% coordinazione% e% confronto%costante%con%il%Centro%Ematologico%che%ha%in%carico%il%paziente,%qualora%i%due%centri%non%coincidessero%sia%come%struttura%ospedaliera%sia%come%struttura%complessa.%%Il%coinvolgimento%della%medicina%di%base%sia%nella%fase%preLdiagnostica%che%nel%monitoraggio%durante%il%trattamento%è%la%base%su%cui%costruire%un%rapporto%tra%medicina%del%territorio%e%realtà%specialistica%per%i%pazienti%con%MDS.%L’evoluzione%naturale%di%questo%percorso%sarà%rappresentato%dallo%sviluppo%di%un%piano%per%l’attivazione%di%una%assistenza%domiciliare%che%supporti%il%medico%e%lo%specialista%nella%presa%in%carico%globale%del%paziente%fragile%con%MDS%e%che%non%può%accedere%all’assistenza%ambulatoriale%o%di%DayLHospital%all’interno%di%strutture%ospedaliere.%!

6.2.!Informazione'del'paziente''Al%termine%delle%procedure%diagnostiche%e%della%raccolta%di%tutte%le%variabili%prognostiche%il%paziente%deve%essere%correttamene%informato%della%diagnosi%della%malattia%e%delle%aspettative%prognostiche%attese.%

Il%paziente%deve%essere%edotto%delle%opzioni% terapeutiche%che%si% ritengono%più%opportune%a% seconda%del% tipo%di%malattia%e%delle%condizioni%cliniche%generali,%con%illustrazione%del%profilo%di%rischio/beneficio,%e%descrizione%delle%fasi%del%processo%terapeutico%tale%a%garantire%al%paziente%un%adeguato%quadro.%

Ogni%terapia%sarà%preceduta%da%raccolta%di%consenso%informato%scritto%del%paziente%secondo%procedure%aziendali%specifiche.%

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pag.%6%!

'6.3.!PIANO'DIAGNOSTICO'Q'Valutazione'Diagnostica'

'6.3.1.! Definizione'

Le% sindromi% mielodisplastiche% (MDS)% sono% un% gruppo% eterogeneo% di% disordini% clonali% del% midollo% osseo%emopoietico% caratterizzate% da% ematopoiesi% inefficace,% citopenie% periferiche% e,% talora,% espansione% della% quota%blastica%midollare% (comunque% inferiore% al% 20%% della% cellularità%midollare% totale),% con% progressiva% tendenza% a%evolvere% in% leucemia% acuta% mieloide% (LAM).% [1,2]% Sono% malattie% rare% nel% giovane% adulto% e% nell’anziano% con%un’incidenza% annuale,% nei% paesi% industrializzati,% di% circa% 3.5% casi% ogni% 100.000% abitanti.% L’eterogeneità% degli%aspetti% clinicoLbiologici% rende% questo% gruppo% di% patologie% particolarmente% complesso,% con% difficoltà% sia%nell’inquadramento%diagnostico%(displasia%clonale%verso%non%clonale),%che%nell’approccio%terapeutico%(terapia%di%supporto% vs% terapia% con% fattori% di% crescita% vs% terapia% epigenetica).% Il% grado% di% complessità% assistenziale% dei%pazienti%affetti%da%MDS%è%definito%da%tre%elementi:%a)%condizioni%cliniche%del%paziente%[comorbidità],%b)%severità%della%citopenia%[indicatore%dell’insufficienza%midollare],%c)%rischio%di%evoluzione%leucemica.''

6.3.2.! Diagnosi''6.3.2.1.! I'criteri'diagnostici'minimi'

I%criteri%diagnostici%sono%basati%sulla%classificazione%WHO%2008%e%successiva%revisione%pubblicata%nel%2016%[3L5]:%%Prerequisiti:%"! Almeno%una%citopenia%persistente%(della%durata%di%almeno%6%mesi).%"! Esclusione%di%una%qualsiasi%altra%causa%di%citopenia.%Criteri%decisivi:%"! Presenza%di%segni%di%displasia%in%almeno%il%10%%delle%cellule%in%una%o%più%linee%cellulari%"! Presenza%di%almeno%il%15%%di%sideroblasti%ad%anello%(o%>5%%con%presenza%di%mutazione%del%gene%SF3B1)%.%%"! Presenza%di%blasti%midollari%dal%5%al%19%%della%cellularità%midollare%"! Riscontro%di%anomalie%citogenetiche%presuntive%di%diagnosi%di%MDS%(Tabella%1),%in%concomitanza%di%un%quadro%

di%citopenia%persistente,%anche%in%assenza%dei%criteri%minimi%morfologici.%Da%notare%che%NON%sono%incluse%tra%queste%alcune%frequenti%anomalie%cromosomiche%come%la%delezione%Y%(che%può%essere%semplicemente%legata%all’età%avanzata),%del(20q)%e%+8%(rilevabili%anche%nell’anemia%aplastica).%

Per' porre' diagnosi' di' MDS' devono' essere' presenti' entrambi' i' prerequisiti' e' almeno' uno' dei' criteri'decisivi%

Tabella%1:%Anomalie%citogenetiche%che%sono%considerate%presuntive%di%diagnosi%di%MDS%

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Modificato%da%Blood.%2009;114:937L51%[4]%%

Anomalie!Non!bilanciate! Anomalie!bilanciate!

"7!o!Del7q!"5!o!Del5q!

i(17q)!or!t(17p)!"13!or!del(13q)!del(11q)!

del(12p)!or!t(12p)!del(9q)!

idic(X)(q13)!

t(11=16)(q23=p13.3)!t(3=21)(q26.2=q22.1)!t(1=3)(p36.3=q21.1)!t(2=11)(p21=q23)!inv(3)(q21q26.2)!t(6=9)(p23=q34)!

Cariotipo!complesso!

!(≥!a!3!anomalie!cromosomiche)!compresa!almeno!1!anomalia!in!elenco!

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pag.%7%!

'Valutazione'iniziale''

6.3.2.2.! Esame'Obiettivo'L’esame% obiettivo% nel% paziente%mielodisplastico% all’esordio% è% spesso% negativo.% I% segni% clinici,% se% presenti,% sono%legati% alle% citopenie% (segni% dell’anemia,% diatesi% emorragica,% diatesi% infettiva).% Raramente% si% ha% splenomegalia%(20%)% ed% epatomegalia% (15%),% ipertrofia% gengivale,% lesioni% infiltrative% della% cute% e/o% versamento% pleurico,%pericardico% o% peritoneale% e% lesioni% cutanee,% soprattutto% nei% casi% con% monocitosi% o% con% caratteristiche%mieloproliferative%e%nelle%forme%avanzate.%[4]%%'

6.3.2.3.! Emometria'''

Il%sospetto%di%sindrome%mielodisplastica%si%deve%avere%nel%caso%di%riscontro%di%citopenia%persistente.%La%forma%più%frequente% di% citopenia% è% l’anemia.% Il% sospetto% di% emopatia% primitiva% è%maggiore% quando% l’emocromo% evidenzia%l’associazione%tra%anemia%e%altre%citopenie.%%ANEMIA'Sono!consigliati!dalla!WHO!approfondimenti!diagnostici!per!concentrazione!di!Hb!inferiore!a:!

Età!o!sesso! Hb!(g/dl)!

Donne!(>15!anni)! <!12.0!

Donne!gravide! <!11.0!

Uomini!(>15!anni)! <!13.0!

Per% anemia% severa% si% intende:% Hb<9% g/dL% in% ♂% o% Hb<8% g/dL% in% ♀% [33]% o% che% richieda% regolare% supporto%trasfusionale.'

Il%riscontro%dell’anemia%può%avvenire%in%seguito%alla%comparsa%dei%sintomi%tipici%(astenia,%tachicardia,%dispnea%da%sforzo),% oppure% essere% assolutamente% casuale,% in% seguito% ad% un% esame% emocromocitometrico% eseguito% per%screening%o%per%altre%ragioni.%%

La%prevalenza%di%anemia%nella%popolazione%generale%è%proporzionale%all’età%(sempre%più%frequente%in%soggetti%con%più% di% 50% anni,% fino% a% diventare% maggiore% del% 20%% in% soggetti% con% oltre% 85% anni).[5]% Tuttavia% l’incidenza%dell’anemia% nei% pazienti% anziani% ospedalizzati% è% correlata% a% MDS% % o% LAM% nel% 5.5%% dei% casi,[6,7]% per% questo% è%fondamentale% essere% accurati% nella% diagnosi% differenziale% (malattie% croniche,% carenza% marziale,% emorragia,%malattie%epatiche,%renali%o%endocrine,%altri%disordini%ematologici,%idiopatica).%

Nelle%MDS%l’anemia%è%significativa%se%Hb%<%10%g/dl%come%indicato%dalla%classificazione%WHO.%

L’anemia%è%il%segno%più%comune%di%insorgenza%di%MDS.%%Si%riscontra%nel%85L90%%dei%casi,[8]%si%associa%in%circa%il%50L60%%dei% casi% a% neutropenia% e/o%piastrinopenia,%mentre% è% isolata% nel% 35%%dei% casi.[9]% Il% volume% globulare%può%essere%aumentato%o%normale.%In%alcuni%casi%la%macrocitosi%isolata%può%essere%il%segno%di%esordio%di%MDS.%Solo%in%rari% casi% in% cui% coesistono% altre% condizioni% patologiche,% come% emoglobinopatie% (tipico% il% caso% di% “trait”%talassemico)%o%carenza%marziale%o%di%vitamina%B6,%l’anemia%può%essere%microcitica.!!!NEUTROPENIA'

La%neutropenia%si%valuta%in%base%al%valore%assoluto%dei%neutrofili%e%si%divide%in%lieve%(1500L1000/mm3),%moderata%(1000L500/mm3)%e%grave%(<500/mm3).%Si%considera%aumentato%il%rischio%di%infezioni%batteriche%con%un%numero%

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pag.%8%!

di%neutrofili% inferiore%a%1000/mm3.% [3,10,%11]%La%diagnosi%di%MDS%può%derivare%da%un%riscontro%occasionale%di%una% neutropenia% isolata% che% persiste% anche% da% diverso% tempo,% spesso% con% tendenza% ad% un% progressivo%peggioramento.% All’esordio% circa% 2/3% dei% pazienti% sono% neutropenici,% anche% se% nella%maggior% parte% dei% casi% la%neutropenia%si%associa%ad%altre%citopenie%e%in%particolare%all’anemia.%

'PIASTRINOPENIA'

È% definita% come% riduzione% delle% piastrine% ad% un% valore% inferiore% a% 150.000/mm3.% La% piastrinopenia% viene%considerata% grave,% con% significativo% incremento% del% rischio% emorragico,% qualora% il% conteggio% piastrinico% sia%inferiore%a%20%L%25.000/mm3.%

Al%momento%non%vi%sono%chiari%dati% sull’incidenza%della%piastrinopenia%alla%diagnosi%di%MDS:% le%varie%casistiche%mostrano% un’incidenza% media% del% 65%,% con% ampia% variabilità% di% oscillazione% tra% il% 23%% e% il% 93%.% Una%piastrinopenia%isolata%è%tuttavia%infrequente%e%si%presenta%all’esordio%solo%in%circa%il%7%%dei%casi,%mentre%nell’82%%dei%casi%è%associata%all’anemia.%[12]%

Il% segno% clinico% più% comuni% di% grave% piastrinopenia% è% la% diatesi% emorragica% cutanea% o%mucosa.% Nelle%MDS% può%raramente% insorgere% una% piastrinopatia% acquisita% (es.% “delta% storage% pool% disease”)% caratterizzata% da% diatesi%emorragica%pur%in%presenza%valori%piastrinici%elevati.%[13;14]%%%

%

6.3.2.4.! 'Diagnosi'Differenziale%%La%diagnosi%di%MDS%può%essere%presa% in%considerazione%quando,%di% fronte%ad%una%citopenia,%vengono%escluse% le%altre% possibili% cause.% Il% sospetto% di% un’emopatia% primitiva% è% maggiore% quando% l’emocromo% evidenzia%l’associazione%tra%anemia%e%altre%citopenie.%Per%escludere%altre%cause%di%citopenia%devono%essere%eseguiti%i%seguenti%accertamenti%ematochimici%[1]:%•! Emocromo'con'formula'comprensivo'di'volume'corpuscolare'medio.%

•! Conteggio' dei' reticolociti:% nelle%MDS% sono% tipicamente% ridotti% per% l’insufficienza%midollare.% Questo% dato%permette%di%escludere%l’ipotesi%di%anemia%emolitica%in%cui%i%reticolociti%sono%tipicamente%aumentati.%%

•! LDH,'Bilirubina'totale'e'frazionata,'aptoglobina,'Test'di'Coombs'diretto:%vanno%eseguiti%per%escludere%una% causa% emolitica% dell’anemia.% Bisogna% tuttavia% tenere% presente% che% spesso% l’emopoiesi% inefficace%associata% alle%MDS% può% comportare% un%movimento% degli% indici% di% emolisi% (con% test% di% Coombs% negativo).%Inoltre%l’LDH%può%essere%alterato%indipendentemente%da%una%eventuale%componente%emolitica.%

•! Dosaggio'vitamina'B12,'B6'e'folati.%%La%carenza%di%B12%o/e%di%acido%folico%dà%origine%ad%anemia%macrocitica.%In%caso%di%riscontro%di%livelli%bassi%di%una%di%queste%due%vitamine%deve%essere%eseguita%terapia%sostitutiva.%Per%quanto%riguarda%la%vitamina%B12%si%raccomanda%terapia%sostitutiva%per%via%parenterale%(intramuscolo),%in%quanto%spesso%la%causa%è%un%difetto%di%assorbimento%intestinale.%La%risposta%alla%terapia%esclude%l’ipotesi%di%anemia%da%MDS.%

•! Valutazione'dello'stato'marziale:%sideremia,'transferrina,'ferritina,'saturazione'della'transferrina.%Permette% di% escludere% stati% di% carenza%marziale,% e% di% valutare% la% diagnosi% differenziale% con% l’“anemia% delle%malattie% croniche”%o% “anemia%dell’infiammazione”% come%più% correttamente%oggi% viene%definita,% caratterizza%dal%sequestro%reticoloLendoteliale%del%ferro.%

•! Dosaggio'di'urea'e'creatinina:%per%escludere%la%presenza%di%anemia%secondaria%a%insufficienza%renale.%•! Dosaggio'degli'indici'di'funzionalità'epatica:%per%escludere%l’anemia%associata%a%epatopatia%cronica,%spesso%

di% difficile% inquadramento% a% causa% della% patogenesi% multifattoriale% (ridotta% sopravvivenza% eritrocitaria% in%circolo,%stillicidio%cronico%dal%tratto%gastrointestinale,%carenza%di%folati)%e%tipicamente%macrocitica%nei%pazienti%etilisti.%

•! Indici%infiammatori%quale%la%PCR'%•! Elettroforesi'sieroproteica,'albumina''

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pag.%9%!

•! Dosaggio'di'TSH:%per%escludere%citopenie%associate%a%ipotiroidismo,%(es%anemia%generalmente%normocitica%e%di%tipo%ipoproliferativo).%

•! Ricerca' in' citometria' a' flusso' della' presenza' di' cloni' che' presentino' le' alterazioni' di' membrana'tipiche'dell’emoglobinuria'parossitica'notturna,%nei%casi%dove%possano%esserci%segni/sintomi%suggestivi%(emoglobinuria,%emolisi,%storia%di%trombosi,%sideropenia,%etc.).%%

•! Elettroforesi' dell’emoglobina' o' ricerca' e' dosaggio' delle' emoglobine' anomale:% nei% casi% di% anemia%microcitica,%dopo%correzione%di%eventuale%sideropenia,%%

•! Ricerca' di' infezioni' virali' che' possono' comportare' alterazioni' ematologiche:% HIV,% % CMV,% Anticorpi%AntiLParvovirus%B%19%e%sierologia%per%epatite%B%e%C,%soprattutto%nei%pazienti%trasfusi.%

%%Valutazione'specialistica'Se%non%si%riscontrano%alterazioni%indicative%di%citopenia%secondaria%si%deve%procedere%a:%%

6.3.2.5.! Esame'morfologico'sangue'periferico'(NECESSARIO)'Il%sospetto%di%MDS%può%essere%sostenuto%dal%riscontro%di%alterazioni%morfologiche%suggestive%di%displasia,%quali:%"! Eritrociti% atipici:% anisocitosi,% poichilocitosi,% punteggiatura% basofila.% Nel% 10%% dei% casi% possono% comparire%

eritroblasti.%"! Leucociti% neutrofili% atipici:% granulociti% con% nucleo% ipolobato% (pseudo% PelgerLHuët);% con% citoplasma%

ipo/degranulato.%Presenza%di%Blasti%"! Piastrine%di%grosse%dimensioni%(piastrine%giganti)%e%anisocitosi%piastrinica.%"! Presenza%di%blasti%(il%conteggio%di%questi%elementi,%se%presenti,%è%fondamentale%per%l’attribuzione%alla%corretta%

categoria%diagnostica)%Per%una%corretta%valutazione%è%necessario%osservare%almeno%200%cellule%a%livello%del%sangue%periferico.%[15]%%

6.3.2.6.! Esame'midollare'(NECESSARIO)'

In% caso% di% sospetto% di% MDS% deve% essere% eseguito% l’esame% del% midollo% comprensivo% di% esame% citologico% con%colorazione%del%Perls%per%la%ricerca%di%sideroblasti%ad%anello,%citogenetica,%biopsia%per%esame%istologico.%Opzionali%sono%l’indagine%immunofenotipica%e%la%FISH%(fluorescence%in%situ%hybridization).%

Il%prelievo%midollare%deve%quindi%comprendere%i%seguenti%accertamenti:%

%Esame'citologico'con'colorazione'May'Grumwald'–'Giemsa'e'PERLS'(NECESSARIO)%

L’esame'Citologico'è'fondamentale'perché'permette'di'valutare:'1)! con' la' colorazione' di' May' Grunwald' Giemsa' la' presenza' di' segni' di' displasia' che' devono' essere'

presenti'inequivocabilmente'in'almeno'il'10%'delle'cellule'in'una'o'più'linee'cellulari''La'presenza'di'blasti'midollari'dal'5'al'19%'della'cellularità'midollare'

2)! con'la'colorazione'citochimica'del'Perls'per'il'ferro:'la'presenza'dei'sideroblasti'ad'anello.''Perché'venga'correttamente'valutato'deve'essere'eseguita'l’osservazione'di'almeno'500'cellule'nucleate,'che'includano'almeno'100'eritroblasti,'100'elementi'della'serie'granulocitaria'e'30'megacariociti.'[3]'%I%segni%di%displasia%distinti%per%linea%ematopoietica%sono%i%seguenti:%%"! Serie'megacariocitaria:%elementi%di%piccole%dimensioni%(simili%a%quelle%delle%cellule%mieloidi%circostanti)%con%

singolo%nucleo%centrale%o%nucleo%bilobato%e%scarso%citoplasma%granuloso,%che%sono%definiti%con%il%termine%di%micromegacariociti.% Possono% essere% presenti% anche% elementi% di% dimensioni% maggiori% con% nucleo% singolo,%ovoide,%eccentrico%o%con%numerosi%piccoli%nuclei%rotondi%separati.%

"! Serie' eritroblastica:% megaloblastosi% (incremento% quantitativo% della% quota% citoplasmatica),% binuclearità% o%

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pag.%10%!

polinuclearità,%gemmazioni%o%lobulazioni%nucleari,%ponti%internucleari,%carioressi,%picnosi%nucleare,%inclusioni%citoplasmatiche%come%corpi%di%HowellLJolly%e%punteggiatura%basofila,%sfrangiature%del%citoplasma,%incompleta%emoglobinizzazione,% vacuolizzazione% del% citoplasma,% asincronismo% maturativo% nucleo/citoplasmatico.%Patognomonica%di%displasia%è%la%presenza%di%sideroblasti%ad%anello.%

"! Serie' mieloide:% anisocitosi,% presenza% di% nuclei% ipolobati% (pseudoLPelgerLHuët)% o% ipersegmentati,% forme%nucleari%bizzarre,%ipogranulazione%o%degranulazione,%asincronia%maturativa%nucleo/citoplasmatica,%presenza%di%granuli%pseudo%ChediakLHigashi,%corpi%di%Auer.%

I% criteri% morfologici% minimi% prevedono% che% almeno% il% 10%% di% ogni% linea% cellulare% deve% possedere% segni%inequivocabili%di%displasia.%[3]%La%conta%della%quota%blastica%rispetto%alla%cellularità%midollare% totale%ha%una% importanza% fondamentale%a%scopo%classificativo% e% prognostico.% Può% essere% di% difficile% attuazione% per% la% difficoltà% di% distinzione% tra% i% blasti% e%promielociti,%soprattutto%in%caso%di%granulazione%dei%primi%e%di%degranulazione%dei%secondi.%Le%caratteristiche%dei%mieloblasti% sono% state% definite% sulla% base% di% caratteristiche% nucleari% e% citoplasmatiche,% che% includono:% alto%rapporto% nucleo/citoplasma,% nucleoli% facilmente% visibili,% cromatina% nucleare% fine,% basofilia% citoplasmatica%variabile.%%I%blasti%possono%essere%granulati%o%agranulati.%Una%caratteristica%differenziativa%rispetto%ai%promielociti%(che%possono%essere%atipici,%senza%presentare%la%caratteristica%granulazione%primaria),%è%l’assenza%dell’area%chiara%paranucleare%interpretabile%come%espressione%dell’apparato%del%Golgi%%La%colorazione%citochimica%del%Perls%per%il%ferro%permette%di%evidenziare%la%presenza%di%sideroblasti%ad%anello.%Si%tratta%di%eritroblasti%con%un%minimo%di%5%granuli%siderotici%a%disposizione%perinucleare%(circondanti%almeno%1/3%della%circonferenza%nucleare).%La%presenza%di%tali%elementi%è%sufficiente%per%porre%diagnosi%di%displasia%eritroide.%Per%definire%un%quadro%di%MDS% con% Sideroblasti% ad%Anello% (MDSLRS)% i% sideroblasti% ad% anello%devono% costituire%almeno%il%15%%(o%almeno%il%5%%se%la%mutazione%di%SF3B1%è%presente)%dei%precursori%eritroidi.%[3;16]%%%%%%%Biopsia'OsteoMidollare'(NECESSARIO)'

Si' tratta' di' un' esame' che' dovrebbe' essere' eseguito' contestualmente' all’aspirato' midollare' in' tutti' i'pazienti' candidati' a'un’indagine'midollare'per' citopenia'del' sangue'periferico,' ove'non' siano'presenti'controindicazioni'cliniche'all’esame.''Infatti,' la'biopsia'osteomidollare' fornisce' informazioni'utili'e'spesso'complementari'rispetto'all’esame'citologico.'In%particolare:%'QQ' DIAGNOSI' DIFFERENZIALE% L’esame% istologico% può% permettere% di% appurare/escludere% cause% di% citopenia%diverse%dalle%MDS%(aplasia%midollare,%disordini%linfoproliferativi%etc.)%%QQ' ALTERAZIONE' ARCHITETTURALI' E' DELLA' MATURAZIONE' DELLE' TRE' LINEE' MIDOLLARI,'DISTRIBUZIONE'E'PERCENTUALE'INDICATIVA'DELLA'QUOTA'BLASTICA%[17].%%QQ'CELLULARITA’:%può% fornire% informazioni%più%precise%rispetto%all’esame%citologico%sulla%quantità%percentuale%della%porzione%cellulata%rispetto%alla%porzione%adiposa.%La%valutazione%di%questo%parametro%consente%di%definire%il%sottogruppo%delle%MDS%ipoplastiche.%%QQ'FIBROSI'MIDOLLARE:%è% l’unico%esame%in%grado%di%valutare%il%contenuto%di%fibre%reticoliniche%il%cui%accumulo%focale%o%diffuso%determina%il%grado%di%fibrosi%midollare.%La%presenza%di%un%grado%di%fibrosi%≥%2%consente%di%definire%il%sottogruppo%delle%MDS%con%fibrosi%[17].%%

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pag.%11%!

Valutazione!semiquantitativa!della!fibrosi!Colorazione!di!Gomori![18]!

MF0! MF1! MF2! MF3!reticolina!sparsa!senza!intersezioni!Corrisponde!al!midollo!normale!

rete!a!maglie!larghe!di!reticolina!con!molti!incroci,!in!particolare!nella!zona!perivascolare!

diffuso!e!denso!aumento!della!reticolina!con!estese!intersezioni=!fasci!focali!di!collagene!e/o!osteosclerosi!focale!

diffuso!e!denso!aumento!della!reticolina!con!estese!intersezioni=!fasci!grossolani!di!collagene!spesso!con!osteosclerosi!

! ! ! !!!

Citogenetica'(NECESSARIO)'

Perché% sia% adeguata% devono% essere% analizzate% almeno% 20% metafasi% e% le% alterazioni% devono% essere% descritte%secondo%la%nomenclatura%ISCN.%[19]%%E’'fondamentale'non'solo'perché'il'reperto'di'un’alterazione'tipica'(tabella%1)%può'permettere'la'diagnosi'di'MDS'nei' casi' in' cui' l’analisi' citologica' risulta' dubbia% (soprattutto% nelle% forme% senza% eccesso% di% blasti% e%senza% sideroblasti% ad% anello),% ma' soprattutto' per' il' peso' prognostico' che' le' alterazioni' citogenetiche'possiedono,'in'senso'sia'favorevole,'sia'sfavorevole.[20]%Le%alterazioni%della%citogenetica%sono%frequenti%e%si%riscontrano% nel% 50L60%%delle%MDS%primitive,% e% nell’80L90%%delle% forme% secondarie.% Le% alterazioni% singole% più%frequenti%sono:%del(5q);%L7;%del(7q);%+8;%del(20q).%

'

'FISH'(Fluorescence'In'Situ'Hybridization)'(CONSENTITO'perche’'potenzialmente'utile)'

E’%una%tecnica%di%citogenetica%molecolare%che%abbina%un’analisi%del%DNA%con%quella%della%struttura%cromosomica%e%permette%di%localizzare%la%presenza%o%l’assenza%di%una%specifica%sequenza%di%DNA%nella%cellula%quiescente.%%Non'è'ritenuto'un'esame'indispensabile'nella'diagnosi'delle'MDS,'tuttavia'in'casi'di'citogenetica'standard'normale,'questa'tecnica'è'in'grado'di'rilevare'anomalie'cromosomiche'criptiche'nel'10Q15%'dei'pazienti%[21]%Sebbene% gli% score% prognostici% si% basino% sulla% citogenetica% convenzionale,% alcuni% studi% hanno%dimostrato% che% le%anomalie% cromosomiche% rilevate% da% FISH% possono% fornire% informazioni% prognostiche% e% possono% essere% utili% a%supportare%il%processo%decisionale%clinico%in%casi%selezionati.%[22]%Si%consiglia%di%utilizzarla:%"! nei% pazienti% con% citogenetica% normale% le% sonde% per% i% cromosomi% più% comunemente% coinvolti% nelle% MDS%

(cromosoma%[cr]%5,%cr%7,%cr%8,%cr%20)%per%approfondimento%della%diagnosi.%%"! nei%pazienti%con%nota%alterazione%dei%cr%5,%cr%7,%cr%8,%cr%20%o%altra%alterazione%specifica%per%monitoraggio%post%

terapia.%Un%esempio%di%pannello%di%sonde%locusLspecifiche%per%le%mielodisplasie%è%il%seguente:%LSI%EGR1%in%5q31,%LSI%CSF1R%in%5q33Lq34,%LSI%D7S486%in%7q31,%LSI%D20S108%in%20q12,%sonda%centromerica%D8Z2%in%8p11.1Lq11.1%%

Immunofenotipo'(CONSENTITO'perché'potenzialmente'utile)'

È% molto% utile% per% individuare% la% presenza% nel% midollo% di% popolazioni% patologiche% (ad% esempio% popolazioni%linfocitarie%clonali)%che%possono%sostenere%l’insorgenza%di%citopenia%del%sangue%periferico%(diagnosi%differenziale).%

Nel%contesto%dell’individuazione%di%segni%associati%a%displasia%midollare,%può%servire%per%riconoscere%la%presenza%di% alterazioni% del% percorso% maturativo% a% carico% della% popolazione% granulocitaria% e% monocitaria% attraverso% la%determinazione%dell’espressione%asincrona%o%atipica%di%antigeni%di%membrana%o%citoplasmatici.%[23,24].%Tuttavia%

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pag.%12%!

non' rientra' tra' le' analisi' ritenute' indispensabili'nel' sospetto'di'MDS,% in% quanto% tali% alterazioni% non% sono%considerate%specifiche.% Infatti,%possono%comparire%anche%in%situazioni%di%“dismorfismo”%secondario%a%condizioni%patologiche%differenti%quali%infiammazione,%infezione,%danno%da%farmaci,%carenza%nutrizionali,%etc.%[3].%Può%anche%essere%un%ausilio%nella%quantificazione%dei%blasti%mieloidi,%anche%se%in%accordo%ai%criteri%WHO%tale%valutazione%è%di%pertinenza%citologica%%%

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Biologia'Molecolare'(NON'CONSENTITIO'se'non'all’interno'di'studi'clinici)'

Nessuna% indagine% di% biologia% molecolare% è% in% indicazione,% al% momento,% per% la% diagnosi,% la% stratificazione%prognostica% o% il% follow%up% delle% Sindromi%Mielodisplastiche,% se% non% all’interno% si% studi% clinici% controllati.% Dalla%pubblicazione%della%WHO%2016%fa%eccezione%la%ricerca%della%mutazione%di%SF3B1%che%se%è%presente%con%almeno%il%5%% di% sideroblasti% ad% anello% permette% di% definire% la% MDS% con% Sideroblasti% ad% Anello% (MDSLRS)% [anche% se% i%sideroblasti%ad%anello%sono%<%al%15%].%

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6.3.2.7.! BioREL''

Raccolta' e' conservazione' di'materiale' biologico' dei' pazienti' affetti' da'MDS' afferenti'alla'Rete'Ematologica'Lombarda'(REL)'nell’ambito'del'progetto'BioREL''

Il%progetto%BioREL%ha%l’obiettivo%di%creare%un%network%di%centri%in%grado%di%criopreservare%materiale%biologico%in%pazienti% affetti% da% MDS% secondo% criteri% condivisi% e% standardizzati,% in% modo% da% facilitare% la% fattibilità% di% studi%biologici%mirati%alla%chiarificazione%dei%meccanismi%molecolari%di%tali%malattie%su%ampie%popolazioni%di%pazienti.%I%singoli%centri%raccolgono%e%criopreservano%materiale%biologico%in%piena%autonomia,%nel%rispetto%della%normativa%riguardante%la%raccolta%e%la%conservazione%del%materiale%biologico.%Il%materiale%resta%di%proprietà%del%centro%che%lo%raccoglie,%che%quindi%può%decidere%liberamente%come%utilizzarlo.%I%campioni%biologici%vengono%però%conservati%e%processati,% secondo% criteri% condivisi% tra% i% centri% che% aderiscono% al% progetto,% in% modo% da% garantire% standard%quantitativamente%e%qualitativamente%ottimali%per%la%conduzione%di%progetti%di%ricerca%nell’ambito%della%patologia%in%questione.%' '

NB:( Gli( esami( ritenuti( NECESSARI( all’interno( di( questo( paragrafo( devo( essere(obbligatoriamente(eseguiti(per(porre(diagnosi(corretta(di(sindrome(mielodisplastica.(Se(un(Centro(non(è(autonomo(per(quanto(riguarda(l’attività(di(laboratorio(implicata,(DEVE(provvedere( ad( inviare( i( campioni( prelevati( verso( un( centro( che( può( elaborare( l’esame(specifico,( o( in( alternativa( evitare( di( eseguire( l’esame(midollare( nel( proprio( centro(ma(fissarlo(in(un(centro(dove(può(essere(garantito(il(corretto(work(up(diagnostico(

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pag.%13%!

6.3.3.! Logigramma'Diagnostico''

FlowQchart'diagnostica'per'le'MDS'''

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pag.%14%!

6.3.4.! Classificazione'delle'sindromi'mielodisplastiche'%La%classificazione%delle%MDS%fa%riferimento%alla%Classificazione%WHO%delle%neoplasie%mieloidi.%'1)'Sindromi'mielodisplastiche'primitive%

Secondo!la!classificazione!WHO!2008!le!sindromi!mielodisplastiche!erano!distinte!in!sei!forme!principali.!

Recentemente!è!stata!pubblicata!la!nuova!edizione!della!WHO!del!2016.!Per!quanto!ad!oggi!gli!score!

prognostici!tengano!conto!ancora!delle!versioni!precedenti,!riportiamo!tale!classificazione!per!permettere!

una!più!corretta!definizione!diagnostica.!

WHO!2008! WHO!2016!

Refractory!cytopenia!with!unilineage!dysplasia!(RCUD):!

encompassing!!!!!!!!!!RA!(Refractory!Anemia)!

!! RT!(Refractory!Thrombocytopenia)!

!! RN!(Refractory!Neutropenia!

MDS!with!single!lineage!dysplasia!(MDSGSLD)!!

Refractory!cytopenia!with!multilineage!dysplasia!(RCMD)!! MDS!with!multilineage!dysplasia!!(MDSGMLD)!!

!

Refractory!anemia!with!ring!sideroblasts!(RARS)!!

!

Refractory!cytopenia!with!multilineage!dysplasia!and!ring!sideroblasts*!(RCMD"RS)!!

*!RCMD"RS!was!an!entity!in!the!2002!WHO!Classification,!but!was!merged!with!RCMD!in!the!2008!Classification!

MDS!with!ring!sideroblasts!!

MDS!with!ring!sideroblasts!and!single!lineage!dysplasia!and!(MDGRSSLD)!!

MDS!with!ring!sideroblasts!and!multilineage!dysplasia!(MDSGRSMLD)!!

MDS!with!isolated!del(5q)! MDS!with!isolated!del(5q)!alone!or!with!1!additional!abnormality!except!"7!or!Del(7q)!

Refractory!anemia!with!excess!blasts"1!(RAEB1)!! MDS!with!excess!blasts"1!(MDSGEB1)!!

Refractory!anemia!with!excess!blasts"2!(RAEB2)! MDS!with!excess!blasts"2!(MDSGEB2)!

MDS,!unclassifiable!(MDSGU)! MDS,!unclassifiable!(MDSGU)!

!Le!caratteristiche!nosologiche!di! tali! forme!sono!sintetizzate!nella!Tabella!2a!per!quanto! riguarda! la!WHO!2008!e!la!2b!pe!quanto!riguarda!la!WHO!2016!

Esiste!una!modifica!della!classificazione!WHO!della!LAM!che!coinvolge!anche!le!MDS.!Infatti!la!precedente!definizione!di!eritroleucemia!prevedeva!di!calcolare!la!percentuale!dei!blasti!solo!sugli!elementi!non!eritroidi!se!i!precursori!eritroidi!supervano!il!50%!della!cellularità.!Con!la!WHO!2016,!il!calcolo!dei!blasti!dovrà!essere!eseguito!sempre!sulla!totalità!della!cellularità,!indipendentemente!dalla!percentuale!dei!precursori!eritroidi.!In!questo! modo,! molte! forme! che! precedentemente! erano! considerate! eritroleucemie! vengono! riclassificate!come!mielodisplasie.!

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pag.%15%!

%%Tabella%2a:%Classificazione%WHO%2008%

CATEGORIA' SANGUE'PERIFERICO' MIDOLLO'OSSEO'

RCUD'(Citopenia'Rrefrattaria'con'Displasia'Unilineare)'

•! RA'(Anemia'refrattaria)'•! RT'(Trombocitopenia'Refrattaria)'•! RN'(Neutropenia''Refrattaria)'

Citopenia%unilineare%(occasionalmente%bilineare)%Assenza%di/%rari%blasti%

Displasia%unilineare*%Blasti%<5%%Sideroblasti%ad%anello%<15%%

RARS'(Anemia'Refrattaria'con'Sideroblasti'ad'Anello)'

Anemia%Assenza%di%blasti%

Displasia%eritroide%isolata%Blasti%<5%%Sideroblasti%anello%≥15%%

RCMD'(Citopenia'Refrattaria'con'Displasia'Multilineare)'

Citopenia%(uniL%o%multiLlineare)%Assenza%di%blasti%Non%corpi%di%Auer%Monociti%<1x109/l%

Displasia%in%2%o%più%linee%mieloidi%Blasti%<5%%Assenza%di%corpi%di%Auer%Sideroblasti%anello%+/L%15%%

RAEBQ1'(Anemia'Refrattaria'con'Eccesso'di'BastiQ1)'

Citopenia%(uniL%o%multiLlineare)%Blasti%<%5%%Non%corpi%di%Auer%Monociti%<%1x109/l%

Displasia%monoLmultilineare%Blasti%5L9%%**%Assenza%di%corpi%di%Auer%

RAEBQ2'(Anemia'Refrattaria'con'Eccesso'di'BastiQ2)'

Citopenie%Blasti%5L19%%Corpi%di%Auer%±%Monociti%<%1x109/l%

Displasia%monoLmultilineare%Blasti%10L19%***%Corpi%di%Auer%±%

MDSQU'(Sindrome'mielodisplastica'non'classificata)'

Citopenie%Assenza%di%/%rari%blasti%Non%corpi%di%Auer%

Displasia%<10%%delle%cellule%di%una%o%più%filiere%emopoietiche%con%anomalie%citogenetiche%suggestive%per%MDS%Blasti%<5%%

MDS'associata'a'del'5q'isolata'Anemia%Piastrine%normali%o%aumentate%Assenza%di%/%rari%blasti%

Blasti%<5%%Anomalia%del(5q)%isolata%Assenza%di%corpi%di%Auer%

*%≥%10%%cellule%displastiche%in%una%filiera%emopoietica%**%se%la%percentuale%di%blasti%midollari%è%<%5%%ma%sono%presenti%blasti%nel%sangue%periferico%%pari%al%%2L%4%,%la%classificazione%diagnostica%è%RAEBL1%***%i%casi%con%presenza%di%corpi%di%Auer%e%blasti%periferici%<5%%e%midollari%<10%%sono%classificati%come%%RAEBL2.%Devono%ugualmente%essere%classificati%come%RAEBL2%I%casi%con%blasti%periferici%<5%%con%presenza%nel%midollo%osseo%di%corpi%di%Auer%e/o%blasti%pari%al%10L19%.%Infine%devono%%essere%classificati%come%RAEBL2%i%casi%con%blasti%midollari%<10%%ma%con%presenza%di%corpi%di%Auer%e/o%blasti%periferici%pari%al%5L19%%

%

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pag.%1%!

Tabella&2b.&Classificazione,WHO,2016,

CATEGORIA,DYSPLASTIC,LINEAGES,

CYTOPENIAS1,

RING,SIDEROBLASTS,AS,%,of,BM,ERYTHROID,ELEMENTS,

BM,blasts, PB,blasts, CYTOGENETICS,

MDS$with$single,lineage,dysplasia,(MDS)SLD), 1, 1,o,2, <15%,/,<5%2, <5%,,no,Auer,rods, <1%,,no,Auer,rods,Any,,unless,fulfills,all,criteria,for,MDS,

with,isolated,Del(5q),

MDS$with$multilineage,dysplasia,(MDS)MLD), 2,o,3, 1V3, <15%,/,<5%2, <5%,,no,Auer,rods, <1%,,no,Auer,rods,Any,,unless,fulfills,all,criteria,for,MDS,

with,isolated,Del(5q,

MDS$with$ring,sideroblasts,,

and,single,lineage,dysplasia,(MD)RSSLD),, 1, 1,o,2, ≥15%,/,≥5%2, <5%,,no,Auer,rods, <1%,,no,Auer,rods,Any,,unless,fulfills,all,criteria,for,MDS,


and,multilineage,dysplasia,(MDS)RSMLD)$ 2,o,3, 1V3, ≥15%,/,≥5%2, <5%,,no,Auer,rods, <1%,,no,Auer,rods,Any,,unless,fulfills,all,criteria,for,MDS,


MDS$with$isolated$del(5q), 1V3, 1V2, None,or,Any, <5%,,no,Auer,rods, <1%,,no,Auer,rods,Del(5q),alone,or,with,1,additional,abnormality,except,V7,or,Del(7q),

MDS$with,excess,blastsV1,(MDS)EB1), 0V3, 1V3, None,or,Any, 5V9%,,no,Auer,rods, 2V4%,,no,Auer,rods, Any,

MDS$with,excess,blastsV2,(MDS)EB2), 0V3, 1V3, None,or,Any, 10V19%,,or,Auer,rods, 5V19%,,or,Auer,rods, Any,

MDS,$unclassifiable$(MDS)U)$

with,1%,blood,blasts, 0V3, 1V3, None,or,Any, <5%,,no,Auer,rods, =1%3,,no,Auer,rods, Any,

with,single,lineage,dysplasia,and,pancytopenia,

1, 3, None,or,Any, <5%,,no,Auer,rods, <1%,,no,Auer,rods, Any,

based,on,defining,cytogenetic,abnormality, 0, 1V3, <15%, <5%,,no,Auer,rods, <1%,,no,Auer,rods, MDSVdefining,abnormality,

1,Cytopenias,defined,as,Hb,<,10,g/dl,,PLT,<,100.000/mm3,,N,<,1800/mm3.,Rarely,,MDS,may,present,with,mild,anemia,or,thrombocytopenia,above,these,levels.,PB,monocytes,must,be,<,1000/mm3.,,2,If,SF3B1,mutation,is,present,3,1%,PB,blasts,must,be,recorded,on,at,list,2,separate,occasions,

!


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pag.%1%!

Tabella&2c.&Classificazione,WHO,2008,vs,2016,

!

Precursori$eritroidi$midollari$

%$di$tutte$le$cellule$midollari$e$nel$periferico$

dei$mieloblasti$$

Precedente$terapia?$

Alterazioni$genetiche$WHO$ricorrenti$

Criteri$di$AML)MRC?$ WHO$2008$ WHO$2016$

≥,50%, NA, Yes, NA, NA, Neoplasie,mieloidi,TherapyVrelated,,

Neoplasie,mieloidi,TherapyVrelated,

≥,50%, ≥,20%, No, Yes, NA, LAM,con,anomalie,genetiche,ricorrenti,

LAM,con,anomalie,genetiche,ricorrenti,

≥,50%, ≥,20%, No, No, Yes, LAM,con,alterazioni,correlate,a,mielodisplasia,

LAM,con,alterazioni,correlate,a,mielodisplasia,

≥,50%, ≥,20%, No, No, No,

LAM,,non,altrimenti,specificate,(NOS),Leucemia,acuta,

eritroide,(tipo,eritroide/mieloide),

LAM,NOS,(sottotipo,non,eritroide),

≥,50%, <,20%,ma,≥,20%,delle,cellule,non,eritroidi,, No, No, NA,

LAM,NOS,Leucemia,acuta,eritroide,(sottotipo,eritroide/mieloide),

MDS,

≥,50%, <,20%,e,<,20%,delle,cellule,non,eritroidi, No, No, NA, MDS, MDS,

>,80%,precursori,eritroidi,immaturi,≥,30%,proeritroblasti,

<,20%, No, No, NA, LAM,NOS,Leucemia,acuta,eritroide,(tipo,eritroide,pura),

LAM,NOS,Leucemia,acuta,eritroide,(tipo,eritroide,pura),

!


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pag.%1%!

La%classificazione%WHO%2008%identifica%anche:%2")"Neoplasie"mieloidi"Therapy2relatd"

Le% MDS% secondarie% a% trattamento% chemioterapico% e/o% radioterapico,% o% “therapyDrelated”% rappresentano% una%complicanza%severa%nei%pazienti%sottoposti%a%chemio%e/o%radioterapia%per%neoplasie%ematologiche%e%tumori%solidi.%[25,26]%L’incidenza%cumulativa%a%10%anni%varia% in%maniera%considerevole% tra% lo%0.3%%e% il%10%,% in% funzione%del%trattamento% e% della% durata%dell’osservazione% clinica.% Il% rischio% cresce% in%maniera% sensibile% dopo%due% anni% dalla%terapia%citostatica,%è%massimo%tra%i%5%e%i%9%anni%e%si%riduce%in%maniera%considerevole%dopo%10%anni.%

Le% MDS% secondarie% presentano% più% frequentemente% citopenia% multilineare% severa,% eccesso% di% blasti,% fibrosi% e%ridotta%cellularità%midollare.%%

Il%rischio%di%trasformazione%leucemica%è%del%50%%circa,%significativamente%più%alto%rispetto%alle%forme%primitive.%La%maggiore%aggressività%biologica%si% traduce% in%prognosi%sfavorevole.%A%dimostrazione%della%severità%di%queste%forme,%la%classificazione%WHO%delle%neoplasie%mieloidi%assimila%in%un’unica%categoria%le%MDS%e%le%leucemie%acute%secondarie% a% terapia.� [4]% Circa% due% terzi% dei% casi% si% presentano% con% le% caratteristiche% cliniche% delle%MDS% ed% il%restante%terzo%come%una% leucemia%acuta%mieloide%con%segni%di%displasia%emopoietica.� Sono%state%caratterizzate%diverse%entità%clinicoDpatologiche,%correlate%a%specifici%agenti%utilizzati%nel%trattamento%della%patologia%primaria.%I%due% principali% sottotipi% sono% le%MDS% da% esposizione% ad% agenti% alchilanti% e% quelle% secondarie% ad% inibitori% della%topoisomerasi% II.� Le% prime% hanno% un’incidenza% massima% dopo% 5D7% anni% dall’esposizione% e% coinvolgono% più%spesso%soggetti%di%età%avanzata.%Le%anomalie%cromosomiche%più%frequenti%sono%delezioni%del%cromosoma%5%e%7;%i%pazienti%con%alterazioni%del%cromosoma%7%spesso%presentano%mutazioni%a%livello%del%gene%RAS%e%hanno%un%decorso%clinico% relativamente% più% indolente,% mentre% i% soggetti% con% anomalie% del% cromosoma% 5% presentano% spesso% un%cariotipo%complesso%ed%il%decorso%clinico%è%molto%aggressivo.%%

Le% MDS% secondarie% ad% esposizione% a% inibitori% della% topoisomerasi% II% coinvolgono% soggetti% più% giovani% e% si%associano%a%traslocazioni%bilanciate%che%coinvolgono%le%regioni%11q23%e%21q22%ed%i%geni%MLL,%AML1,%CBFB,%RARα.%L’andamento% di% queste% forme% è% relativamente% favorevole% e% i% pazienti,% almeno% inizialmente,% rispondono% al%trattamento.%

" "

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pag.%2%!

3)"Neoplasie"mielodisplastice/mieloproliferative:"

Le% neoplasie% mielodisplastiche/mieloproliferative% (MDS/MPD)% includono% disordini% mieloidi% che% presentano%caratteristiche%(cliniche%e%biologiche)%sia%displastiche%che%proliferative.%Tabella%3a%e%3b%[4]%

Tabella%3a:%Classificazione%WHO%delle%MDS/MPD%(da%Vardiman%JW%et%al%Blood.%2009;114:937D951)%

CATEGORIA% SANGUE%PERIFERICO% MIDOLLO%OSSEO%

Leucemia"Mielomonocitica"Cronica"(LMMC)%

%D% Monocitosi% periferica% (oltre% 1000%monociti/mm3%e%>%10%%dei%GB%totali)%

%D% Assenza% del% cr% Ph% o% della% proteina% di%fusione%bcr/abl%D%Assenza%del%riarrangiamento%per%PDGFRA"o" PDGFRB" (raccomandata% la% valutazione%soprattutto%nei%casi%di%eosinofilia)%D%Blasti%midollari%inferiori%al%20%%

% LMMC%tipo%1%se%LMMC%tipo%2%se%

!%blasti%periferici%<5%%!%blasti%periferici%5D19%%

!%e%blasti%midollari%<10%%!%o%blasti%midollari%10D19%%

%

% D% Presenza% di% displasia% in% almeno%una% linea%maturativi.%%!Se% la% displasia% è% assente% o% minima% =>%almeno%una%delle%seguenti%caratteristiche:%

D%Presenza%di%anomalia%citogenetica%o%molecolare%D%Monocitosi%persistente%per%oltre%3%mesi%D%Esclusione%di%altre%cause%di%monocitosi%

LMC"atipica"Bcr/Abl1"negativa%%

D% Leucocitosi% (WBC>13x10^9/L)% per%neutrofilia% o% presenza% di% precursori%mieloidi%con%disgranulopoiesi%D%Precursori%neutrofili%>10%%dei%leucociti%D%Monociti%<10%%dei%leucociti%%

D% Assenza% del% cr% Ph% o% della% proteina% di%fusione%bcr/abl%1%D%Assenza%del%riarrangiamento%per%PDGRFA"o"PDGFRB%D% Midollo% ipercellulato% con% proliferazione% e%displasia% granulocitaria% con% o% senza%displasia% nella% linea% eritroide% e%megacariocitica.%D%Blasti%<%20%%

Sindromi"Mielodisplastiche/Neoplasie"Mieloproliferative"(MDS/MPN)"non"classifcabili%

D%Evidenti%aspetti%mieloproliferativi%(es%piastrine%>450.000/mmc,%con%associata%proliferazione%megacariocitaria%o%WBC>13x10^9/L%con%o%senza%splenomegalia)%

e%DD%Non%storia%pregressa%di%MPN%o%MDS,%Non%storia%recente%di%terapia%citotossica%o%con%fattori%di%crescita,%Assenza%del%cr%Ph%o%della%proteina%di%fusione%bcr/abl%1,%No%isolato%5qD,%No%T(3;3)%(q21;q26)%o%inv3%(q21;q26)%

o%DD%Malattia%“de%novo”%con%caratteristiche%miste%mieloproliferative,%mielodisplastiche,%non%catalogabile%come%MDS,%MPN,%MDS/MPN%

D% Caratteristiche% di% laboratorio% e%morfologiche% di% una% delle% categorie% delle%MDS%con%Blasti%midollari%<20%%

Anemia"Refrattaria"con"Sideroblasti"ad"Anello"e"Trombocitosi"(Entità"provvisoria)%

Anemia%e%Trombocitosi%Nessun%blasto%Monociti%<%1000/mm3%

Displasia%eritroide%in%oltre%10%%delle%cellule%Blasti%<%5%%Sideroblasti%ad%anello%≥%15%,%mut%

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pag.%3%!

Tabella&3b� Classificazione&WHO&delle&MDS/MPD&WHO&2016!

CATEGORIA! CARATTERISTICHE!

Leucemia!Mielom!onocitica!

Cronica!(LMMC)!

,! Monocitosi!periferica!(oltre!1000!monociti/mm3!≥10%!dei!leucociti!periferici)!

,! No!criteri!WHO!per!LMC!BcrAbl1!+,!MFI,!PV!o!TE!1!

,! Assenza! del! riarrangiamento! per! PDGFRA! o! PDGFRB! o! FGFR1,! o! PCM1;JAK2! (raccomandata! la!valutazione!soprattutto!nei!casi!di!eosinofilia)!!

,! Blasti!midollari!e!periferici!inferiori!al!20%!2!

,! Presenza!di!displasia!in!almeno!una!linea!maturativi.!!Se!la!displasia!è!assente!o!minima!=>!almeno!una!delle!seguenti!caratteristiche:!

,!Presenza!di!anomalia!citogenetica!o!molecolare!3!o!,!Monocitosi!persistente!per!oltre!3!mesi!e!,!Esclusione!di!altre!cause!di!monocitosi!

!

LMMC!tipo!0!se!

LMMC!tipo!1!se!

LMMC!tipo!2!se!

!!blasti!periferici!<2%!!!!!!e!blasti!midollari!<5%!

!!blasti!periferici!2,4%!!!!!!e!blasti!midollari!5,9%!

!!blasti!periferici!5,19%!!!!e/o!blasti!midollari!10,19%!!!e/o!no!corpi!di!auer!

!

1!sono!da!considerarsi!più!probabilmente!MPN!con!Monocitosi!i!casi!di:!,,!storia!precedente!di!MPN!,,!caratteristiche!midollari!di!MPN!,,!presenza!di!alterazioni!molecolari!specifiche!(JAK2,CALR,MPL)!!2!I!monociti!anomali!non!devono!essere!considerati!nella!conta!blastica!!3! alterazioni! molecolari! spesso! associate! a! LMMc! sostengono! la! diagnosi! (TET2,! SRSF2,! ASXL1,! SETBP1)!anche!se!molte!di!queste!mutazioni!possono!essere!età!correlate!o!presenti! in!subcloni,!quindi!devono!essere!interpretate!con!estrema!cautela!

Sindromi"Mielodisplastiche/Neoplasie"Mieloproliferative"(MDS/MPN)"non"classifcabili!

Vedi!tabella!3a.!

! SANGUE!PERIFERICO! MIDOLLO!OSSEO!

LMC!atipica!Bcr/Abl1!negativa!

!

,! Leucocitosi! (WBC>13x10^9/L)! per! incremento! del!num!dei!neutrofili!e!dei!loro!precursori!,!Precursori!neutrofili!>10%!dei!leucociti!,! disgranulocitopoiesi,! inclusa! la! presenza! di!clumping!della!cromatina!,!Assenza!di!basofilia!(Basofili!<2%!dei!leucociti)!,! Assenza! di! monocitosi! (Monociti! <10%! dei!leucociti)!,!Blasti!<!20%!nel!SP!

,! Midollo! ipercellulato! con! iperplasia! e! displasia!granulocitaria!con!o!senza!displasia!nella!linea!eritroide!e!megacariocitica.!,!Blasti!<!20%!nel!MO!,!Assenza!del!riarrangiamento!per!PDGRFA!o!PDGFRB!o!FGRF1!o!PCM1;JAK2!

,!Assenza!dei!criteri!WHO!per!LMC!Ph!+,!MPF,!PV,!ET!

MDS/MPN!con!Sideroblasti!ad!

Anello!e!Trombocitosi!!Anemia!e!Trombocitosi!(PLT>!450.000/mm3)!Blasti!<1%!Monociti!<!1000/mm3!

,!Displasia!eritroide!con!o!senza!displsia!multilineare!e!Blasti!!<!5%!e!Sideroblasti!ad!anello!≥!15%!+/D%SF3B1!e!Mutazione!SF3B1!(o!in!assenza!di!mutazione!di!

SF3B1!assenza!di!recente!storia!di!terapia!citotossica!o!con!fatore!di!crescita!che!possa!giustificare!le!caratteristiche!mielodisplastiche!mieloproliferative)!,!Assenza!del!riarrangiamento!per!PDGRFA!o!PDGFRB!o!FGRF1!o!PCM1;JAK2,!t(3J3),!inv3!o!Del!(5q)!

;Assenza! di! storia! di! MPN,! MDS! eccetto! MDS;RS! o!

altri!tipi!di!MDS/MPN!

!

!

!

!

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pag.%4%!

6.4.!PIANO"DIAGNOSTICO"2"Inquadramento"Prognostico""

6.4.1.! IPSS"(International"Prognostic"Scoring"System)"L’indice%prognostico% finora%più% condiviso% e% utilizzato% è% stato%pubblicato%nel% 1997%dall’”International%MDS%Risk%Analysis%Workshop”%e%prende%il%nome%di%IPSS%(International%Prognostic%Scoring%System).[9]%%(Tabella%4)%

Lo% score% si% basa% su% tre% parametri:% percentuale% di% blasti% midollari,% tipo% di% anomalia% citogenetica% e% numero% di%citopenie%periferiche.%Vengono%identificati%quattro%gruppi%di%rischio%con%sopravvivenza%mediana%compresa%tra%68%mesi,%nei%pazienti%a%basso%rischio,%e%meno%di%6%mesi,%nel%gruppo%ad%alto%rischio,%e%con%probabilità%di%evoluzione%leucemica%a%due%anni%compresa%tra%il%5%%e%l’80%.%

L’IPSS% è% divenuto% un% riferimento% fondamentale% per% il% processo% clinico% decisionale% di% questi% pazienti,% essendo%stato%il%riferimento%prognostico%degli%studi%clinici%fino%ad%ora%prodotti%e%pertanto%rimane%tuttora%lo%standard%per%le%decisioni%terapeutiche.%[27,%28,%29]%%Tabella%4%IPSS%

Variabili"Score"

0" 0.5" 1" 1.5" 2"

Blasti"midollari" <5%% 5D10%% D% 11D20% 21D30%

Cariotipo"*" Favorevole% Intermedio% Sfavorevole% D% D%

Citopenia"#" 0/1% 2/3% D% D% D%

GRUPPI"DI"RISCHIO"SCORE%0%=%basso%(mediana%di%sopravvivenza%5.7%anni%–%rischio%di%evoluzione%leucemica%del%25%%a%9,4%anni)%SCORE%0.5D%1%=%intermedioD1%(mediana%di%sopravvivenza%3.5%anni%–%rischio%di%evoluzione%leucemica%del%25%%a%3,3%anni)%SCORE%1.5D2%=%intermedioD2%(mediana%di%sopravvivenza%1.2%anni%–%rischio%di%evoluzione%leucemica%del%25%%a%1,2%anni)%SCORE%>2%=%%alto%(mediana%di%sopravvivenza%0.4%anni%–%rischio%di%evoluzione%leucemica%del%25%%a%0,2%anni)%

*Favorevole:%normale,%del(5q)%(alterazione%isolata),%del(20q)%(alterazione%isolata),%–Y%(alterazione%isolata);%*Intermedio:%altre%anomalie;%*Sfavorevole:%cariotipo%complesso%(≥3%anomalie),%anomalie%cromosoma%7;%

#Citopenia:%emoglobina%<10%g/dL,%piastrine%<100x109/L,%neutrofili%<%1.8x109/L.%

"" "

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!

pag.%5%!

6.4.2.! WPSS"(WHO"Classification2based"Prognostic"Scoring"System)"Nel%2007%è%stato%pubblicato%il%WPSS%(WHO%ClassificationDbased%Prognostic%Scoring%System)%[30],%in%cui%l’anemia%severa%con%necessità%di%fabbisogno%trasfusionale,%ha%acquisito%una%fondamentale%connotazione%di%stratificazione%prognostica%associata%a%altre%2%variabili%quali%la%classificazione%WHO%[4]%e%le%alterazioni%citogenetiche%suddivise%in%classi%di%rischio%come%nell’IPSS%[9].%%(Tabella%5)%

Questo%score% identifica%5%gruppi%prognostici% con%sopravvivenza%mediana%compresa% tra%103%mesi%nei%pazienti%a%rischio%molto%basso%e%meno%di%12%mesi%nel%gruppo%a%rischio%molto%alto%e%con%probabilità%di%evoluzione%leucemica%a%due%anni%compresa%tra%lo%0%%e%il%79%.%[31]%

Il%WPSS%(Tabella%5)%inoltre%è%uno%score%prognostico%tempoDdipendente%ovvero,%applicabile%non%solo%alla%diagnosi,%ma%anche%in%ogni%momento%della%storia%clinica%del%paziente,%così%da%permettere%una%più%precisa%valutazione%della%modificazione%del%rischio%di%evoluzione%nella%storia%della%patologia.%

Per%migliorare%e%implementare%questo%score%sono%state%proposte%2%modifiche:%

1D% la% sostituzione% del% fabbisogno% trasfusionale,% dipendente% dal% giudizio% clinico% e% quindi% soggettivo,% con% una%variabile%oggettiva%costituita%dall’anemia%grave%(Hb%<%8%per%le%donne%e%Hb%<%9%per%gli%uomini)%per%la%quale%è%stata%dimostrata%la%stessa%valenza%prognostica%della%trasfusione%dipendenza;%[32]%2D% l’introduzione% della% fibrosi% midollare% come% variabile% aggiuntiva,% della% quale% è% stata% dimostrata% la% valenza%prognostica%indipendente,%che%incrementa%di%1%lo%score%WPSS.%[31]%%%Tabella%5.%WPSS%+%Fibrosi%Midollare%

Variabili"Score"

0" 1" 2" 3"

Sottogruppo"WHO" RA,%RARS,%5qD% RCMD% AREBD1% AREBD2%

Cariotipo"*" Favorevole% Intermedio% Sfavorevole% D%

Anemia"severa"#" No% Si% D% D%

GRUPPI"DI"RISCHIO"SCORE%0%=%molto%basso%(mediana%di%sopravvivenza%103%mesi)%SCORE%1%=%basso%(mediana%di%sopravvivenza%72%mesi)%SCORE%2%=%Intermedio%(mediana%di%sopravvivenza%40%mesi)%SCORE%3D4%=%%alto%(mediana%di%sopravvivenza%21%mesi)%%%SCORE%5D6%=%molto%alto%(mediana%di%sopravvivenza%12%mesi)%

Fibrosi"midollare" La%presenza%di%fibrosi%midollare%di%grado%2D3%implica%un%upgrade%di%gruppo%di%rischio%

*Favorevole:%normale,%del(5q)%(alterazione%isolata),%del(20q)%(alterazione%isolata),%–Y%(alterazione%isolata);%%*Intermedio:%altre%anomalie;%*Sfavorevole:%cariotipo%complesso%(≥3%anomalie),%anomalie%cromosoma%7;%

#%Anemia%severa%emoglobina%<9%g/dL%nei%maschi%o%%<8%g/dL%nelle%femmine.%

"" "

!


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pag.%6%!

"6.4.3.! IPSS2R"(International"Prognostic"Scoring"System"Revised)"

Nel%2012%è%stata%pubblicata%una%revisione%del%IPSS:%IPSS%revised%o%IPSSDR.%[33]%%(Tabella%6)%

Questo% score% considera% ancora% come% variabili% prognostiche:% la% percentuale% di% blasti% nel% midollo% osseo,% la%citogenetica%e%le%citopenie,%anche%se%le%categorie%di%rischio%citogenetiche%sono%cinque%anziché%tre%come%nello%score%IPSS%originale,%e%la%stratificazione%della%percentuale%di%blasti%midollari%è%diventata%più%articolata,%suddividendo%le%forme%senza%eccesso%di%blasti%(<5%)%in%2%categorie%diverse%(≤%2%%o%>%2%).%

Il%modello%IPSSDR%considera%cinque%categorie%prognostiche,%la%cui%sopravvivenza%globale%media%varia%da%5,4%anni%(categoria%di%rischio%molto%bassa)%a%0,7%anni%(categoria%di%rischio%molto%alta).%

%

Tabella%6.%IPSSDR%

Variabili"Score"

0" 0,5" 1" 1,5" 2" 3" 4"

Cariotipo*" Molto%favorevole% % Favorevole% % Intermedio% Sfavorevole% Molto%

sfavorevole%

%"di"Blasti" 0D2% D% 3D4% D% 5D10% >10% D%

Emoglobina" ≥10% % 8D9% <8% D% D% D%

Piastrine" ≥100% 50D99% <50% D% D% D% D%

ANC" ≥0,8% <0,8% D% D% D% D% D%GRUPPI"DI"RISCHIO"SCORE%≤1,5%%=%Molto"basso%(mediana%di%sopravvivenza%9,3%anni%–%rischio%di%evoluzione%leucemica%raro)%SCORE%2D3%%%%=%Basso%(mediana%di%sopravvivenza%6,3%anni%–%rischio%di%evoluzione%leucemica%del%25%%a%10,8%%anni)%SCORE%4D4,5%=%Intermedio%(mediana%di%sopravvivenza%3,4%anni%–%rischio%di%evoluzione%leucemica%del%25%%a%3,2%anni)%SCORE%5D6%%%%=%Alto%(mediana%di%sopravvivenza%1,2%anni%–%rischio%di%evoluzione%leucemica%del%25%%a%1,4%anni)%% %SCORE%%>6%%%%=%Molto"alto%(mediana%di%sopravvivenza%0,6%anni%–%rischio%di%evoluzione%leucemica%del%25%%a%0.7%%anni)%*Molto%favorevole:%–Y,del(11q);%*Favorevole:%normale,%del(5q),%del(12),%del(20q),%doppia%alterazione%che%include%del(5q);%%*Intermedio:%del(7q),%+8,%+17,%i(17q),%altre%anomalie;%*Sfavorevole:%cariotipo%complesso%(3%anomalie),%doppia%alterazione%che%include%D7/del(7q);%7,%inv(3)/t(3q)/del(3q),%*Molto%sfavorevole:%cariotipo%complesso%(>3%anomalie).%

"" "

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pag.%7%!

"6.4.4.! Logigramma"Prognostico"

Flow2chart" delle" indagini" necessarie" a" ottenere" una" adeguata" stratificazione"prognostica"dei"pazienti"affetti"da"MDS"

"

"% %

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pag.%8%!

6.4.5.! Valutazione"delle"comorbidità"Anche%le%caratteristiche%del%paziente%non%correlate%alla%malattia%ematologica%devono%essere%analizzate%per%il%loro%potenziale% impatto%sulla%prognosi% individuale%e%per%valutare% la%potenziale% tollerabilità%a% trattamenti%aggressivi.%%Tali%caratteristiche%includono%età,%Perfomance%Status%e%valutazione%delle%comorbidità%extraDematologiche.[34]%Il% performance% status% può% essere% valutato% attraverso% l’applicazione% di% indici% di% valutazione% della% funizonalità%globale%dell’organismo%e%della%qualità%di%vita.%I%più%utilizzati%includono%la%scala%di%Karnofsky%e%l’ECOG,%basati%sulla%la%valutazione%di%tre%parametri:%limitazione%dell'attività,%cura%di%se%stessi%ed%autodeterminazione.%L’impatto%prognostico%delle%comorbidità%extraDematologiche%nelle%MDS%viene%valutato%attraverso%scale%specifiche.%In% particolare,% due% scores% di% comorbidità% potenzialmente% utili% clinicamente% sono% il%Myelodysplastic- Syndrome2specific-Comorbidity-Index-(MDS2CI),[35]%sviluppato%per%la%popolazione%generale%di%pazienti%con%MDS%che%ricevono%soprattutto% terapia% di% supporto,% e% l’Hematopoietic- Cell- Transplantation2specific- Comorbidity- sviluppato% per%pazienti% candidati% a% trapianto% allogenico% di% cellule% staminali% emopoietiche% [36].% I% due% scores% hanno% una% base%comune% nella% definizione% del% grado% di% severità% delle% singole% patologie% e% individuano% ciascuno% classi% di% rischio%distinte%in%base%al%burden%di%comorbidità%(Tabella%7).%%

Tabella%7.%MDSDCI%e%HCTDCI%

" "

Comorbidità% Definizione%nello%score%% HCTDCI% MDSDCI%

Cuore%

Aritmia%Fibrillazione%atriale,%sindrome%del%seno%malato,%aritmia%ventricolare% 1% D%

Cardiopatia%Qualsiasi%dei%seguenti:%coronaropatia,%infarto%miocardico,%scompenso%congestizio,%FEV%<50%% 1% 2%

Valvulopatia%cardiaca%Eccetto%prolasso%mitralico% 3% D%

Cerebrovascolare% Mal.%Cerebrovascolare%TIA%o%ictus% 1% D%

Polmone%Pneumopatia%moderata%Dispnea%da%sforzo%lieve%o%DLCO%e/o%FEV1%66%D80%% 2% D%

Pneumopatia%grave%Dispnea%a%riposo%o%richiedente%ossigenoterapia%o%DLCO%e/o%FEV1%<65%% 3% 1%

Fegato%

Epatopatia%lieve%Epatopatia%cronica%con%bilirubina%persistentemente%alterata%fino%a%1.5%volte%i%valori%di%norma%o%AST%o%ALT%fino%a%2.5%volte%i%valori%di%norma% 1% D%

Epatopatia%moderataDgrave%Epatopatia%cronica%con%bilirubina%persistentemente%alterata%oltre%1.5%volte%i%valori%di%norma%o%AST%o%ALT%oltre%2.5%volte%i%valori%di%norma% 3% 1%

Rene% Nefropatia%moderataDgrave%Creatinina%>2%mg/dl;%dialisi,%trapianto% 2% 1%

Tumori% Pregressa%neoplasia%solida%Qualsiasi%trattamento%precedente,%escluso%i%carcinomi%cutanei% 3% 1%

Malattie%Reumatiche% Mal.%Reumatologiche%LES,%artrite%reumatoide,%connettivite%mista,%polimialgia%reumatica% 2% D%

Gastroenterico% Ulcera%peptica%Richiesta%di%terapia% 2% D%

Diabete% Diabete%Trattato%con%insulina%o%antidiabetici%orali%(non%con%sola%dieta)% 1% D%

Obesità% Obesità%BMI%>35kg/mq% 1% D%

Psichiatrico% Disturbi%psichiatrici.%Depressione,%ansia%che%richedono%trattamento% 1% D%

Infezioni% Infezioni%che%richiedono%antibiotici%dopo%il%giorno%0.%Da%compilare%solo%per%pazienti%sottoposti%a%trapianto% 1% D%

SCORE% Gruppi%di%rischio%

0% BASSO%

1%–%2% INTERMEDIO%

≥%3% ALTO%

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pag.%9%!

"6.5.!PIANO"TERPEUTICO"

Le%decisioni%terapeutiche%nel%singolo%paziente%con%MDS%devono%essere%considerate%in%base%al%rischio%di%malattia%individuale%(attraverso%l’applicazione%deli%score%prognostici)%e%alle%caratteristiche%del%paziente%(età,%performance%status%e%comorbidità%etraDematologiche).%

""

6.5.1.! Forme"a"rischio"basso"e"intermedio2basso"secondo"indice"IPSS"L’obiettivo% principale% è% quello% di% migliorare% la% qualità% della% vita% dei% pazienti,% cercando% di% ridurre% la%sintomatologia% correlata% alla% presenza% di% citopenie% (Terapia% MDSD1),% ma% in% alcuni% casi% può% contemplare%procedure%potenzialmente%curative%come%il%trapianto%di%midollo%(Terapia%MDSD2).%%

6.5.1.1.! Logigramma"terapeutico"rischio"basso"e"intermedio21"secondo"IPSS""Flow2chart"dell’approccio"terapeutico"nelle"forme"a"rischio"basso"secondo"IPSS""

%

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pag.%10%!

Flow2chart"dell’approccio"terapeutico"nelle"forme"a"rischio"intermedio21"secondo"IPSS""

% "

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pag.%11%!

6.5.1.2.! Monitoraggio"del"paziente"asintomatico"(Watchful"waiting"strategy)"

I%pazienti%con%basso%rischio%evolutivo%(IPSS%basso%o%intermedioD1)%e%citopenie%contenute:%

•& conta%piastrinica%superiore%a%50.000/mm3%in%assenza%di%sintomi,%%•& neutrofili%assoluti%maggiori%di%1000/mm3%in%assenza%di%infezioni%ricorrenti%e%anemia%lieve,%%•& livelli%di%emoglobina%superiori%a%10g/dL,%%•& in%assenza%di%sintomatologia%clinica),%sono%candidati%a%semplice%followDup.%[1]%

Il%followDup%prevede%il%controllo%periodico%dell’emometria%e%del%midollo%per%la%valutazione%di%eventuale%tendenza%alla%progressione.%La%periodicità%dipende%dalla%situazione%clinica.%

Sono%raccomandati%durante%il%followDup%dei%pazienti%non%sottoposti%a%trattamento%attivo%le%seguenti%indagini:%

•& emocromo%con%formula%ogni%3D6%mesi.%In%base%alle%citopenie%anche%in%intervalli%più%ravvicinati%•& controllo%periodico%di%funzionalità%renale,%clearance%della%creatinina%e%acido%urico,%ferritina,%LDH%•& ecografia%addome%per%diametro%splenico%almeno%1%volta%all’anno%•& valutazione% midollare% da% eseguire% possibilmente% ogni% 12D18% mesi% nel% paziente% stabile% a% seconda% del%

giudizio%clinico%del%curante%o%al%peggioramento%di%una%citopenia%%

"6.5.1.3.! Terapia"trasfusionale"

La%terapia% trasfusionale%consiste%nel%supporto%con%emocomponenti% in%pazienti%con%segni%e%sintomi%di%anemia%o%piastrinopenia.%

6.5.1.3.1.! Trasfusione"di"emazie:""

D%deve%essere%praticata%in%qualsiasi%paziente%che%dimostri%sintomi%da%anemia.%[37]%

D%Il%livello%di%emoglobina%sotto%il%quale%praticare%la%trasfusione%(solitamente%compreso%tra%7%e%9%g/dL)%non%è%uguale% per% tutti% i% pazienti,% ma% deve% essere% valutato% in% base% alle% condizioni% generali% e% alla% presenza% di%patologie%associate%(malattie%cardiache%e%polmonari).%

6.5.1.3.2.! Trasfusione"piastrinica:"

D%il%supporto%trasfusionale%a%scopo%di%profilassi,%è%sconsigliato%nella%piastrinopenia%cronica.%Infatti,%spesso%non%sussiste% reale% rischio% emorragico% e% la% trasfusione% piastrinica% frequente% comporta% un% elevato% rischio% di%alloimmunizzazione.[38]% In% questi% casi% va% praticata% solo% a% scopo" terapeutico% (presenza% di% franca% diatesi%emorragica).%

D%%si%esegue%con%pool%di%multipli%donatori%o%aferesi%da%donatore%singolo%a%scopo"profilattico%(prevenzione%di%emorragia)%in%caso%di%paziente%sottoposto%a%trattamento%per%cui%si%prevede%una%piastrinopenia%transitoria%

o! se%conta%piastrinica%inferiore%a%10x109/L:%in%assenza%di%febbre,%diatesi%emorragica%[39]%

o! se% conta% piastrinica% inferiore% a% 20x109/L% in% presenza% di% febbre% o% una% diatesi% emorragica% muco%cutanea.%

%

6.5.1.4.! Terapia"ferrochelante"

RAZIONALE%D’IMPIEGO%

L’eccesso%marziale% da% supporto% trasfusionale% cronico% comporta% la% presenza% di% una% parte% di% ferro% non%legato% alla% transferrina% (NTBI),% in% grado% di% penetrare% le% cellule% e,% attraverso% la% formazione% di% radicali%

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pag.%12%!

liberi,%scatenare%reazioni%ossidanti%tali%da%danneggiarne%l’omeostasi.%I%tessuti%maggiormente%colpiti%sono%fegato,% cuore% e% ghiandole% endocrine.% La% trasfusione% dipendenza% ha% un% impatto% negativo% sulla%sopravvivenza,% soprattutto% i% pazienti% affetti% da%MDS% con% basso% rischio,% senza% eccesso% di% blasti.[40]% La%causa%di%morte%non%leucemica%più%comune%dei%pazienti%affetti%da%MDS%è%di%origine%cardiaca%[41]%(oltre%il%60%% delle% cause% di% morte% non% neoplastica).[33,42]% Tali% evidenze% fanno% supporre% un% ruolo% del%sovraccarico% marziale% nella% morbilità% cardiaca% e% nella% mortalità% di% questi% pazienti.% Anche% i% livelli% di%ferritina%sierica%sono%associati%a%una%sopravvivenza%peggiore%nei%pazienti%a%basso%rischio%evolutivo.%[43]%%

Pochi% studi,% nessuno% dei% quali% prospettico% e% randomizzato,% hanno% analizzato% l’impatto% della% terapia%ferrochelante%sulla%mortalità%nei%pazienti%cronicamente%trasfusi.%Tuttavia%i%dati%prodotti%sono%a%favore%di%un% vantaggio% in% termini% di% sopravvivenza% per% questi% pazienti% se% sottoposti% alla% terapia%ferrochelante.[44,45]%

L’utilizzo"di"terapia"ferrochelante"è"raccomandato"per"tutti" i"pazienti"sottoposti"a"terapia"trasfusionale"cronica"con"lunga"aspettativa"di"vita."

Per" fare" diagnosi" di" sovraccarico" marziale" è" sufficiente" eseguire" una" conta" precisa" di" unità" trasfuse."Infatti" la" trasfusione"di" almeno"20"unità"di" globuli" rossi" concentrati" corrisponde"a" circa"425g"di" carico"marziale,"quando"il"contenuto"normale"di"ferro"nell’organismo"umano"corrisponde"a"225g.""

Le" linee" guida" ELN" riconoscono" tra" i" pazienti" trasfusione" dipendenti" (supporto" trasfusionale" >" 20U"di"globuli" rossi" concentrati)" con" diagnosi" di" Anemia" refrattaria," Anemia" refrattaria" con" sideroblasti" ad"anello,"MDS"con"del(5q)"isolata"i"migliori"candidati"per"questa"terapia."

La"ferrochelazione"può"essere"praticata"con"Deferoxiamina"o"Deferasirox"

"

MONITORAGGIO%

Durante% la% terapia% ferrochelante% si% raccomanda% di% monitorare% mensilmente% i% livelli% di% ferritina% sierica% per%valutare%la%risposta%del%paziente%a%tale%terapia.%Se%la%ferritina%sierica%scende%costantemente%al%di%sotto%500%mcg/l,%deve%essere%considerata%la%possibilità%di%un’interruzione%del%trattamento.%

%

6.5.1.4.1.! Deferoxiamina"[46]"INDICAZIONI%TERAPEUTICHE%

Trattamento% monoterapico% di% chelazione% del% ferro% in% caso% di% accumulo% cronico% del% ferro% (emosiderosi,%talassemia,%anemia%sideroblastica,%anemia%emolitica%autoimmuni,%emocromatosi,%porfiria)%nei%casi%in%cui%sia%controindicata%la%flebotomia%

%

POSOLOGIA,%MODALITÀ%DI%SOMMINISTRAZIONE%

L’emivita% della% Desferoxiamina% è%molto% breve% (20D30%minuti),% per% cui% l’utilizzo% di% questo% farmaco% per% via%endovenosa% a% infusione% rapida% e% sporadica% (es.% in% occasione% della% trasfusione)% è% di% fatto% inefficace% e% deve%essere%scoraggiato.%

Per%ottenere%efficacia%si%somministra%per%via%sottocutanea,%in%infusione%continua%della%durata%di%8D10%ore%per%5D7%giorni%alla%settimana.%%

Il%dosaggio%iniziale%di%10mg/Kg,%l’eventuale%aggiustamento%della%dose%(con%possibile%aumento%a%20D30mg/Kg)%va%stabilito%sulla%base%di%regime%trasfusionale,%ferritina%sierica,%danno%d’organo%e%tolleranza.%

%

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pag.%13%!

DISPENSAZIONE%

Il%farmaco,%dopo%prescrizione%di%apposito%piano%terapeutico%specialistico,%sono%forniti%sul%territorio%

I%presidi%di%somministrazione%(pompa%per%microinfusione%e%materiale%a%perdere)%sono%prescrivibili%da%medici%abilitati%alla%prescrizione%di%presidi%e%vanno%richiesti%alla%ASL%di%appartenenza%del%paziente.%

%

TOSSICITÀ%E%MONITORAGGIO%NEL%TEMPO%

•! L’utilizzo% di% Deferoxiamina% può% causare% un% deficit% di% vitamina% C,% verosimilmente% dovuto% a% proprietà%ossidante%del%farmaco%sulla%vitamina,%per%cui%i"soggetti"adulti"devono"essere"trattati"con"vitamina"C"al"dosaggio"di"100"mg"x"2"volte/die"dopo"il"primo"mese"di"terapia.%%

Tale%terapia%deve%essere%evitata%nei%pazienti%con%insufficienza%cardiaca.%

•! Il% test% di% acuità% visiva,% il% test% con% lampada% a% fessura,% l’esame% del% fondo:% sono% periodicamente%raccomandati% nei% pazienti% trattati% per% lunghi% periodi% di% tempo% in% quanto% è% possibile% la% comparsa% di%scotomi,% riduzione% dell’acuità% visiva,% alterazione% della% visione% notturna% e% dei% colori,% neurite% ottica,%cataratta%opacità%corneale%e%alterazioni%della%pigmentazione%della%retina.%

•! L’esame% audiometrico:% va% eseguito% periodicamente% dato% che% sono% possibili% disturbi% dell’udito% come%ipoacusia,%tinniti,%e%perdita%di%udito%neurosensoriale.%

Un%Ecocardiogramma:% il%monitoraggio%della% funzionalità%cardiaca%è%raccomandato% in%quanto%sono%stati%riportati% casi% di% insufficienza% cardiaca% in% corso% di% doppio% trattamento% Desferoxiamina% +% Alte% dosi% di%vitamina%C.%Tale%terapia%deve%essere%evitata%nei%pazienti%con%insufficienza%cardiaca.%

%

6.5.1.4.2.! Deferasirox"[47]:"INDICAZIONI%TERAPEUTICHE%

Trattamento%del%sovraccarico%cronico%di%ferro%dovuto%a%emotrasfusioni%quando%la%terapia%con%deferoxamina%è%controindicata%o%inadeguata%in%pazienti%con%altre%anemie%di%età%pari%e%superiore%a%2%anni.%

Non"è"raccomandato"

,! In%fase%avanzata%della%sindrome%mielodisplastica%o%in%presenza%di%un%tumore%allo%stadio%avanzato.%

,! Nei%pazienti%con%aspettativa%di%vita%breve%(es.%sindromi%mieolodisplastiche%ad%alto%rischio),%in%particolare%quando%morbilità% concomitanti%possono%aumentare% il% rischio%di%eventi%avversi,%dato%che% il%beneficio%di%Deferasirox%può%essere%limitato%e%inferiore%ai%rischi.%%

E’%controindicato:%

,! Nei%pazienti%con%clearance%della%creatinina%stimata%<60%ml/min%e% i%pazienti%con%grave%compromissione%epatica%(ChildDPugh%Class%C).%

%


Dose%iniziale%consigliata:%2"nuova"formulazione"Compresse"Rivestite"con"Film"–"Film"Coated"Tables"–FCT2:"14"mg/kg/die"(7"!"21"mg/kg/die),"prescrivibile"da"Aprile"2017"

[Compresse%dispersibili%(da%risospendere)%Dvecchia%formulazioneD:%20mg/Kg/die%(10!%30%mg/kg/die)]%L’aggiustamento% della% dose% (variabile" tra" 7221" mg/kg/die" per" FCT% D% 10D30mg/Kg% per% compresse%dispersibili)%va%fatto%sulla%base%del%regime%trasfusionale,%della%ferritina,%del%danno%d’organo%e%sulla%tolleranza%

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pag.%14%!

del%paziente%degli%effetti%collaterali.%%La%dose%terapeutica%va%raggiunta%gradualmente%con%dosaggi%incrementali%per%prevenire%gli%effetti%collaterali%del%farmaco.%

Si%somministra%per%os%una%volta%al%giorno.%%

Le%compresse%vengono%disciolte%mescolandole% in%un%bicchiere%d’acqua%o%di%succo%d’arancia%o%di%mela%(100D200%ml),% fino%a%ottenere%una%sospensione% fine.%Dopo%aver% ingerito% la%sospensione,% l’eventuale%residuo%deve%essere%risospeso%in%una%piccola%quantità%d’acqua%o%di%succo%e%ingerito.%%

Le%compresse%non%devono%essere%masticate%né%ingerite%intere.%

Non%è%raccomandata%la%dispersione%in%bevande%gassate%o%nel%latte%a%causa,%rispettivamente,%della%formazione%di%schiuma%e%della%lenta%dispersione.%

%

DISPENSAZIONE%

Dispensazione%ospedaliera%in%indicazione%attraverso%la%rendicontazione%di%File%F%tipologia%6.%

%

TOSSICITÀ%%

con"la"nuova"formulazione"FCT"sono"stati"ridotti"i"frequenti"disturbi"dell’alvo,"in"particolare"diarrea,"spesso"legata"ad"intolleranza"al"lattosio,"che"non"è"più"presente"nelle"nuove"compresse.""

Sono%state%segnalate%ulcera%ed%emorragia%a%carico%del%tratto%gastrointestinale%superiore.%Possono%comparire%eruzioni%cutanee,%spesso%a%risoluzione%spontanea.%%%

Sono%stati%segnalati%casi%di%gravi%reazioni%di%ipersensibilità%(come%anafilassi%e%angioedema)%solitamente%entro%il%primo%mese%di%trattamento.%

%

MONITORAGGIO%NEL%TEMPO%

Funzionalità+renale:%La%creatinina%sierica,% la%clearance%della%creatinina%(stimate%con% la% formula%di%CockcroftDGault%o%MDRD%negli%adulti)%e/o%i%livelli%plasmatici%di%cistatina%C%devono%essere%monitorati:%,! due%volte%prima%di%iniziare%la%terapia.%,! settimanalmente%nel%primo%mese%dopo%l’inizio%o%la%modifica%della%terapia%con%Deferasirox,%e%%,! successivamente%una%volta%al%mese.%%Per% i% pazienti% adulti,% la% dose% giornaliera% può% essere% ridotta% di% 10% mg/kg% se% si% osserva,% in% due% visite%consecutive,%un%aumento%della%creatinina%sierica%di%>33%%al%di%sopra%della%media%dei%valori%misurati%prima%del% trattamento% ed% una% riduzione% della% clearance% della% creatinina% stimata% al% di% sotto% del% limite% inferiore%dell’intervallo%di%normalità%(<90%ml/min)%e%se%ciò%non%è%attribuibile%ad%altre%cause.%%Se,% dopo% una% riduzione% della% dose% si% osserva% un% aumento% della% creatinina% sierica% >33%% al% di% sopra% della%media%dei%valori%misurati%prima%del%trattamento%e/o%la%clearance%della%creatinina%calcolata%scende%al%di%sotto%del%limite%inferiore%dell’intervallo%di%normalità,%il%trattamento%deve%essere%interrotto.%%%Funzionalità+epatica:%,! Viene%raccomandato%di%controllare%transaminasi%sieriche,%bilirubina%e%fosfatasi%alcalina:%,! prima%dell’inizio%del%trattamento,%%,! ogni%2%settimane%durante%il%primo%mese%%,! poi%mensilmente.%%Qualora%vi%sia%un%aumento%persistente%e%progressivo%dei%livelli%delle%transaminasi%sieriche%non%attribuibile%ad%

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pag.%15%!

altre%cause,% il% farmaco%deve%essere% interrotto.%Dopo%il%ritorno%ai% livelli%normali,%può%essere%considerata%una%cauta%ripresa%del%trattamento%ad%una%dose%inferiore,%seguita%da%un%graduale%aumento%della%dose.%%Esami+uditivi+ed+oftalmici+(incluso+la+fondoscopia)+NON-necessari,-derivati-da-deferoxamina++Prima%di%iniziare%la%terapia.%Successivamente%una%volta%all’anno.%%dato%che%sono%stati%segnalati%disturbi%uditivi%(diminuzione%dell’udito)%ed%oculari%(opacità%del%cristallino)%%

"6.5.1.5.! Fattore"di"crescita"eritropoietico"(eritropoietina"ricombinante)"

%RAZIONALE%D’IMPIEGO%

Il%razionale%d’impiego%degli%agenti%stimolanti%l’eritropoiesi%(ESA)%si%basa%sulla%possibilità%di%ridurre%o%annullare%il%fabbisogno% trasfusionale% e%di%migliorare% l’anemia%attenuando% i% sintomi% ad%essa% correlata% (dispnea,% tachicardia,%astenia).%%

La%riduzione%del%fabbisogno%trasfusionale%del%paziente%con%MDS%ha%un%impatto%sulla%qualità%della%vita;%alcuni%studi%recenti%hanno%dimostrato%anche%un%incremento%della%sopravvivenza%nei%pazienti%responsivi.%[48,49,50]%%INDICAZIONI%TERAPEUTICHE%La% terapia% con% ESA% ha% indicazione% nei% pazienti% con% sindrome% mielodisplastica% che% dimostrano% basso% rischio%evolutivo%(IPSS%basso%o%intermedioD1)%con%riscontro%di%anemia%sintomatica%o%trasfusione%dipendente%(2%riscontri%consecutivi%di%Hb%inferiore%a%10%g/dL%o%supporto%trasfusionale).%

%

SCORE%di%PREVISIONE%DI%RISPOSTA%agli%ESA%

Nel%1997%HellströmDLindberg%e%collaboratori%hanno%proposto%uno%score,[51]%rivisto%poi%nel%2003,[52]%predittivo%dell’efficacia% della% terapia% con% ESA.% Le% variabili% che% condizionano% la% risposta% agli% ESA% sono% i% livelli% basali% di%eritropoietina% endogena% e% la% presenza,% nonché% dall’entità,% del% fabbisogno% trasfusionale,% come% indicato% nella%Figura%seguente:%

%%

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pag.%16%!


Somministrazione%per%via%sottocutanea.%

Il"dosaggio"iniziale"standard"usuale"è"compreso"tra"30.000240.000UI/settimana.%Le% linee% guida% Italiane% [53]% raccomandano% dosaggio% iniziale% più% alto% (60.000D80.000% UI/settimana),% tuttavia%risulta%molto%probabile%ottenere%risposta%anche%a%dosaggi%iniziali%standard%nei%pazienti%che%totalizzano%uno%Score%di%HellströmDLindberg%(HLS)%di%4.%[54]%Per%i%criteri%di%risposta%si%fa%riferimento%ai%criteri%dell’IWG%2006%[55].%Il%trattamento%va%mantenuto%per%almeno%20%settimane%prima%di%attestare%la%mancata%efficacia,%data%la%possibilità%di%risposta%tardiva.%

Il%dosaggio%deve%essere%modulato% in%base%alla%risposta.%riducendo%la%posologia%fino%al%minimo%dosaggio%efficace%per%mantenere%un%target%terapeutico%di%11%g/dl%di%emoglobina%(range%10D12g/dL%).%

In%caso%di%non%raggiungimento%della%risposta%può%essere%incrementato%fino%ad%80.000U/settimana.%[56,57]%

%

DISPENSAZIONE%E%MONITORAGGIO%AIFA%

Dispensazione%ospedaliera%in%legge%648attraverso%la%rendicontazione%di%File%F%tipologia%3.%

E’%necessaria%la%compilazione%del%Registro%AIFA%cartaceo%che%prevede%l’inserimento%di:%%anamnesi,%emocromo,%conta%reticolocitaria,%dosaggio%eritropoietina%e%pressione%arteriosa%prima%del%trattamento%e%ogni%3%mesi,%e%eventi%avversi%eventuali%ogni%3%mesi.%%


Eventi%avversi%più%frequenti%sono:%,! ipertensione% arteriosa% (controllo% frequente% soprattutto% nel% primo% mese% di% terapia% dei% valori% pressori% ed%

eventuale%inserimento%di%terapia%antiipertensiva%o%adattamento%posologico%di%eventuale%terapia%già%in%corso,%in%base%alle%rilevazioni)%

,! trombosi%venosa%profonda%(in%caso%di%superamento%di%Hb%12%g/dl%necessaria%riduzione%del%dosaggio)%,! Sono% stati% segnalati% rarissimi% casi%di%Pure%Red%Cell%Aplasia,% correlata%alla%produzione%di% autoanticorpi% anti%

eritropoietina%%

%

6.5.1.6.! Lenalidomide"%


La%Lenalidomide%è%un%farmaco%derivato%dalla%Thalidomide.%E’%stato%utilizzato%in%studi%di%fase%II%e%III%in%pazienti%a%basso%rischio%con%anemia%trasfusione%dipendente.%In%particolare%lo%studio%MDS004%ha%confrontato%l’efficacia%della%Lenalidomide% versus% placebo% in% pazienti% con% rischio% IPSS% basso% e% intermedioD1,% trasfusioneDdipendenti% con%delezione%5q.% [58]%Questo% lavoro%ha%dimostrato% il% raggiungimento%della% trasfusioneDindipendenza%per%oltre%26%settimane%nel%56.1%%dei%pazienti%trattati%con%Lenalidomide%10mg,%con%tasso%di%risposta%citogenetica%del%50%.%%

Gli% effetti% collaterali% più% comuni% sono% neutropenia% (75%% dei% casi),% trombocitopenia% (40%),% trombosi% venosa%profonda%(6%).%%

Il%rischio%di%evoluzione%acuta%nei%pazienti%trattati%con%Lenalidomide%in%questo%studio%è%risultato%del%16.8%%a%due%anni%e%del%25.1%%a%tre%anni%(lo%studio%comprendeva%anche%pazienti%con%alterazioni%cromosomiche%addizionali%e%con% blastosi% midollare% superiore% al% 10%).% E’% stato% dimostrato% che% la% presenza% di% mutazioni% del% gene% TP53%comporta%maggiore%probabilità%di%progressione% leucemica% in%pazienti% con%citogenetica%5qD.%La%presenza%di% tale%

!


!


!

pag.%17%!

mutazione% sembra% conferire% resistenza% al% trattamento% con% Lenalidomide,% nonostante% apparente% iniziale%riduzione%del%clone%e%transitoria%remissione%citogenetica.%[59]%%

INDICAZIONI%TERAPEUTICHE%In%Italia%il%farmaco%è%utilizzabile:%

,! in%prima%linea%secondo%scheda%tecnica%per%la%seguente%indicazione%[60]:%portatori%di%delezione%5qD%isolata%che%hanno%fallito%o%non%sono%candidabili%a%terapia%con%fattore%di%crescita%eritrocita%rio%

,! nell’elenco% dei%medicinali% a% totale% carico% del% SSN% ai% sensi% della% legge% 648/96% per% le% seguente% indicazione:%portatori%di%delezione%5qD%associata%ad%altre%anomalie%cromosomiche%che%hanno%fallito%o%non%sono%candidabili%a%terapia%on%fattore%di%crescita%eritrocitario%

I%pazienti%devono%avere%le%seguenti%caratteristiche.%

Anemia%trasfusione%dipendenti%con%sindrome%mielodisplastica%a%rischio%basso%o%intermedio%1%

Il%fabbisogno%trasfusionale%sussiste%se%il%paziente%è%sottoposto%ad%almeno%2%unità%di%globuli%rossi%concentrati%nelle%8%settimane%precedenti%l’inizio%del%trattamento.%%

Sono%esclusi%pazienti%con%valori%di%creatinina%sierica%>%2.5%mg/dL.%

%


•! Dose%iniziale%10%mg/die%per%21%giorni%ogni%28,%fino%a%perdita%della%risposta%•! Definizione%di%risposta%secondo%criteri%IWG.%%•! Il%dosaggio%può%essere%proseguito%o%modificato%in%base%ai%risultati%clinici%e%di%laboratorio%•! Non%necessaria%terapia%di%supporto%specifica.%•! Non%è%richiesta%la%profilassi%antitrombotica.%•! La%terapia%si%somministra%per%os.%%•! Le%capsule%di%Lenalidomide%devono%essere%assunte%nei%giorni%stabiliti,%circa%alla%stessa%ora.%%•! Le%capsule%non%devono%essere%aperte,%spezzate%o%masticate%e%devono%essere%deglutite%intere,%preferibilmente%

con%acqua,%con%o%senza%assunzione%di%cibo.%%•! Il%paziente%può%prendere%una%dose%dimenticata%se%sono%trascorse%meno%di%12%ore%dall’ora%prevista%per%la%sua%

assunzione.%Se% invece%sono% trascorse%più%di%12%ore,% il%paziente%non%deve%prendere% la%dose%dimenticata,%ma%aspettare%la%solita%ora%del%giorno%seguente%per%prendere%la%dose%successiva.%

%


Dispensazione%ospedaliera:%,! se%in%indicazione%attraverso%la%rendicontazione%di%File%F%tipologia%1.%,! se%in%legge%648%attraverso%la%rendicontazione%di%File%F%tipologia%3.%E%per%entrambi%scheda%di%Richiesta%Farmaco%AIFA%

%

Per%ottenere%il%farmaco%è%necessario%compilare%per%ciascun%paziente%la%scheda%di%monitoraggio%AIFA%che%prevede:%%

,! La%scheda%di%valutazione%dell’eleggibilità%(con%cui%viene%stabilito%anche%il%regime%di%dispensazione%del%farmaco%D%Label:%30/09/2014;%Legge%648/96:%16/09/2014)%

,! Le%Richieste%Farmaco%che%servono%per%il%calcolo%del%MEA%(Managed%Entry%Agreement),%indispensabili%ai%fini%del%proseguimento%della%terapia%%

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pag.%18%!

,! L’inserimento%delle%schede%di% rivalutazione%clinica,%ogni%8%settimane,% indispensabili%per% l’inserimento%della%Richiesta%Farmaco%successiva.%

%


Sono%eventi%avversi%attesi:%

,! Neutropenia,%piastrinopenia,%%

,! Rash% cutaneo,% angioedema,% rash% esfoliativo% o% bolloso,% sindrome% di% StevensDJohnson% (SSJ)% o% necrolisi%epidermica%tossica%(NET).%

Il%trattamento%non%deve%essere%iniziato%se%la%conta%assoluta%dei%neutrofili%(Absolute%Neutrophil%Counts,%ANC)%<%0,5%x%109/L%e/o%la%conta%piastrinica%<%25%x%109/L.%%%

%

Livelli"di"riduzione"della"dose""

%%%"

Per%effetti%tossici%di%grado%3%o%4%che%si%ritengano%correlati%a%Lenalidomide,%il%trattamento%deve%essere%interrotto%e%deve%essere%ripreso%al%dosaggio%successivo%più%basso%solamente%quando%la%tossicità%è%scesa%ad%un%livello%≤%grado%2,%a%discrezione%del%medico.%Deve%essere%considerata%la%sospensione%o%l’interruzione%di%Lenalidomide%in%caso%di%rash%cutaneo%di%grado%2%o%3.%%%Interruzione"della"terapia:%,! pazienti% che% non% presentano% almeno% una% lieve% risposta% eritroide% entro% 4% mesi% dall’inizio% della% terapia,%

dimostrata%da%una%riduzione%di%almeno%il%50%%del%fabbisogno%trasfusionale%o,%se%non%sottoposti%a%trasfusioni,%da%un%aumento%di%1%g/dl%dell’emoglobina,%%

,! in%caso%di%angioedema,%rash%di%grado%4,%rash%esfoliativo%o%bolloso,% in%caso%di%sospetta%sindrome%di%StevensDJohnson%(SSJ)%o%necrolisi%epidermica%tossica%(NET),%e%non%deve%essere%ripreso%dopo%la%sospensione%avvenuta%a%causa%di%queste%reazioni.%%

%Mielosoppressione:%%Se%le%piastrine% Si%raccomanda%%Scendono%a%<%25%x%109/L%% Di%Interrompere%il%trattamento%con%Lenalidomide%Ritornano%a%≥%25%x%109/L%D%<%50%x%109/L%in%almeno%2%occasioni% per% ≥% 7% giorni% o% se% la% conta% piastrinica%ritorna%a%≥%50%x%109/L%in%qualsiasi%momento%� %

Riprendere% Lenalidomide% al% dosaggio% successivo%più%basso%%

%

*%Secondo%un%pannel%di%esperti%[61]%in%caso%di%riduzione%di%neutrofili%<%1000/m3%si%può%introdurre%terapia%di%supporto%con%GCSF%senza%sospendere%Lenalidomide%"

Dose%iniziale% 10%mg%una%volta%al%giorno%nei%giorni%1D21%ogni%28%giorni%Dosaggio%D1% 5,0%mg%una%volta%al%giorno%nei%giorni%1D28%ogni%28%giorni%Dosaggio%D2% 2,5%mg%una%volta%al%giorno%nei%giorni%1D28%ogni%28%giorni%Dosaggio%D3% 2,5%mg%a%giorni%alterni%nei%giorni%1D28%ogni%28%giorni%

Se%i%neurofili*% Si%raccomanda%%Scendono%a%<%0,5%x%109/L%� % Di%Interrompere%il%trattamento%con%Lenalidomide%Ritornano%a%≥%0,5%x%109/L%% Riprendere%Lenalidomide%al%dosaggio%successivo%più%basso%

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pag.%19%!

Insufficienza"renale"

Funzionalità%renale%(CLcr)%% Aggiustamenti%della%dose%%

Moderata% insufficienza% renale%(30%≤%CLcr%<%50%ml/min)%%%

Dose%iniziale%% 5%mg%una%volta%al%giorno� (giorni%1D21%di%cicli%ripetuti%di%28%giorni)%%

Dosaggio%D1*%% 2,5%mg%una%volta%al%giorno%(giorni%1D28%di%cicli%ripetuti%di%28%giorni)%%

Dosaggio%D2*%% 2,5%mg%a%giorni%alterni� (giorni%1D28%di%cicli%ripetuti%di%28%giorni)%%

Grave% insufficienza% renale%(CLcr% <% 30% ml/min,% senza%necessità%di%dialisi)%%%

Dose%iniziale% 2,5%mg%una%volta%al%giorno%(giorni%1D21%di%cicli%ripetuti%di%28%giorni)%%


Dosaggio%D2*%% 2,5% mg% due% volte% la% settimana% (giorni% 1D28% di% cicli%ripetuti%di%28%giorni)%%

Malattia% renale% allo% stadio%terminale%(ESRD)� %%(CLcr% <% 30% ml/min,% con%necessità%di%dialisi)%%Nei% giorni% di% dialisi,% la% dose%deve% essere% somministrata%dopo%la%dialisi.%

Dose%iniziale%% 2,5%mg%una%volta%al%giorno%(giorni%1D21%di%cicli%ripetuti%di%28%giorni)%%


Dosaggio%D2*%% 2,5% mg% due% volte% la% settimana% (giorni% 1D28% di% cicli%ripetuti%di%28%giorni)%%

*%Livelli%di%riduzione%della%dose%raccomandati%durante%il%trattamento%e%alla%ripresa%del%trattamento,%per%gestire%la%neutropenia%o%la%trombocitopenia%di%grado%3%o%4,%o%altra%tossicità%di%grado%3%o%4%ritenuta%correlata%a%lenalidomide,%come%descritto%in%precedenza.%%%

6.5.1.7.! Terapia"immunosoppressiva"(ATG"+"Ciclosporina)"%RAZIONALE%D’IMPIEGO%

Diverse%osservazioni%cliniche%e%biologiche%hanno%suggerito%che%la%fisiopatologia%dell’insufficienza%midollare%nelle%MDS% possa% essere% mediata% almeno% in% parte% dal% sistema% immunitario,% sostenendo% l’impiego% della% terapia%immunosoppressiva.% In% letteratura% sono% disponibili% soprattutto% osservazioni% non% controllate% sull’uso% della%globulina%antitimocitaria%(ATG)%e/o%della%ciclosporina%A%per%il%trattamento%delle%MDS.%%

Nell’unico%trial%randomizzato%[62]%che%prevedeva%l’utilizzo%di%terapia%immunosopressiva%con%ATG%+%Ciclosporina%nei%pazienti%affetti%da%MDS%a%basso%rischio,%risultavano%avere%un%beneficio%solo%i%pazienti%con%malattia%ipoplasica.%Oltre%all’ipoplasia%midollare,%la%giovane%età,%la%breve%durata%di%storia%trasfusionale%e%la%positività%per%l’HLADDR15%sono%state%individuate%come%variabili%preDtrattamento%associate%alla%risposta%alla%ATG.%[1;54]%

%

INDICAZIONI%TERAPEUTICHE%La%somministrazione%di%ATG%è%gravata%da%una%tossicità%non%trascurabile,%in%particolare%nei%soggetti%anziani.%Sulla%base%della% limitata%evidenza%e%valutando%i%potenziali%benefici%e%gli%effetti%collaterali,% la%globulina%antitimocitaria%può% essere% ragionevolmente% considerata% nei% pazienti% con%midollo% ipoplastico,% di% età% inferiore% ai% 60% anni,% con%meno% del% 5%% di% blasti% midollari,% citogenetica% normale,% e% trasfusioneDdipendenti,% non% candidabili% a,o% dopo%fallimento%con,%fattori%di%crescita%emopoietici.%L'uso%di%ATG%è%inoltre%raccomandato%in%presenza%di%positività%per%HLADDR%15%

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pag.%20%!


Può% essere% impiegato% siero% antilifocitario% di% Cavallo% (40%mg/Kg% per% 4% gg)% o% di% Coniglio% (3.5mg/hg/die% per% 5%giorni)% associato% a% Ciclosporina% (dosaggio% iniziale% 10% mg/kg/die% per% os,% a% dosaggio% adeguato% secondo% la%ciclosporinemia% C0% per% 180% giorni).% Il% siero% di% Cavallo% è% risultato% più% efficace% del% siero% di% Coniglio% nel% setting%dell’anemia%aplastica.%[63]%%

%

6.5.1.8.! Trapianto"allogenico"di"cellule"staminali"emopoietiche"%


Il% trapianto% allogenico% di% cellule% staminali% emopoietiche% è% il% solo% trattamento% potenzialmente% curativo% nei%pazienti%affetti%da%sindrome%mielodisplastica.%Un%terzo%dei%pazienti%sottoposti%a%trapianto%allogenico%ha%beneficio%a% lungo% termine,% ma% solo% il% 10%% circa% di% tutti% i% pazienti% con% sindrome%mielodisplastica% è% eleggibile% ed% ha% un%donatore%compatibile.%

%

INDICAZIONI%TERAPEUTICHE%

In%tutti% i%pazienti%eleggibili%con%età%<65D70%anni%è%indicato%eseguire%la%tipizzazione%HLA%con%ricerca%di%donatore%nella%fratria.%%

Se%non%disponibile%un%donatore%famigliare%va%valutata%la%opportunità%di%aprire%una%ricerca%%di%un%donatore%HLADidentico%da%registro%(MUD)%o%indagare%la%disponibilità%di%un%donatore%aploidentico.%

Per" la" corretta" gestione"di" tale"percorso" il" paziente" va" riferito"necessariamente" a" un"Centro"Trapianti"Accreditato.%

Nella% valutazione% del% rischio/beneficio% individuale,% oltre% alle% variabili% demografiche% e% a% quelle% legate% alla%malattia,% un% fattore% critico%per% l’impatto% sulla%mortalità% da% trapianto% è% la% valutazione%delle% eventuali% patologie%associate.% L’applicazione% dell’indice% di% comorbidità% trapiantoDspecifico% (Hematopoietic% Cell% TransplantationDspecific%Comorbidity%Index,%HCTDCI%–%tabella%7),%consente%di%stimare%il%rischio%di%mortalità%in%funzione%del%numero%e%del%tipo%di%patologie%associate.%

%

CONDIZIONAMENTO%

Il%trapianto%allogenico%da%donatore%HLADidentico%con%“condizionamento%standard”%è% indicato%nei%pazienti%di%età%inferiore%a%55%anni.%%

Il% trapianto% allogenico% da% donatore% HLADidentico% con% “condizionamento% ridotto”% può% essere% considerato%generalmente%nei%pazienti%eleggibili%più%anziani.%

%

TIMING%

Un%altro%fattore%critico%nella%decisione%clinica%è%il%momento%ottimale%per%eseguire%il%trapianto.%Il%trapianto%ha%esito%tanto%più%favorevole%quanto%più%precocemente%è%eseguito.%Tuttavia,%in%molti%pazienti%la%diagnosi%di%MDS%a%basso%rischio%non%influisce%sulla%qualità%della%vita%e%vi%è%una%bassa%probabilità%progressione%di%malattia.% In%questi%casi%spesso%non%può%essere%ritenuto%accettabile% il% rischio% immediato%di%morbidità%e%mortalità%correlato%al% trapianto%precoce.%A%questo%proposito%dati%di%letteratura%indicano%che%nei%pazienti%ad%alto%rischio%(IPSS%intermedioD2%e%alto)%l’attuazione% del% trapianto% immediatamente% dopo% la% diagnosi% è% associata% alla% prognosi% migliore,% mentre% nei%

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pag.%21%!

pazienti%con%rischio%IPSS%basso%o%intermedioD1%il%beneficio%è%generalmente%maggiore%se%il%trapianto%è%differito%nel%tempo,%ma%eseguito%prima%dell’evoluzione%in%LAM.%[64,65].%Per%i%pazienti%in%fase%precoce%di%malattia%eleggibili%a%procedura%trapiantologica,%la%decisione%del%“timing”%deve%tuttavia%essere%personalizzata,%tenendo%conto%di%tutte%le%informazioni%disponibili%sullo%stato%di%malattia,%e%delle%condizioni%generali%del%singolo%paziente.%

%

TERAPIA%PREDTRAPIANTO%

Un%altro%aspetto%controverso%è%l’utilità%della%chemioterapia%prima%del%trapianto%allo%scopo%di%ridurre%la%quota%dei%blasti%midollari%nelle% forme%con%eccesso%di%blasti.%Sebbene%non%vi%siano%dati%sufficienti%a%sostenerne% l’utilità,%gli%esperti% ritengono% che% affrontare% il% trapianto% con% una% quota% di% blasti% midollari% inferiori% al% 10%% favorisca% il%successo%della%procedura%terapeutica%

% %

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pag.%22%!

6.5.2.! Forme"a"rischio"intermedio2alto"secondo"IPSS"%

6.5.2.1.! Logigramma"Terapeutico"rischio"intermedio2alto"e"alto"secondo"IPSS"%

Flow2chart"dell’approccio"terapeutico"nelle"forme"a"rischio"intermedio22"e"alto"secondo"IPSS"

"

"

"

"

"

"

"

"

"

"

6.5.2.2.! Terapia"Ipometilante"

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pag.%23%!


Studi% biologici% hanno% dimostrato% che% l’ipermetilazione% del% DNA% può% essere% coinvolta% nella% patogenesi% delle%neoplasie%mieloidi.%Gli%analoghi%pirimidinici%5Dazacitidina%e%5DazaD2Ddeossicitidina%(decitabina)%possono%ridurre%l’ipermetilazione%e%reDindurre%l’espressione%di%geni%oncoDsoppressori.%

%

6.5.2.2.1.! Azacitidina%RAZIONALE%D’IMPIEGO%

In%uno%studio%randomizzato%di%fase%III%su%pazienti%ad%alto%rischio%(AZA001),[66]%%5Dazacitidina%ha%dimostrato%un%miglioramento%significativo%della%sopravvivenza%rispetto%al%trattamento%convenzionale%(“best%supportive%care”%o%Citarabina% a% basse% dosi% o% chemioterapia% AMLDlike,% scelti% secondo% il% parere% del% curante% prima% della%randomizzazione),% con% una% mediana% di% sopravvivenza% di% 24.5% mesi% rispetto% a% 15% mesi.% L’aumento% della%sopravvivenza%risultava%indipendente%da%età,%classificazione%FAB%[2]%o%WHO[4],%percentuale%di%blasti%midollari%e%alterazione% del% cariotipo% (in% particolare% le% forme% a% cariotipo% sfavorevole%mantengono% la% stessa% probabilità% di%risposta)%ed%è%stata%dimostrata%anche%in%pazienti%che%non%hanno%raggiunto%la%remissione%completa.%

%


Pazienti%adulti%non%eleggibili%al%trapianto%di%cellule%staminali%emopoietiche%con:%%,! sindromi%mielodisplastiche% (SMD)%a% rischio% intermedio%2% e% alto% secondo% l’International%Prognostic% Scoring%

System%(IPSS),%,! leucemia% mielomonocitica% cronica% (LMMC)% con% il% 10D29%% di% blasti% midollari% senza% disordine%

mieloproliferativo,%cioè%con%leucociti%<%12000/ul%,! leucemia% mieloide% acuta% (LMA)% con% blasti% <30%% e% displasia% multilineare,% secondo% la% classificazione%

dell’Organizzazione%Mondiale%della%Sanità%(OMS).%%


75%mg/m2,%iniettata%per%via%sottocutanea,%ogni%giorno%per%7%giorni,%cui%deve%seguire%una%pausa%di%21%giorni%(ciclo%di%trattamento%di%28%giorni).%

Per% necessità% organizzative% il% regime% più% usato% prevede% uno% schema% 5D2D2% che% salta% il%weekend% e% che% è% stato%dimostrato%avere%comunque%eguale%efficacia.%[67]%

Per% evitare% la% reazione% locale,% cambiare% l’ago% prima% della% somministrazione% sotto% cute% senza% eliminare% l’aria%dall’ago%(data%la%tossicità%del%farmaco%su%cute).%

Per%prevenire%reazione%locale%in%sede%di%inoculo:%,! Pomata%steroidea%in%sede%di%inoculo%,! Pomata%lipidica%a%base%di%vitamina%E%(VEA%Lipogel!)%,! Olio%di%primrosa.[68]%

Se%reazione%locale%importante:%,! Antistaminico%1%cp/die%prima%di%ogni%somministrazione%

Se%persiste:%

Prednisone%5%mg%1%cp%prima%di%ogni%somministrazione%

"Altra"terapia"di"supporto:%

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!


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pag.%24%!

,! solo%nel%primo%ciclo%e/o%se%insorgenza%di%nausea%alle%somministrazioni%precedenti:%%zofran%1%cp%/die%prima%di%ogni%somministrazione%%

,! solo%se%iperuricemia:%allopurinolo%300%mg%1%cp/die%

%

Criteri"di"risposta:%

La%risposta%si%evidenzia%convenzionalmente%entro%sei%cicli%di%trattamento.%%E%stato%dimostrato%che%anche%pazienti%con%sola%risposta%ematologica,%il%trattamento%con%5Dazacitidina%è%in%grado%di%migliorare%la%sopravvivenza.%[69]%%L’indicazione%è%quindi%di%proseguire%il%trattamento%fino%a%progressione%di%malattia%nei%casi%in%cui%si%sia%ottenuta%almeno%risposta%ematologica.%%Nei%pazienti%che%presentano%malattia%stabile%dopo%6%cicli,%si%può%considerare%l’interruzione%della%terapia.%%


Dispensazione% ospedaliera% in% indicazione% attraverso% la% rendicontazione% di% File% F% tipologia% 5% e% per% entrambi%scheda%di%Richiesta%Farmaco%AIFA.%Per%ottenere%il%farmaco%è%necessario%compilare%per%ciascun%paziente%la%scheda%di%monitoraggio%AIFA%che%prevede:%%La%scheda%di%valutazione%dell’elegibilità%%Le%Rchieste%Farmaco%che%servono%per% il%calcolo%del%MEA%(Managed%Entry%Agreement),% indispensabili%ai% fini%del%proseguimento%della%terapia%%L’inserimento%delle% schede%di% rivalutazione%clinica,%ogni%6% cicli,% indispensabili%per% l’inserimento%della%Richiesta%Farmaco%successiva.%%

TOSSICITÀ%%

Il%profilo%di%tossicità%è%minimo%e%soprattutto%correlato%con%l’incremento%transitorio%delle%citopenie%periferiche.%%

Frequenti%sono%le%reazioni%cutanee%nella%sede%di%inoculo%e%alterazioni%dell’alvo.%

%

MONITORAGGIO%NEL%TEMPO%

%%%

% Baseline/%Dopo%ogni%6%cicli%

Pre%Ciclo%%(gg%24D28)%

Post%Ciclo%(gg%12%+/D2)%

Nadir% (gg% 20+/D2)% se%necessario%

Aspirato%midollare% X% % % %Biopsia%ossea% X% % % %Immunofenotipo% X% % % %Citogenetica% X% % % %Citopenie% X% % % %Diario%trasfusionale% X% % % %EMO+F% X% X% X% X%Crea%–%Urea%–%elettroliti% X% X% X% %Funzionalità%epatica% X% X% X% %BICARBONATO% X% X% X% %Ac%Urico% X% X% X% %LDH% X% X% % %

!


!


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pag.%25%!

ADATTAMENTO%POSOLOGICO%%Mielotossicità:%1)! Pazienti" che" presentano" al" basale" valori" di" emocromo" non" ridotti% (leucociti% >%3,0%x%109/l,%

ANC%>%1,5%x%109/l%e%piastrine%>%75,0%x%109/l)%prima%del%primo%trattamento:%,! Qualora%si%riscontri%tossicità%ematologica%[piastrine%<50,0%x%109/L%e/o%la%conta%assoluta%dei%neutrofili%(ANC)%

<%1%x%109/L]%il%ciclo%successivo%può%essere%posticipato%di%max%14%gg%(5°%o%6°%sett)%%,! Se%si%ottiene%un%recupero%non%è%necessario%alcun%adattamento%posologico.%%,! Se%non% si% è% ottenuto%un% recupero% entro%14%giorni,% la% dose%deve% essere% ridotta% come% riportato%nella% tabella%

seguente.%Conte%al%nadir% %%della%dose%al% ciclo% successivo,% se%non%si% è%ottenuto%

un%recupero*%entro%14%giorni%ANC%(x%109/l)% Piastrine%(x%109/l)%≤%1,0% ≤%50,0% 75D50%%a%discrezione%del%medico%>%1,0% >%50,0% 100%%*Recupero%=%conte%≥%conta%al%nadir%+%(0,5%x%[conta%al%basale%–%conta%al%nadir])%%Non% sono% disponibili% studi% randomizzati% ma% la% pratica% clinica% suggerisce% che% la% riduzione% di% dose% non% venga%effettuata%sulla%dose%giornaliera%ma%riducendo%il%numero%di%somministrazioni%da%7%a%5%per%ciascun%ciclo.%%Dopo%l’adattamento%della%dose,%la%durata%del%ciclo%deve%essere%nuovamente%pari%a%28%giorni.%%2)% Pazienti" che" presentano" al" basale" valori" di" emocromo" ridotti" (leucociti" <"3,0"x"109/l" o" ANC"<"1,5"x"109/l"o"piastrine"<"75,0"x"109/l)"prima"del"primo"trattamento:",! Se% la% riduzione%di% leucociti,%ANC%o%piastrine%rispetto%ai%valori%precedenti% il% trattamento%è% inferiore%al%50%,%

oppure%superiore%al%50%,%ma%con%un%miglioramento%della%differenziazione%di%qualsiasi%linea%cellulare%il%ciclo%successivo%non%deve%essere%posticipato%e%non%deve%essere%condotto%alcun%adattamento%posologico.%

,! Se%la%riduzione%di% leucociti,%ANC%o%piastrine%rispetto%ai%valori%precedenti% il%trattamento%è%superiore%al%50%,%senza% alcun% miglioramento% nella% differenziazione% della% linea% cellulare% il% ciclo% successivo% può% essere%posticipato%di%max%14%gg%(5°%o%6°%sett)%%

,! Se%si%ottiene%un%recupero%entro%14%giorni,%non%è%necessario%alcun%adattamento%posologico.%%,! Se%non%si%è%ottenuto%un%recupero%entro%14%giorni,%se%ripetuta%valutazione%midollare,%bisogna%considerare% la%

celularità%midollare:%%o! se%è%>%50%%non%deve%essere%effettuato%alcun%adattamento%posologico.%%o! se%è%≤%50%,%il%trattamento%deve%essere%posticipato%e%la%dose%deve%essere%ridotta%come%riportato%nella%%

tabella%seguente:%%%%%

%%%%%*Recupero%=%conte%≥%conta%al%nadir%+%(0,5%x%[conta%al%basale%–%conta%al%nadir])%%Non% sono% disponibili% studi% randomizzati% ma% la% pratia% clinica% suggerisce% che% la% riduzione% di% dose% non% venga%effettuata%sulla%dose%giornaliera%ma%riducendo%il%numero%di%somministrazioni%da%7%a%5%per%ciascun%ciclo.%Dopo%l’adattamento%della%dose,%la%durata%del%ciclo%deve%essere%nuovamente%pari%a%28%giorni.%%Insufficienza"renale:%I%pazienti%con%grave%compromissione%d’organo%devono%essere%sottoposti%ad%attento%monitoraggio%per%gli%eventi%avversi.%%

Cellularità%midollare% %%della%dose%al%ciclo%successivo%se%non%si%è%ottenuto%un%recupero%entro%14%giorni%% Recupero*%≤%21%giorni% Recupero*%>%21%giorni%15D50%% 100%% 75D50%%a%discrezione%del%medico%<%15%% 100%% 50D33%%a%discrezione%del%medico%

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!

pag.%26%!

Non%si%raccomanda%alcuna%modifica%specifica%della%dose% iniziale%nei%pazienti%con%compromissione%renale(ad%es.%creatinina%sierica%al%basale%o%azoto%ureico%nel% sangue% [BUN]%≥%2%volte% superiore%al% limite% superiore%normale% %o%bicarbonato%sierico%inferiore%a%20%mmol/l)%prima%dell’inizio%del%trattamento;%%le% successive% modifiche% della% dose% devono% basarsi% sui% valori% ematologici% e% renali% di% laboratorio.% Qualora% si%verificassero%riduzioni%inspiegabili%dei%livelli%di%bicarbonato%sierico%fino%a%meno%di%20%mmol/l,%la%dose%deve%essere%ridotta%del%50%%nel%ciclo%successivo.%%In%caso%di%aumenti%inspiegabili%della%creatinina%sierica%o%dei%valori%di%azoto%ureico%nel%sangue%[BUN]%≥%2%volte%ai%valori%al%basale%e%al% limite%superiore%normale,% il%ciclo%successivo%deve%essere%posticipato% fino%a%che% i%valori%non%siano% tornati%nella%norma%o%ai% valori%del%basale%e% la%dose%deve%essere% ridotta%del%50%%nel% ciclo%di% trattamento%successivo%Epatopatia:%I%pazienti%con%grave%compromissione%epatica%d’organo%devono%essere%sottoposti%ad%attento%monitoraggio%per%gli%eventi%avversi.%%

Non%si%raccomanda%alcuna%modifica%specifica%della%dose%iniziale%nei%pazienti%con%compromissione%epatica%prima%dell’inizio%del%trattamento;%%

le%successive%modifiche%della%dose%devono%basarsi%sui%valori%ematologici%di%laboratorio.%

%

6.5.2.2.2.! Decitabina%RAZIONALE%D’IMPIEGO%

La%Decitabina%sembra%dare%risposte%simili%alla%5Dazacitidina,%ma%in%uno%studio%di%fase%III%non%è%stato%dimostrato%un%miglioramento%della%sopravvivenza.%[70]%%


Decitabina%è%indicato%per%il%trattamento%di%pazienti%adulti%di%età%uguale%o%superiore%ai%65%anni%con%nuova%diagnosi%di% leucemia% mieloide% acuta% (LAM)% “de% novo”% o% secondaria,% e% che% non% siano% candidabili% alla% chemioterapia% di%induzione%standard.%

QUINDI%al%momento%NON%è%indicata%nei%pazienti%affetti%da%Sindrome%Mielodisplastica,%cioè%nei%pazienti%con%una%conta%blastica%<%20%%

%

6.5.2.2.3.! Chemioterapia"intensiva"(AML2like)"RAZIONALE%D’IMPIEGO%

La%chemioterapia%intensiva%(AMLDlike)%è%stata%utilizzata%nel%trattamento%di%queste%forme%e%si%basa%in%genere%sulla%combinazione% di% Citosina% Arabinoside% e% Antraciclina.% Questo% trattamento% induce% un’aplasia% profonda% e%prolungata% con% relativo% rischio% infettivo% e% elevato% fabbisogno% trasfusionale.% Questo% trattamento% può% indurre%remissione%di%malattia%nel%40D60%%dei%casi,%ma%in%genere%si%tratta%di%remissioni%di%breve%durata,%con%una%mediana%di% 10D12% mesi.% Solo% nel% 10D15%% dei% casi% si% possono% ottenere% remissioni% durature.% La% risposta% è% fortemente%influenzata%dalla%citogenetica,%cioè%improbabile%in%caso%di%citogenetica%prognosticamente%sfavorevole.%[71]%

" "

!


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pag.%27%!

6.6.!Piano"Assistenziale"(assessment"infermieristico)""

6.6.1.! Supporto"trasfusionale""6.6.1.1.! Programmazione"ed"effettuazione"della"terapia"trasfusionale"

ACCERTAMENTO%DELL’INDICAZIONE:%

,! Anamnesi%comprensiva%di%precedenti%trasfusioni%e/o%reazioni%trasfusionali%,! Richiesta%di%consenso%informato%alla%trasfusione%e%al%trattamento%dei%dati%personali%,! Compilazione%della%richiesta%%PREDISPOSIZIONE%DEL%SUPPORTO%TRASFUSIONALE%%

,! Prelievo% del% campione% di% sangue% per% la% determinazione% ed% il% controllo% di% gruppo,% ricerca% di% anticorpi%irregolari%e%prove%di%compatibilità%%

,! Disposizione%per%l’invio%all’emoteca%di%richiesta%e%prelievi%%,! Ritiro%delle%unità%assegnate%da%parte%di%personale%formato%,! Conservazione%in%reparto%delle%unità%consegnate%fino%al%momento%della%trasfusione%%PROCEDURA%TRASFUSIONALE%

,! Doppio%controllo%(MedicoDInfermiere)%,! Preparazione%dell’atto%trasfusionale%,! Sorveglianza%dei%parametri%vitali%,! Rilevazione%e%segnalazione%di%anomalie%riferibili%a%possibili%reazioni%trasfusionali%,! Prelievi%per%la%valutazione%dell’efficacia%e%inserimento%dei%risultati%nella%cartella%clinica%,! Sorveglianza%dei%parametri%vitali%,! Registrazione%dell’ora%di%termine%della%trasfusione%,! Effettuazione%prelievi%per%la%valutazione%dell'efficacia%e%inserimento%dei%risultati%nella%cartella%clinica%,! Monitoraggio%e%sorveglianza%,! Gestione%reazioni%avverse%%

%6.6.1.1.1.! Garantire"la"sicurezza"nella"fase"di"richiesta"degli"

emocomponeneti""

INTERVENTI%

,! Identificazione%attiva%del%paziente%

,! Prelievo%del%campione%di%sangue%per%la%determinazione%e%il%controllo%di%gruppo,%ricerca%di%anticorpi%irregolari%e%prove%di%compatibilità%

%

SPECIFICHE%

Ritiro"delle"unità"assegnate"

,! L’infermiere%che%riceve%le%unità%di%sangue%o%di%emocomponenti%verifica%la%completezza%e%la%congruità%dei%dati%scritti%sull’etichetta%e%sulla%sacca,%avendone%la%responsabilità%della%conservazione%in%reparto%

,! L’infermiere%che%riceve%il%contenitore%con%le%unità%da%trasfondere%effettua%il%controllo%della%temperatura%del%

!


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pag.%28%!

contenitore,% al% momento% dell’apertura% dello% stesso,% segnalando% all’emoteca% se% vi% sono% delle% evidenti%alterazioni%della%temperatura.%

"

Emazie"concentrate"

Le% unità% di% EC% non% possono% essere% conservate% in% reparto.% L’intervallo% di% tempo% tra% la% consegna% delle% unità% e%l’inizio%della%trasfusione%deve%essere%il%più%breve%possibile%e%la%trasfusione%deve%essere%di%norma%completata%entro%4%ore%dalla%consegna%per%evitare%il%rischio%microbiologico.%%

Se% l’utilizzo% dell’unità% subisce% dei% ritardi,% deve% essere% restituita% all’EMOTECA% entro% 30% minuti,% allegando% il%modulo%di%Restituzione%ritirati%e%non%trasfusi”.%

Con% un% flusso% d’infusione% inferiore% a% 100% ml/min,% non% è% necessario% riscaldare% il% sangue% prima% dell’uso% (DE%Manuale%di%terapia%trasfusionale%

%

Concentrati"piastrinici"

Le%unità%di%PLT%vanno%mantenute%a%temperatura%ambiente%(22°C)%e%agitate%delicatamente%prima%dell’utilizzo,%per%eliminare%l’aggregazione%spontanea%cui%vanno%incontro.%

In% caso% di% mancanza% di% agitatore% apposito% in% reparto,% devono% essere% trasfuse% nel% minore% tempo% possibile%dall’arrivo%e%se%l’utilizzo%dell’unità%subisce%dei%ritardi,%deve%essere%restituita%allegando%il%modulo%apposito%

Plasma%fresco%congelato%

Le% unità% di% PFC% non% possono% essere% conservate% in% reparto.% Devono% essere% scongelate% a% 37°C% e% devono% essere%trasfuse%nel%più%breve%tempo%possibile.%Se% l’utilizzo%dell’unità%subisce%dei%ritardi,%deve%essere%restituita%all’EMO%entro%2%ore,%allegando%il%modulo%apposito.%

%

6.6.1.1.2.! Garantire"la"sicurezza"nella"fase"di"trasfusione""

INTERVENTI:%

L’infermiere:%,! Informa%il%paziente%e%verifica%che%abbia%compreso%la%procedura%%,! Si%reca%al%letto%del%paziente%per%effettuare%i%controlli%pretrasfusionali% % %,! Effettua%i%controlli%pretrasfusionali%insieme%al%medico%(contenuto%sacca,%gruppo%AB0%e%fattore%RH,%identità%pz,%

identità%prodotto%e%compatibilità%tra%i%due)% %,! Dopo%aver%verificato%i%dati%sulla%sacca%esegue%l'identificazione%attiva%del%paziente%,! Esegue%l'igiene%delle%mani%rispettando%i%tempi%di%contatto%,! Predispone%il%corretto%deflussore%per%la%trasfusione%di%emocomponenti%,! Utilizza%correttamente%i%DPI%(Dispositivi%di%Protezione%Individuale)%,! All'avvio% della% trasfusione% si% regola% la% velocità% di% infusione% affinché% termini% l'infusione% nella% tempistica%

corretta%,! Registra%l'ora%di%inizio%della%trasfusione%,! Sorveglia%il%pz%continuativamente%per%i%primi%10%minuti%della%trasfusione%%,! Rileva% i% parametri% vitali% almeno% con% questa% frequenza:% all'inizio,% dopo% 10% min% e% al% termine% (in% base% alla%

tipologia%di%emocomponente)%,! Registra%l'ora%di%termine%della%trasfusione%,! Smaltimento%dei%materiali%utilizzati%e%conservazione%della%sacca%(come%da%procedura%interna)%%

!


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pag.%29%!

,! Esegue%l'igiene%delle%mani%rispettando%i%tempi%di%contatto%

%

SPECIFICHE%

,! Chi% riceve% il% contenitore% con% le% unità% da% trasfondere,% deve% effettuare% l’esame% ispettivo%macroscopico% delle%sacche%al%fine%di%evidenziare%la%presenza%di%coaguli%o%di%altre%anomalie.%

1)! Verifica%la%corrispondenza%d’identità%tra%l’anagrafica%della%richiesta,%le%etichette%di%assegnazione%poste%sul%retro%della%sacca%e%i%moduli%di%consegna%che%accompagnano%ciascuna%sacca%%

2)! Verifica%l’identità%tra%il%paziente,%che%deve%ricevere%la%trasfusione,%ed%il%nominativo%del%ricevente%riportato%sulla% richiesta,% sul% retro% della% sacca% e% sui% moduli% di% consegna;% l’identificazione% avviene% attraverso%domanda%diretta%e,%se%presente,%con%braccialetto%identificativo%

3)! Documenta%l’esecuzione%del%controllo%mediante%firma%sull’etichetta%di%assegnazione%posta%sul%retro%della%sacca,%sul%modulo%di%consegna%e%mediante%segnalazione%firmata%nel%diario%infermieristico%incartella.%

,! L’infermiere% innesta% l’estremità% del% deflussore% adeguato% (spike)% alla% sacca% e% raccorda% l’ago% al% set%trasfusionale.%

%

6.6.1.1.3.! Garantire"il"monitoraggio"INTERVENTI:%

Prima%dell’inizio,%durante%e%al%termine%della%trasfusione,%rilevare%ad%intervalli%regolari:%%,! temperatura%,! polso%,! pressione%arteriosa%%,! respiro%,! stato%di%coscienza%

Il% personale%medico% ed% infermieristico% responsabile% della% procedura% di% trasfusione% al% letto% del% paziente,% deve%essere% in% grado% di% riconoscere% i% sintomi% di% una% sospetta% reazione% trasfusionale% al% suo% esordio% ed% intervenire%tempestivamente.% In% linea% di% massima% ogni% “manifestazione% avversa”% durante% la% trasfusione% deve% essere%considerata%come%reazione%alla%trasfusione%fino%a%quando%non%si%mostra%il%contrario.%

%

SPECIFICHE%

L’infermiere% segnala% nell’apposito% modulo% l’ora% di% termine% della% trasfusione,% l’eventuale% comparsa% di%complicanze%ed%elimina%correttamente%la%sacca%e%il%deflussore%utilizzati%

Sintomi:%,! Dolori%lombari%o%toracici%%,! Brividi%%,! Eritema,%orticaria%%,! Ipotensione%e%shock%%,! Dispnea%%,! Emorragie%generalizzate%%,! Emoglobinuria%%,! Oliguria,%anuria%,! Insufficienza%renale%%,! DIC%%

!


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pag.%30%!

,! Nausea,%vomito,%diarrea%%,! Edema%laringe,%broncospasmo%%,! Ipotensione,%shock,%arresto%cardiaco%%,! Tosse,%edemi%polmonare%e%periferici%%,! Tachicardia.%In%caso%di%reazione%trasfusionale:%1)! sospendere%la%trasfusione%2)! mantenere%pervia%la%via%venosa%mediante%l’infusione%di%soluzione%fisiologica%3)! eseguire%al%letto%del%paziente%i%controlli%di%corrispondenza%tra%i%moduli%di%assegnazione%dell’unità%trasfusa%e%il%

ricevente%4)! prelevare%2%provette%tappo%rosso%in%EDTA%+%le%prime%urine%emesse%dopo%la%reazione%5)! conservare%la%sacca%parzialmente%utilizzata.%Il%medico%provvederà%a:%%,! compilare%il%modulo%allegato%alla%sacca%di%avvenuta%trasfusione%(e/o%interruzione)%segnalando%l’insorgenza%di%

complicanze%,! compilare%il%modulo%di%“Segnalazione%di%reazione%Trasfusionale”%%

6.6.1.1.4.! Garantire"la"sorveglianza"%

INTERVENTI:%

Il% personale%medico% ed% infermieristico% responsabile% della% procedura% di% trasfusione% al% letto% del% paziente,% deve%essere%in%grado%di%garantire%una%sorveglianza%adeguata%per%eventuali%eventi%avversi%tardivi%

%

SPECIFICHE%

La%comparsa%di%eventuali%complicazioni%tardive%come%porpora%postDtrasfusionale%o%altri%disturbi,%che%potrebbero%manifestarsi%anche%a%distanza%di%giorni,%deve%essere%segnalata%all’emoteca,%con%le%stesse%modalità%sopra%descritte%

%

6.6.2.!Gestione"generale"della"chemioterapia"ACCERTAMANTO%DELL’INDICAZIONE%

L’infermiere%deve%controllare%la%prescrizione%al%momento%della%somministrazione.%Sono%elementi%essenziali%di%una%corretta%prescrizione:%,! Data%di%prescrizione%,! Nome%e%cognome%del%paziente,%data%di%nascita%e%sesso%,! Altezza%e%peso%per%il%calcolo%della%superficie%corporea%(BSA)%%,! Diagnosi,%sede%della%patologia%,! Nome%e%codice%numerico%del%protocollo%del%trattamento%sperimentale,%nel%caso%di%studio%clinico%,! Nome%dello%schema,%numero%del%ciclo%di%trattamento,%numero%del%giorno%all’interno%del%ciclo%di%trattamento%,! Denominazione%del%principio%attivo%(evitando%acronimi%e%nome%commerciale)%,! Indicazione%della%metodologia%utilizzata%per%il%calcolo%della%dose%o%indicazione%degli%standard%di%riferimento,%

come%nel%caso%del%calcolo%della%clearance%della%creatinina%% %,! Dose%per%ogni%farmaco%presente%(riferendosi%a%valori%in%mg)%,! Percentuale%di%riduzione%della%dose%rispetto%allo%schema%standard%di%base%e/o%ai%cicli%precedenti%,! Via,%durata%di%somministrazione%e%diluente%(tipologia%e%volume).%% %,! Intervalli%di%trattamento%tra%i%vari%farmaci%somministrati%nello%stesso%giorno%del%ciclo%e%tra%i%vari%cicli%,! Sequenza%con%la%quale%devono%essere%somministrati%i%farmaci%(compresa%la%terapia%ancillare)%

!


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!

pag.%31%!

,! Regime% di% supporto% appropriato% (pre% e% post% medicazioni,% idratazione,% fattori% di% crescita,% antiallergici,%antiemetici,%soluzione%ipotonica%per%lavaggio%dei%cateteri%venosi%centrali%e%periferici)%

,! Data% prevista% per% la% rivalutazione% dello% stato% di%malattia% o% numero% di% ciclo% entro% il% quale% provvedere% alla%rivalutazione%della%malattia%

,! Presenza%della%firma%del%medico%prescrittore%responsabile%

%

GESTIONE%DELLA%TOSSICITÀ%

L’infermiere%deve%%,! predisporre%materiale%info/educativo%a%supporto%e%verificare%che%il%paziente%e/o%careDgiver%abbia%compreso%,! monitorare% il%paziente%durante% la%terapia,%educandolo%e% informandolo%su%tutti%gli%effetti%collaterali% in%modo%

che%possa%riferire%tempestivamente%all’infermiere%o%al%medico%ematologo%eventuali%problemi.%,! utilizzare%scale%di%valutazione%codificate%e%condivise%dall’equipe%multidisciplinare%(ad%es.%CTCAE)%,! contribuire% in%maniera%determinante%allo%sviluppo%degli%strumenti%necessari%al%supporto%del%paziente%nella%

gestione%della%terapia.%L’educazione% del% paziente% è% mirata% a% responsabilizzare% il% paziente% informandolo% sulla% corretta% gestione% della%terapia%%,! istruendolo%a%riconoscere%precocemente%gli%effetti%collaterali%,! rendendolo%consapevole%dell’importanza%di%una%regolare%assunzione%dei%farmaci%prescritti%,! stimolandolo%ad%essere%protagonista%del%proprio%percorso%terapeutico%

%

6.6.2.1.! Terapia"ipometilante"PREPARAZIONE%E%CONSERVAZIONE%

L’infermiere%deve%conoscere%procedure%e%protocolli%relativi%alla%manipolazione%sicura%dei%farmaci%antiblastici%

Se%il%farmaco%è%preparato%del%personale%infermieristico:%,! 5DAzacitidina%è%un%medicinale%citotossico%e%pertanto,%come%avviene%con%altri%composti%potenzialmente%tossici,%

occorre%usare%cautela%durante%la%manipolazione%e%la%preparazione%delle%sospensioni%di%5DAzacitidina.%,! Devono% essere% utilizzate% procedure% appropriate% per% la% manipolazione% e% lo% smaltimento% dei% medicinali%

antitumorali.%,! In% caso% di% contatto% di% 5DAzacitidina% ricostituita% con% la% pelle,% lavare% immediatamente% e% accuratamente% con%

acqua%e%sapone.%In%caso%di%contatto%con%le%mucose,%sciacquare%accuratamente%con%acqua.%

%

PROCEDURA%DI%RICOSTITUZIONE%

5DAzacitidina%deve%essere%ricostituito%con%acqua%per%preparazioni%iniettabili.%%

Il% periodo% di% validità% del%medicinale% ricostituito% può% essere% prolungato% se% la% ricostituzione% avviene% con% acqua%refrigerata%per%preparazioni%iniettabili%(2%°CD8%°C).%

Preparare%quanto%segue:%flaconcino(i)%di%5DAzacitidina;%flaconcino(i)%di%acqua%per%preparazioni%iniettabili;%guanti%chirurgici%non%sterili;%batuffoli%con%alcool;%siringa(siringhe)%da%iniezione%da%5%mL%con%ago(aghi).%

Aspirare%nella%siringa%4%mL%di%acqua%per%preparazioni%iniettabili,%assicurandosi%di%eliminare%eventuali%bolle%d’aria%rimaste%nella%siringa.%

Inserire% l’ago% della% siringa% contenente% i% 4% mL% di% acqua% per% preparazioni% iniettabili% nel% tappo% in% gomma% del%flaconcino%di%5DAzacitidina%e%successivamente%iniettare%l’acqua%per%preparazioni%iniettabili%nel%flaconcino.%

Dopo% rimozione% della% siringa% e% dell’ago,% agitare% vigorosamente% il% flaconcino,% fino% alla% formazione% di% una%

!


!


!

pag.%32%!

sospensione% opaca% uniforme.% Dopo% ricostituzione,% ogni%mL% della% sospensione% conterrà% 25%mg% di% 5DAzacitidina%(100%mg/4%mL).%%

Il%prodotto%ricostituito%è%una%sospensione%omogenea,%opaca,%priva%di%agglomerati.%%

La%sospensione%deve%essere%eliminata%se%contiene%particelle%di%grandi%dimensioni%o%agglomerati.%%

Non%filtrare%la%sospensione%dopo%ricostituzione%in%quanto%ciò%potrebbe%rimuovere%la%sostanza%attiva.%%

Bisogna%tener%conto%che%in%alcuni%adattatori,%aghi%e%sistemi%chiusi%sono%presenti%dei%filtri;%pertanto%tali%sistemi%non%devono%essere%usati%per%la%somministrazione%del%medicinale%dopo%ricostituzione.%

Pulire%il%tappo%in%gomma%e%inserire%una%nuova%siringa%con%ago%già%montato%nel%flaconcino.%%

Capovolgere% il% flaconcino,%accertandosi%che% la%punta%dell’ago%si% trovi%sotto% il% livello%del% liquido.%Tirare%quindi% lo%stantuffo% per% prelevare% la% quantità% di% medicinale% necessaria% per% la% dose% corretta,% assicurandosi% di% eliminare%eventuali%bolle%d’aria%rimaste%nella%siringa.%%

Successivamente,%estrarre%la%siringa%con%l’ago%dal%flaconcino%e%smaltire%l’ago.%

Fissare% saldamente% sulla% siringa% piena% della% dose% da% somministrare% un% nuovo% ago% per% uso% sottocutaneo% (si%raccomanda%l’utilizzo%di%aghi%da%25%gauge).%%

La%sospensione%NON%deve%essere%spinta%nell’ago%prima%dell’iniezione,%in%modo%da%ridurre%l’incidenza%di%reazioni%locali%in%corrispondenza%della%sede%di%iniezione.%

Se%necessario%(dose%superiore%a%100%mg),%ripetere%le%fasi%descritte%per%la%preparazione%della%sospensione.%Per%dosi%superiori%a%100%mg%(4%mL),%dividere%equamente%la%dose%in%2%siringhe%(ad%es.%dose%da%150%mg%=%6%mL,%2%siringhe%con%3%mL%ciascuna).%

Il%contenuto%della%siringa%dosatrice%deve%essere%risospeso%immediatamente%prima%della%somministrazione.%Prima%della% somministrazione,% si% deve% attendere% fino% a% 30% minuti% affinché% la% siringa% riempita% con% la% sospensione%ricostituita% raggiunga% la% temperatura% di% circa% 20% ºCD25% ºC.% Se% il% tempo% trascorso% supera% i% 30% minuti,% la%sospensione%deve%essere%scartata%e%smaltita%in%modo%appropriato%e%una%nuova%dose%deve%essere%preparata.%%

Per% risospendere% al% momento% della% somministrazione,% far% rotolare% vigorosamente% la% siringa% tra% i% palmi% delle%mani,% fino% a% ottenere% una% sospensione% opaca% uniforme.% La% sospensione% deve% essere% eliminata% se% contiene%particelle%di%grandi%dimensioni%o%agglomerati.%

%

Se"il"farmaco"è"preparato"dalla"farmacia:%

L’infermiere%che%riceve%il%farmaco%verifica%la%completezza%e%la%congruità%dei%dati%scritti%sull’etichetta,%avendone%la%responsabilità%della%conservazione%in%reparto%

Va%garantito:%

,! Il%Ritiro%e%trasporto%sicuro%da%parte%di%personale%formato%e%dedicato%in%appositi%contenitori%identificati%%

,! L’%adeguata%conservazione%del%farmaco%fino%all’atto%della%somministrazione%

%

SOMMINISTRAZIONE:%

L’inferiere%deve%effettuare%l’esame%ispettivo%macroscopico%del%farmaco%per%evidenziare%la%presenza%di%eventuali%alterazioni.%,! Verifica%la%corrispondenza%di%identità%dell’anagrafica%della%prescrizione%%l’etichetta%%,! Verifica%l’identità%tra%il%paziente,%che%deve%ricevere%la%terapia,%e%il%nominativo%%sull’etichetta;%(domanda%diretta%

e,%se%presente,%braccialetto%identificativo)%

!


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pag.%33%!

,! Informa%il%paziente%e%verifica%che%abbia%compreso%la%procedura%%,! Effettua%il%doppio%controllo:%congruità%tra%prescrizione%del%farmaco%e%farmaco%pronto%per%la%

somministrazione%,! Dopo%aver%verificato%i%dati%sulla%etichetta%del%farmaco%pronto%si%procede%con%l'identificazione%attiva%del%

paziente%,! Esegue%l'igiene%delle%mani%rispettando%i%tempi%di%contatto%,! Utilizza%correttamente%i%DPI%(Dispositivi%di%Protezione%Individuale)%

La%soluzione%ricostituita%di%5DAzacitidina%va%iniettata%per%via%sottocutanea%(inserire%l’ago%con%un%angolo%di%45D90°)%nella%parte%superiore%del%braccio,%nella%coscia%o%nell’addome,%utilizzando%un%ago%da%25%gauge.%%

Le%dosi%superiori%a%4%mL%devono%essere%iniettate%in%due%sedi%differenti.%%

Alternare%a%rotazione%le%sedi%di%iniezione.%%

Le%iniezioni%successive%devono%essere%somministrate%a%distanza%di%almeno%2,5%cm%dalla%sede%precedente%e%mai%in%aree%sensibili,%livide,%arrossate%o%indurite.%%

%

%

La%maggior%parte%degli%eventi%avversi%cutanei%e%sottocutanei%sono%reazioni%in%sede%di%iniezione%

%

L’eliminazione%dell’aria%può%aumentare%l’incidenza%di%reazioni%locali%in%sede%di%iniezione.%Per%ridurre%al%minimo%l‘irritazione%cutanea,%assicurarsi%che%l’ago%NON%contenga%farmaco%e%non%espellere%l’aria%dall’ago%prima%di%eseguire%l’iniezione.%

Per%evitare%che%l’iniezione%raggiunga%lo%strato%muscolare,%cosa%che%può%peggiorare%le%reazioni%in%sede%di%iniezione,%inserire%l’ago%con%un%angolo%di%45–90°,%a%seconda%della%quantitàdi%tessuto%adiposo%e%del%grado%di%elasticità%della%cute%

%

%

%

Afferrare%delicatamente%un’ampia%area%cutanea%intorno%al%sito%di%iniezione,%per%assicurarsi%che%il%farmaco%venga%iniettato%nel%sottocute%e%non%nel%muscolo.%Se%il%farmaco%non%viene%iniettato%attraverso%tutti%gli%strati%cutanei,%il%rischio%di%irritazioni%locali%è%maggiore.%

%

%

Dopo%la%somministrazione%applicare%pomata%steroidea%e%coprire%il%sito%

SMALTIMENTO%

L’infermiere%deve%conoscere%procedure%e%protocolli%relativi%allo%smaltimento%dei%farmaci%antiblasticidei%farmaci%antiblastici.%Il%medicinale%non%utilizzato%e%i%rifiuti%derivati%da%tale%medicinale%devono%essere%smaltiti%in%conformità%alla%normativa%%vigente.%

!


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pag.%34%!

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6.7.!Follow"up""Il%follow%up%dei%pazienti%con%MDS%in%corso%di%terapia%è%peculiare%per%rischio%prognostico%e%trattamento%scelto.%Nella%sessione%6.6%vengono%forniti%anche%elementi%per%il%follow%up%all’interno%dei%singoli%contesti%terapeutici.%

Il%follow%up%post%trapianto%allogenico%è%di%proprietà%esclusiva%del%centro%trapianti%che%ha%eseguito%la%procedura,%secondo%i%protocolli%interni%per%la%rilevazione%delle%complicanze%e%in%particolare%delle%GVH%acuta%e%cronica.%

Sono%candidati%a%terapia%puramente%palliativa%i%pazienti%ad%alto%rischio%o%evoluti%a%leucemia%acuta%che%non%sono%candidabili%a%trapianto%di%cellule%staminali,%chemioterapia%AMLDlike,%terapia%ipometilante,%altre%terapie%farmacologiche%e%terapie%sperimentali.%In%questo%caso%si%suggerisce%la%prosecuzione%del%supporto%trasfusionale%senza%terapia%ferrochelante%fino%al%momento%in%cui%si%ha%una%fitness%sufficiente%e%un%contesto%familiare%tale%da%permettere%al%paziente%di%recarsi%in%ospedale%per%ricevere%il%supporto.%In%caso%contrario%si%suggerisce%valutazione%di%managment%attraverso%assistenza%domiciliare%(Hospice%in%caso%di%assenza%di%careDgiver)%

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pag.%35%!

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17.!Della!Porta!MG,!et!al.!J!Clin!Oncol!2009h27:754,762!

18.!Thiele!J,!et!al.Haematologica!2005h90(8):1128,32!

19.!Simons!A,!et!al.!Cytogenet!Genome!Res.!2013!Jun!28!

20.!Rigolin!GM,!et!al.!Leukemia.!2001h15(12):1841,1847.!

21.!Bernasconi!P,!et!al.!Leukemia.!2003h17(11):2107,2112.� !

22!Cherry!AM,!et!al.!Leuk!Res.!2003h27(12):1085,1090.!

23.!Della!Porta!MG,!et!al.Leukemia.!2006h20(4):549,55.!

24.!Sung,Chao!Chu,!et!al.Leukemia!Research!2011h!35(7):868,873.!

25.!Godley!LA!et!al.!Semin!oncol!2008h35(4:418,29)!

26.!Leone!G,!et!al.!Haematologica!2007h92:1389,1398!!

27.!Estey!E,!et!al.Blood!1997h90:2843,2846.!

28.!Pfeilstocker!M,!et!al.Br!J!Haematol!1999h106:455,463.!!

29.!Takahashi!M,!et!al.Am!J!Hematol!1998h58:250,252.!!

30.!Malcovati!L,!et!al.J!Clin!Oncol!2007h25:3503,3510.!

31!Cazzola!M!et!al.!Hematol!Oncol!Clin!N!Am!2010h!24:459,468!

32.!Malcovati!L,!et!al.Haematologica.!2011h96:1433,1440!

33.!Greenberg!PL,!et!al.!Blood!2012h!120:2454,65!

34.!Della!Porta!MG,!et!al.Haematologica!2009h94:602,606.!

35.!Della!Porta!MG,!et!al.!Haematologica!2011Marh96(3):441,449.!

36.!Sorror!ML,!et!al.!Blood!2005h106:2912,2919!

37.!!Bowen!D,!et!al.!Br!J!Haematol!2003h120:187,200.!

38.!Liumbruno!GM,!et!al.!Blood!transfusion.!2009h7(2):132,150!

39!Slichter!SJ,!et!al.!Hematology!Am!Soc!Hematol!Educ!Program!2007:172,178.!

40.!Cazzola!M.,!et!al.N!Engl!J!Med!2005h352(6):536,538!!

41.!Malcovati!L,!et!al.!J!Clin!Oncol!2005h23:7594,7603.!

42.!Della!Porta!MG,!et!al.Blood!2007h110:!abstract!2453.!

43.!Malcovati!L,!et!al.!Haematologica!2006h91:1588,1590.!

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pag.%36%!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!44.!Leitch!HA.!Leuk!Lymphoma.!2008!Augh49(8):1470,1485.!

45.!Rose!C,!et!al.Leukemia!Research!2010Julh34(7):864,870.!

46!Desferal"!Pescribing!information!#Novartis!T2012,09!December!2011!

47!Exjade"!Pescribing!information!#Novartis!T2013,93!October!2013!

48.!Park!S,!et!al.!Blood!2008h11(2):574,582!

49.!Jaderstenet!al.J!Clin!Oncol!2008!

50.!Musto!R.et!al.Leuk!Res!2010!

51.!Hellström,Lindberg!E,!et!al.Br!J!Haematol!1997h!99:344,351.!

52.!Hellström,Lindberg!E,!et!al.Br!J!Haematol!2003h120:1037–1046.!

53.!Santini!V!et!al.!Leukemia!Research!2010h12:1576,1588!!

54.!Molteni!A,!et!al.!Int!J!Hemat!2013h97:472–479!!

55.!Ceson!PL!et!al.!Blood!2006h108:419,425!

56.!Moyo!V,!et!al.Ann!Hematol!2008h87:527–536.!

57.!Mundle!S,!et!al.Cancer!2009h115:706,715!

58.!Fenaux!P,!et!al.!Blood!2011h!118:3765,3776!

59.!Jadersten!M.!et!al.!J!Clin!Oncol!2011h29:1971,1979!

60.!Revlimid"!Pescribing!information!#Celgene!extension!Nov!2014!

61!Giagounidis!A.!et!al.!Ann!Hematol!2008h87:345,352!

62.!Passweg!J.!et!al.!J!Clin!Oncol!2011h29:303,309!

63.!Scheinberg!P,!et!al.!N!Engl!J!Med!2011h!365:430,8!

64.!Cutler!CS.!et!al.Blood!2004h!104:579,585!

65.!Alessandrino!EP,!et!al.AmJHematol!2013h!88:581,588.!

66.!Fenaux!P,!et!al.Lancet!Oncol!2009h10:223,232.!!

67.!Lyons!RM,et!al.J!Clin!Oncol!2009!Apr!10h27(11):1850,6.!!

68.!Platzbecker!U,!et!al.Ann!Hematol.!2010!Aprh89(4):427,8!

69!!Gore!,!et!al.!Haematol!2013h98:1067,1072!

70.!Kantarjian!H,et!al.Cancer!2006Apr15h106(8):1794,1803.!!

71.!Garcia!Manero!G.et!al.!Am!J!Hematol.!2012h87:693–701!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!

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pag.%37%!

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8."Modalità"di"diffusione""Alle!Direzioni!aziendali!da!parte!della!DGW,!con!indicazione!alla!diffusione!interna!aziendale!con!destinatari:!tutte!le!UO!coinvolte!nel!percorso!di!cura!(Dirigenza!medica!e!Coordinatori!infermieristici)!!

Ai! professionisti! sanitari! che! operano! in! ambito! ematologico! da! parte! della! segreteria! organizzativa! della!REL,!attraverso!la!mailing!list!della!REL!

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10."Contatti"utili"Presidente!commissione!REL,MDS:!Matteo!della!Porta!(Istituto!clinico!Humanitas)[email protected]!!

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Responsabile!dell’archivio:!Alfredo!Molteni!(ASST!Cremona)!alfredo.molteni@ASST;cremona.it!

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