Patologia dei fenomeni progressiviIpertrofia:aumento di volume della cellula e conseguente aumento di volume dell’organo.Iperplasia: aumento numerico della cellularità di un organo o tessuto.Entrambe possono essere innescate dai medesimi meccanismi e possono coesistere.

IpertrofiaL’organo ipertrofico non ha nuove cellule, ma cellule più voluminose. L’aumento di volume non è dovuto a

degenerazioni, ma a sintesi di nuove componenti strutturali.Può essere:

1. fisiologica:a) iperattività (es. muscolo);b) ormoni (es. lattazione);

2. patologica → accrescimento tumore-indotto; un leydigoma (tumore al testicolo che produce testosterone) avremo un’ipertrofia della prostata.

Meccanismo di ipertrofiaFattori di crescita o sostanze vasoattive prodotte in loco stimolano l’espressione di vari geni che a turno, stimolano

la sintesi di numerose proteine cellulari, come IGF-1 (polypeptide growth factors) e angiotensina II.Geni espressi solo durante lo sviluppo sono riespressi dalle cellule ipertrofiche.

IperplasiaSi divide in:

1. fisiologica:a) ormonale (aumentata capacità funzionale);b) compensatoria (iperplasia di un glomerulo per sopperire a una scarsa funzionalità degli altri glomeruli);

2. patologicaa) ormono-indotta → iperplasia endometriale, iperplasia prostatica benigna; però è facile il passaggio a

patologie tumorali;b) proliferazione in processi riparativi → durante la cicatrizzazione vi è iperplasia connettivale o iperplasia

sclerotica; cheloide: cicatrice sporgente per iperplasia connettivale.L’iperplasia eritroide nell’osso (iperplasia degli eritrociti): aumento dell’ematocrito, quindi diminuzione della

fluidità del sangue e rischio di trombosi.Meccanismi di iperplasia

Si ha un aumento di produzione locale di fattori di crescita e del livello dei loro recettori sulle cellule bersaglio o attivazione di particolari vie di segnalamento tra le cellule. Tutti portano alla formazione di fattori di trascrizione che attivano molti geni cellulari, tra cui quelli che codificano:1. i fattori di crescita;2. i geni per i recettori;3. i regolatori del ciclo cellulare.

Il risultato è la proliferazione cellulare cioè iperplasia.Iperplasia ormonale: sono gli stessi ormoni che agiscono da fattori di crescita, con conseguente innesco della

trascrizione di vari geni cellulari.Sviluppo di nuove cellule da cellule staminali (soprattutto per il fegato).

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Fibrosi o sclerosiÈ l’aumentata formazione di fibrille collagene nel tessuto connettivo.Non è una degenerazione del connettivo, ma una iperplasia del connettivo. È un processo fisiologico che forma

una barriera contro i germi e le stesse cellule dell’organismo. Si verifica in: 1. infiammazione;2. cicatrizzazione;3. atrofia → le cellule epatiche attorniate da connettivo subiscono una diminuzione del volume;4. degenerazione → una cellula che degenera va incontro ad eventi che favoriscono il deposito di collagene.

Inoltre, la fibrosi cronica progressiva può svilupparsi se la collagenasi e l’elastasi (enzimi presenti nel tessuto connettivo) sono carenti o anomale (anche per cause genetiche).

Fibrosi polmonarePuò avvenire per:

1. inalazione → bassi livelli di tossici per un periodo prolungato provocano alterazioni degenerative accompagnate da diffusa proliferazione di connettivo (c.d. fibroplasia) nei setti alveolari. Se la tossicosi persiste si osserva una progressiva deposizione di GAGs, membrane basali e fibre collagene. Il collagene è prodotto da fibroblasti interstiziali e deposto nella matrice, ricca in proteoglicani, dei setti alveolari;

2. espirazione di tossine → la fibrosi polmonare cronica può essere prodotta anche da tossine che giungono al polmone per via ematogena e vengono eliminate durante l’espirazione. Ad es. la bleomicina (agente anticancro) somministrata per via endovenosa provoca danni endoteliali, movimento di liquido ricco di proteine e fibrosi progressiva degli spazi alveolari;

3. insufficienza cardiaca cronica → causa una scarsa ossigenazione e quindi danni alle cellule e alla parete alveolare.Fibrosi idiopatica polmonare

Sono colpiti uomo e cane (soprattutto West highland white terrier). La causa è sconosciuta, ma sonobfortemente sospettati gli inquinanti.

Fibrosi epaticaAvviene quando fibre collagene vengono sintetizzate e deposte nello spazio di Disse1 con rallentamento degli

scambi ematici. Fibroblasti ed epatociti possono sintetizzare e rilasciare il collagene.La cirrosi è caratterizzata da fibrosi diffusa + rigenerazione nodulare= anomala ricostruzione dell’architettura

epatica e generalmente esito cicatriziale di infiammazione cronica del fegato. Le fibre collagene vengono deposte

1 spazio interstiziale che separa la membrana basale dei sinusoidi e la superficie degli epatociti; contiene esili fibre collagene che formano la trama di supporto ai sinusoidi e vi accede anche il plasma che passa attraverso le aperture dell’endotelio sinusoidale venendo in contatto diretto con la superficie degli epatociti

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attorno ai sinusoidi epatici nei setti connettivali che uniscono le zone portali a quelle centrolobulari. La cirrosi epatica, spesso indicata semplicemente con il termine cirrosi, è una malattia cronica del fegato

caratterizzata da fibrosi del tessuto epatico. Le cellule del fegato, in seguito a un danno irreversibile, vengono cioè sostituite da tessuto cicatriziale. La cirrosi comporta anche la comparsa di noduli di rigenerazione delle cellule epatiche mal funzionanti. Tutte queste modificazioni possono portare ad una distorsione tale della normale struttura epatica da interferire con il flusso sanguigno all’interno del fegato e quindi compromettere irrimediabilmente la funzionalità epatica.Fibrosi renale con atrofia del parenchima (idronefrosi)

NeoplasieNomenclatura

Si utilizzano come sinonimi tumore e neoplasia. Il termine cancro deve essere riservato a neoplasia maligna di origine epiteliale.

Comportamento biologico Origine istogenetica epiteliale(epitelio/mucose/ghiandole)

Origine istogenetica mesenchimale(connettivo/cartilagine/osso)

Benigni Suffisso “oma” → papilloma Suffisso “oma” → osteomaMaligni Suffisso “carcinoma” → epatocarcinoma Suffisso “sarcoma” → osteosarcoma

Linfomi: tumori del sangue che hanno solo la controparte maligna (linfosarcoma). Nel caso interessi i granulociti eosinofili si ha il cloroma, caratterizzato dal colore verde dovuto alla per ossidasi.

Esistono delle eccezioni, cioè i tumori misti che derivano dalla proliferazione di due tipi di tessuto (epiteliale/mesenchimale) e possono essere sia benigni che maligni: 1. neoplasie mammarie miste del cane;2. teratomi → a livello embrionale è un ammassodi vari tessuti presenti nel feto; è normale.Tumori benigni

Mantengono aspetti citologici strutturali e funzionali assai vicini al tessuto di origine. Hanno accrescimento lento, espansivo, tendenzialmente armonico e localizzato al punto d’insorgenza. Con i tessuti vicini hanno solo rapporti di contiguità e spesso sono circoscritti da una capsula connettivale. Di solito non compromettono la salute dell’ospite, a meno che per la particolare localizzazione non vadano a ledere strutturi e funzioni vitali.

Non danno metastasi, non si riformano dopo asportazione e non inducono fenomeni cachettici.Tumori maligni

Presentano sensibili differenze strutturali e citologiche rispetto al tessuto di origine. In certi casi le cellule tumorali hanno aspetto fortemente indifferenziato (anaplastico): scompaiono le proprietà specifiche cellulari proprie del differenziamento, mentre vengono acquisite altre proprietà tipiche della malignità e dell’invasività, come l’eterogeneità cariologica, l’insensibilità ai segnali regolatori della crescita e una maggiore autonomia metabolica.

Non rimangono incapsulati perché l’accrescimento è rapido, talvolta tumultuoso, con carattere infiltrativo e distruttivo. Danno luogo a tumori secondari (metastasi) che rappresentano fondamentalmente il fenomeno evolutivo discriminante tra tumore benigno e maligno.

Dopo asportazione chirurgica si può avere la recidiva e determinano cachessia neoplastica.Tumori benigni Tumori maligni

Accrescimento Per lo più espansivo (incapsulato)Per lo più infiltrante e distruttivo (mancanza di incapsulamento)

Velocità di sviluppo Abitualmente lentaVariabile, ma di regola superiore a quella dei tumori benigni

Stabilizzazione Frequente Eccezionale e sempre transitoria

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Regressione Possibile Eccezionale

Struttura istologicaOmoiotipica (simile a quella del tessuto di origine)

Etero tipica (anaplastica/metaplastica)

Figure mitotiche Rare e di regola normali Frequenti e per lo più atipicheEvoluzione Unicamente locale Generalizzazione per metastasi

Conseguenze localiVariabili a seconda della localizzazione, della dimensione del tumore e delle complicazioni secondarie

Quasi costanti per il carattere infiltrativo e distruttivo

Conseguenze generali Eccezionali (tumori ad attività secretoria)Più o meno rapide (generalizzazione metastatica)

Esito Raramente mortaleQuasi sempre mortale in assenza di trattamento

Terapia chirurgica Guarigione (exeresi totale)Recidiva molto frequente (exeresi incompleta)

Neoplasie maligneVariano da ben differenziate ad indifferenziate (anaplastiche).L’anaplasia, è considerato un caposaldo della trasformazione maligna. Letteralmente significa

“retrodifferenziazione”, implicando un ritorno a fasi di più scarsa differenziazione. Prove sostanziali però indicano che la maggioranza dei tumori maligni si sviluppano da cellule totipotenti presenti

in tutti i tessuti specializzati. Caratteristiche di malignità sono:

1. polimorfismo cellulare e nucleare → sono spropositatamente grandi per la cellula e il rapporto nucleo/citoplasma può essere pari a 1:1 contro il normale 1:4 o 1:6;

2. anomala morfologia nucleare → la forma del nucleo è molto variabile e la cromatina è spesso grossolanamente distribuita lungo la membrana nucleare. Grossi nucleoli sono generalmente presenti in questi nuclei;

3. mitosi → sono in numero più elevato nei tumori maligni che benigni (vengono contate con un apposito strumento); la presenza di mitosi non è comunque indicativa di malignità di un tumore e nemmeno che il tessuto sia neoplastico (tessuti normali quali il midollo osseo hanno molte mitosi e anche proliferazioni non-neoplastiche come l’iperplasia contengono molte cellule in mitosi). Importante carattere di malignità sono le figure mitotiche atipiche;

4. perdita di polarità → grandi masse o strati di cellule tumorali crescono in modo disorganizzato;5. altre caratteristiche di anaplasia (non sempre presenti):

a. cellule giganti, alcune con un singolo nucleo polimorfo, altre con due o più nucleoli. b. differenziare da: cellule di langhans o cellule da corpo estraneo, di derivazione macrofagica, contenenti

molteplici nuclei di aspetto normale.c. nel tumore maligno i nuclei ipercromatici e grandi rispetto alle cellule.

Nonostante le cellule neoplastiche richiedano un supporto ematico,spesso lo stroma vascolare è scarso e in molti tumori anaplastici ampie aree centrali vanno incontro a necrosi.

Polipo Linfosarcoma

Gatto: carcinoma della mammella con invasione stromale e numerose mitosi atipiche

Gatto: sarcoma polimorfo

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Osteosarcoma a cellule gigantiGatto: linfoma intestinale infiltrante tutti gli strati della

parete

Crescita dei tumoriLa crescita progressiva di un tumore e la sua velocità sono determinate da eccesso di produzione di cellule rispetto

alla perdita di cellule. Nei tumori dove il divario tra questi due parametri è grande, si osserva una crescita rapida. Alcuni linfomi e tumori del polmone hanno un elevato tasso di crescita, associato ad un rapido decorso. In molti tumori del colon a della mammella l’eccesso di produzione cellulare eccede la perdita di cellule solo del 10% per cui crescono molto più lentamente.

In generale, la crescita di un tumore è correlata con il livello di differenziazione, perciò la maggior parte dei tumori maligni crescono più rapidamente di quelli benigni.

La velocità di crescita dei tumori sia benigni che maligni può non rimanere costante nel tempo. Fattori quali: stimoli ormonali, adeguato apporto ematico possono influenzarne la crescita. Invasività locale

Quasi tutti i tumori benigni crescono come masse ad espansione localizzata al sito di origine e non hanno la capacità di infiltrare, invadere o metastatizzare in sedi lontane.

Dato che crescono e si espandono lentamente, talvolta sviluppano una capsula di connettivo denso che li separa dai tessuti dell’ospite. Questa capsula è di derivazione dal connettivo locale e si accresce a seguito dell’atrofia delle cellule compresse dall’espansione del tumore. Questa capsula non impedisce la crescita del tumore, ma lo contiene.

La crescita dei tumori maligni è accompagnata da: progressiva infiltrazione, invasione e distruzione del tessuto circostante.

I tumori maligni sono poco demarcati dal tessuto normale che li circonda. Quelli a lenta espansione, però, possono sviluppare una capsula che li racchiude solo in apparenza a possono spingersi all’interno dell’adiacente tessuto normale: l’esame istologico di queste masse apparentemente incapsulate mostra sempre file di cellule che penetrano i margini e infiltrano le strutture adiacenti.

Gatta: carcinoma della mammella con invasione stromale

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La maggior parte dei tumori maligni sono però ovviamente invasivi e non riconoscono limiti anatomici. L’invasività rende la resezione chirurgica difficile: anche se il tumore appare ben circoscritto, è necessario rimuovere una ampia sezione di tessuto apparentemente normale alla periferia del tumore infiltrante.

Accanto allo sviluppo di metastasi, l’invasività’ è il carattere più attendibile per differenziare tumori maligni dai benigni.

Tumore mammario

MetastasiRiproduzione del tumore in sedi più o meno distinti dal tumore primitivo e sviluppo di colonie tumorali (o tumori

secondari).La sequenza dei fenomeni che conducono alla formazione di metastasi è:

1. invasione del tessuto circostante da parte del tumore primitivo;2. penetrazione di cellule tumorali nei vasi sanguigni, linfatici e nelle cavità corporee (sierose);3. liberazione di cellule tumorali che migrano in altre sedi (distacco/disseminazione);4. reinvasione di nuovi organi a partire dal punto di arresto (embolia-impianto).

Con poche eccezioni, tutti i tumori maligni possono metastatizzare. Eccezioni: i tumori maligni delle cellule gliali del sistema nervoso centrale (gliomi), localmente invasivi, metastatizzano solo raramente.

La disseminazione può avvenire per tre vie:1. transcelomatica (attacco delle cellule direttamente alle cavità o superfici corporee);2. via linfatica;3. via ematica.Disseminazione per via transcelomatica

La cavità peritoneale è quella più frequentemente interessata, ma qualsiasi altra cavità può essere attaccata: cavità pleurica, pericardica, subaracnoidea, articolare. È tipico dei tumori maligni dell’ovaio.

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Caratteristico di questi tumori è la possibilità di rimanere confinati alla superficie dei visceri addominali senza penetrare nel parenchima, perché sono le sierose quelle più coinvolte nella proliferazione transcelomatica.Disseminazione per via linfatica

Tipica dei carcinomi (possibile però anche per i sarcomi). I tumori non contengono linfatici, ma i linfatici alla periferia del tumore sono sufficienti per la disseminazione.

La disseminazione ai linfonodi regionali segue le normali vie di drenaggio linfatico; questi possono però essere bypassati per la presenza di anastomosi venoso-linfatiche o perché la terapia radiante o l’infiammazione hanno provocato l’obliterazione dei canali linfatici.

I linfonodi regionali servono da barriere contro la disseminazione del tumore, almeno per un certo periodo di tempo. Le cellule, dopo l’arresto in sede linfonodale, possono venire distrutte da una risposta immune tumore-specifica. Il drenaggio di detriti tumorali induce alterazioni reattive all’interno dei linfonodi.

L’aumento di volume dei linfonodi può essere dato da:1. disseminazione e crescita di cellule neoplastiche;2. iperplasia reattiva.

Perciò, l’aumento di volume del linfonodo non significa necessariamente disseminazione della lesione primaria.Disseminazione per via ematogena

È tipica, ma non esclusiva, dei sarcomi. Le arterie per lo spessore della parete sono meno facilmente penetrabili delle vene. La disseminazione arteriosa è possibile quando le cellule tumorali passano nel letto capillare polmonare o attraverso shunts artero-venosi o quando le stesse metastasi polmonari danno origine ad altri emboli tumorali.

Con la disseminazione arteriosa, molti fattori condizionano la distribuzione delle metastasi.Con la disseminazione venosa le cellule seguono il flusso delle vene che drenano il tumore. Perciò il fegato e i

polmoni sono frequentemente coinvolti in questo tipo di disseminazione ematogena.Cause:

1. ormoni → tumori prostatici e mammari del cane;2. cancerogeni chimici → benzopirene, asbeto;3. radiazioni → colpiscono soprattutto i tessuti labili, come gonadi, cute e midollo osseo;4. alterazioni genetiche:

a. mutazioni;b. anomalie cromosomiche; c. oncogeni (es. P14arf alternate reading frame) → geni la cui alterazione dà origine al tumore;

5. virus (es.papillomavirus) → virus erpetici, virus di Hepstein-Barr.

Cagna: carcinoma della mammella con emboli vasali vie di disseminazione

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