PANCREATITE ACUTA Definizione

Sindrome clinica caratterizzata da dolore addominale e rialzo delle amilasi sieriche, relativa ad una flogosi acuta del pancreas e dei tessuti peripancreatici con possibile coinvolgimento di organi a distanza.

PANCREATITI ACUTE EPIDEMIOLOGIA

Età: 40-50 aa

M:F = 2:1 (ecc. P. Biliare M: F = 0.6 : 1)

Incidenza: 6-8 casi su 100.000/anno

PANCREATITI ACUTE Inquadramento Morfologico

La flogosi pancreatica è caratterizzata da uno spettro di lesioni che vanno dal semplice edema interstiziale alla necrosi parenchimale.

•P. EDEMATOSO-INTERSTIZIALE (75%)

•P.NECROTICO-EMORRAGICA (25%- 1/3 esito

• mortale)

Pancreatite Acuta Definizione di Severità

Atlanta Symposium, 1992

Forma Lieve Assenza di complicanze di malattia e di mortalità, risoluzione in pochi giorni.

Forma GravePresenza di complicanze di malattia, mortalità significativa, decorso prolungato.

Progetto Informatizzato Pancreatite Acuta in Italia – ProInf-AISPTipologia della Pancreatite Acuta in Italia1005 pazienti

%

%

79

21

LieveGrave

P. EDEMATOSO-INTERSTIZIALE

P.NECROTICO-EMORRAGICA

?

PANCREATITI ACUTE Inquadramento Classificativo - Atlanta

1993Pancreatite acuta

Pancreatite acuta severa

Pancreatite acuta lieve

Raccolte fluide extrapancreatiche

Necrosi Pancreatice

Pseudocisti acute

Ascesso pancreatico

PANCREATITI ACUTE Fattori Etiologici

Meccanico/Ostruttive

Tossiche

Metaboliche

Iatrogene - Farmaci

- Post-operatorie

Vascolari

Infettive

Ereditarie

Traumi

Idiopatiche

PANCREATITI ACUTE Cause Meccanico/Ostruttive

•Calcolosi biliare

•Tumori pancreatici e della papilla

•Cisti coledocica congenita

•Tumori mucinosi papillari intraduttali

•Duplicazione duodenale intraduttale

•Disfunzioni dello sfintere di Oddi

•Distrofia cistica del duodeno

•Diverticolo duodenale periampollare

•Pancreas divisum ed anulare

PANCREATITI ACUTE Cause Tossiche

•Etanolo (Alcolismo)

•Metanolo

•Insetticidi Organofosforici

•Veleno di Scorpione

PANCREATITI ACUTE Cause Metaboliche

Ipertrigliceridemia

Ipercalcemia

Deficit a1-antitripsina

ALCOL E DANNO PANCREATICO

•Alterazione motilità dello sfintere di Oddi (spasmo, paralisi)

•Metabolismo ossidativo e tossicito diretto -- (acetaldeide, ROS, ipossia cellulare)

•Metabolismo non ossidativo--(produzione di esteri etilici di acidi grassi responsabili della fragilità lisosomiale)

•Inattivazione dei sistemi inibitori della cascata di auto-attivazione enzimatica (PTSI)

PANCREATITI ACUTE Farmaci

•Azotioprina

•6-Mercaptopurina

•Estrogeni

•Nitrofurantoina

•Furosemide

•tetracicline

•Metil-dopa

•Sulfonamidi

•Eritromicina

•Acidi Valproico

PANCREATITI ACUTE Cause Iatrogene

•Post-chirurgiche (bypass cardiopolmonare)

•Post-ERCP

•Manometria dello Sfintere di Oddi

PANCREATITI ACUTE Ereditarie

•Più di due casi nella stessa famiglia

•Esordio Giovanile (20-30aa)

•Autosomico dominante

•Polimorfismo del gene del Tripsinogeno cationico (RI22H: Arg117---His)

• Facilita l’attivazione della tripsina e rende quest’ultima meno sudcettibile all’inibizione

PANCREATITI ACUTE Infettive

•Virali: Rosolia, Coxakie B, Citomegalovirus, Epstein Barr, HIV, Virus Epatitici (A, B, C), parotite

•Batteriche: Micoplasma, Micobatteri, Legionella, Brucella, Campilobacter, Leptospira

•Parassitarie: Ascaridi, Clonorchis Sinensis

0

10

20

30

40

50

60

70

biliare chirurgia dislipidemia sconosciuto

% p

azie

nti

Progetto Informatizzato Pancreatite Acuta in Italia – ProInf-AISP

Eziologia della Pancreatite Acuta in Italia1005 pazienti

PANCREATITI ACUTE

Le manifestazioni cliniche sono simili indipendentemente dall’eziologia,

indicando un meccanismo patogenetico comune

Attivazione prematura intraparenchimale degli enzimi digestivi sintetizzati dalle

cellule acinari

Tripsinogeno

Tripsina

ELASTASI

Distruzione della parete dei vasi

Fosfolipasi A2

PG

Distruzione plasma-membrane

Lipasi

Distruzione plasma-membrane

Distruzione plasma-membrane

Necrosi grasso

Trombina

CID

Attivazione complemento

Richiamo Neutrofili

Chimotripsina

Callicreina/ Bradichinine

Aumento permeabilità

capillare

Leucotriene B8 TNFa PAF Radicali liberi O2

Danno tissutale MOF

Tutti i modelli sperimentali hanno mostrato che gli eventi

iniziali del processo pancreatitico avvengono a livello della cellula acinare

Le prime alterazioni patologiche si osservano alla microscopia elettronica dopo sole 3 ore dall’insulto: Perdita della polarità delle cellule acinari, e successiva necrosi cellulare.

RELAZIONE TRA PASSAGGIO DEI CALCOLI ED INIZIO DEL PROCESSO

PANCREATITICO•Teoria del dotto comune Struttura che comprende coledoco + Wirsung: l'ostruzione di questa struttura permetterebbe il reflusso biliare nel Wirsung con conseguente danno pancreatico (Questa struttura è presente solo nel 5% dei casi e quindi la teoria servirebbe a spiegare la P.A.solo inquesti casi)

•Teoria dell’Oddi incompetente con reflusso del secreto duodenale. L'enterochinasi refluirebbe nel Wirsung ed attiverebbe il Tripsinogeno (pazienti gastroresecati)

•Teoria dell’ostruzione duttale. RILASCIO DUODENALE DI SECRETINA# SPASMO DELL'ODDI E COAGULI PROTEICI NEI DUTTULI (vedi P.A. alcolica)

• RETRODIFFUSIONE L'alcool aumenta la permeabilità dei duttuli pancreatic

PRESENTAZONE CLINICADolore: sede epigastrica-periombellicale,

irradiato bilateralmente agli ipocondri, (a sbarra), e posteriormente al dorso (L-1/L-2), trafittivo, violento, non recede con antispastici, assunzione di posizione tronco flesso in avanti e ginocchia rialzate.

Associato a Vomito e Nausea

Tachicardia, febbre modesta, scarso peritonismo,

Patogenesi del Dolore

• Distensione capsula pancreatica• Liberazione locale di sostanze algogene • Irritazione delle terminazioni simpatiche intra-

parenchimali• Infiltrazione infiammatoria del plesso celiaco• Distensione del sistema duttale pancreatico• Distensione delle vie biliari per compressione

coledocica da edema della testa del pancreas• Peritonite chimica ed edema adinamico

IPERAMILASEMIA

• Patologia pancreatica• Patologia salivare (traumi, parotiti,

litiasi…)• Disordini Biliari (calcolosi, colecistite

acuta…)• Disordini ginecologici (Gravidanza

ectopica, salpingiti, tumori ovarici)• Miscellanea (macroamilasemia, Farmaci,

acidosi diabetica, ustioni, Alcolismo)

COMPLICANZE LOCALI

• Pseudocisti (10%)• Ascesso (5%)• Ascite (2%)

• Fenomeni emorragici (Ecchimosi della parete addominale (fianchi: s. di Grey-Turner, ombellico: s. Cullen)

COMPLICANZE SISTEMICHE

Cardiovascolari

IpovolemiaInsufficienza miocardica Ipotensione >>Shock

PolmonariVersamento pleuricoAtelettasie

Polmone da shock

Insufficienza respiratoria >>ARDS

RenaliIpoperfusione renaleNecrosi tubulare acuta

Oliguria >> Insufficienza renale

MetabolicheIpocalcemiaIperglicemiaAcidosi

TetaniaChetoacidosiIperventilazione

CIDCoagulazione

Indicatori prognostici

Parametri clinici

Ipotensione

Parametri radiologici

TachicardiaDispneaOliguriaObesità

Parametri bioumorali

INDICI DI GRAVITA’

TC (Criteri di Balthazar)

RX torace

Punteggi

PCR HCT IL6, IL8

TAP

Glasgow

GB >15.000/mL

PO2 < 60 mm Hg

Glicemia >180 mg/dL

Azotemia > 45 mg/dL

Albumina <3.2 g/dL

LDH > 600 UI/L

AST > 200 UI/L

APACHE II

Algoritmo Diagnostico Terapeutico della Pancreatite Acuta

Valutazione clinica

-Dolore Tipico-Amilasemia

Valutazione di gravità

-Score Ranson/Glasgow/Apache II

-PCR-Creatinina

Valutazione morfologica

-Eco-TAC

ATTACCO LIEVE ATTACCO GRAVE

Algoritmo Diagnostico Terapeutico della Pancreatite Acuta

ATTACCO LIEVEATTACCO LIEVE

TERAPIA MEDICA

CPRE+S COLECISTECTOMIA LAPAROSCOPICA

TERAPIA MEDICAOBIETTIVI

• SEDARE IL DOLORE: meperidina, pentazocina, digiuno ed aspirazione nasogastrica

• BLOCCO AZIONE ENZIMI E FLOGOSI: inibitori pompa protonica (omeoprazolo), blocco della secrezione pancreatica (somatostatina, octeotride, aprotinina, gabesato mesilato), inibitori del processo infiammatorio (lexipafan.inibitore del PAF)

• RIMPIAZZARE PERDITE CALORICHE ED ELETTROLITICHE

• PREVENIRE E TRATTARE COMPLICANZE LOCALI E SISTEMICHE

Algoritmo Diagnostico Terapeutico della Pancreatite Acuta

ATTACCO GRAVEATTACCO GRAVE

TERAPIA MEDICAINTENSIVA

CPRE+SProfilassi Antibiotica

ECO-TACRaccolte necrotiche

AGOASPIRATO

Trattamento Conservativo

Raccolta necrotica infetta

Terapia Chirurgica

Terapia delle Complicanze Sistemiche

• Ricovero in reparti TERAPIA INTENSIVA• Ossigeno-terapia e Respirazione Assistita• Digitale o dopamina per miglioramento

diuresi e cinesi cardiaca• Mannitolo se la diuresi scende sotto 30

ml/ora

Problematiche diagnostichedella pancreatite acuta…

Diagnosi di malattia Diagnosi dell’eziologia biliare Diagnosi di gravità di malattia Riconoscimento della sovrainfezione

della necrosi Diagnosi delle complicanze di malattia

…che condizionano l’approccio terapeutico

Medico Chirurgico Endoscopico Radiologico (interventistico)

Chronic Pancreatitis

…continuing inflammatory disease of the pancreas characterized by irreversible morphological changes that typically

cause pain and/or permanent loss function…””.

Epidemiology

The reported incidence, prevalence,and manifestation of chronic pancreatitis with overt disease underestimate the true spectrum of this disorders .

In EUROPE incidence is about 5 per 100.000 inhabitants per year and prevalence rates of about 13 per 100.000 inhabitants The improved sensitivity of diagnostic tests lead many to believe that there are far more patients with chronic pancreatitis than initially suspected.

M:F=3:1

Marsiglia-Roma 1988

Chronic calcifying pancreatitis alcol

Hereditary PancreatitisHypercalcemia

malnutrition (tropical)

Obstructiveampullary tumorsduct obstruction

posttraumatic scarInflammatory

Pancreatic fibrosis

Toxic-metabolic Alcoholic Tobacco smoking Hypercalcemia Hyperparathyroidism Hyperlipidemia (rare and controversial) Chronic renal failure Medications Phenacetin abuse (possibly from chronic renal insufficiency) Toxins Organotin compounds (e.g., DBTC)

Genetic Autosomal dominant Cationic trypsinogen (Codon 29 and 122 mut)

Autosomal recessive/modifier genes CFTR mutations SPINK1 mutations Cationic trypsinogen (codon 16, 22, 23 mut)

1-Antitrypsin deficiency (possible)

Autoimmune Isolated autoimmune chronic pancreatitis Syndromic autoimmune chronic pancreatitis Sjögren syndrome–associated CP Inflammatory bowel disease–associated CP Primary biliary cirrhosis–associated CP

Recurrent and severe acute pancreatitis Recurrent acute pancreatitis Postirradiation Obstructive Pancreatic divisum Sphincter of Oddi disorders Duct obstruction (e.g., tumor) Preampullary duodenal wall cysts Posttraumatic pancreatic duct scars

Idiopathic Early onset Late onset Tropical

Etiologic Risk Factors Associated With Chronic Pancreatitis TIGAR-Classification System

Tabacco Smoking and Chronic Pancreatitis

The odd ratio for smokers developing chronic pancreatitis compared with nonsmokers rangers from 7.8 to 17.3. And the risk increases with the amount of smoking.

Tabacco smoking :

Inhibits pancreatic bicarbonate secretion

Reduces both serum trypsin inhibitory capacity and a1-antitrypsin levels

Increases Reactive Oxygen Species (ROS) production Tabacco smoking should be considered an independent risk factor for the development of chronic pancreatitis

Oxidative Stress and Chronic Pancreatitis

LIPID PEROXIDATION

ALDEHYDE PRODUCTIONHNE; MDA

Accumulation of neutrophils

Leukocyte sticking

Plugging of vessels

Tissue ischemia

ROS

ROS

ROS

Tissue demage, inflammation and fibrosis

X/XO activation

Autoimmune Pancreatitis•Association with other immune-mediated disorders

•Histologically, the ductal lesions resemble those seen in the salivary glands involved in autoimmune sialoadenitis with destruction of the duct, fibrosis, atrophy of acinar tissue, without calcification.

•Th1-type immune response

•Autoantibodies: anti-nuclear, anti-lactoferroin, anti-carbonic anidrase II, rheumatoid factor, anti-smooth muscle

•Steroid therapy

Presentazione ed Evoluzione Clinica

• Fase Asintomatica• Fase delle Ricorrenze Dolorose: attacchi

dolorosi associati spesso a pasti lipidici+alcol abbondanti, senza peritonismo, talvolta subittero

• Fase dell’insufficienza : distruzione dell’organo superiore 80%, Maldigestione:STEATORREA, creatorrea tardiva, insufficienza endocrina DIABETE. Talora si associa ULCERA PEPTICA

Diagnostica di Laboratorio

• Incremento amilasi modesto, fosfatasi alcalina, GGT• Valutazione enzimi nel succo duodenale (Gold

standard)• Valutazione dei grassi fecali (7g/24h)• Valutazione degli enzimi digestivi (metodi indiretti:

PABA test, Pancrelauryl test)• Breath Test ai trigliceridi marcati o acido

ottanoico• Chimotripsina fecale• Elastasi fecale e sierica

• Radiologia in bianco (calcificazioni)• Ecografia (disomogeneità

parenchimali, pseudocisti)• TAC RNM• ERCP (colangio-virsungrafia-

retrograda endoscopica)• Litotripsia

Diagnostica Strumentale

TEPAPIA PC

• Terapia del Dolore• Trattamento dell’insufficienza: enzimi in

formulazioni gastroprotette 30.000 U lipasiche

Forme gradi di steatorrea con perdita fecale superiore a 40g/die, ridurre l’apporto lipidico ed somministrare acidi grassi a catena media (MCT) che non necessitano dell’intervento della lipasi pancreatica

Trattamento del DIABETE

Chronic pancreatitis as a cause of pancreatic cancer

Approximately 4% of patients with CP develop pancreatic cancer within 20 years of the onset of the disease, i.e. at the rate which is 15-16-fold greater than that of the general population.

In the hereditary pancreatitis the risk is exceptionally high: approximately 40% af patients develop pancreatic cancer by 70 years of age. incidence of cancer is about 40%

The cause is most probably related to the increased cell turn over and damage to the genome induced by the etiologic factors such as tobacco smoking, malnourish and oxidative stress.

Incidence of pancreatic cancer in 1552 patients with chronic pancreatitis (20 years follow up)

Lowenfels AB et al 1993

EPIDEMIOLOGIA CARCINOMA PANCREATICO

• 4° causa di morte, 28.000 morti anno in EUROPA,

• Sesso maschile 25% più frequente

Fattori di rischio: Fumo, dieta ipercalorica, ricca in acidi grassi

Alterazioni genetiche: BRACA2, Mismatch repair genes, sidrome di Peutz Jeghers

CLASSIFICAZIONE

• 70% Testa• 25% Corpo• 5% Coda

STADIAZIONE

SINTOMATOLOGIA

• Anoressia calo Ponderale• Ittero ingravescente• Dolore gravativo• Diabete • Pancreatite acuta• Tromboflebite migrante

Alcohol and Chronic Pancreatitis

Alcohol use preceded disease in 55%-80% of patients with chronic pancreatitis.

Although the risk of chronic pancreatitis increases as the function of the quantity of alcohol consumption, there is no apparent threshold of toxicity.

Alcohol use preceded disease in 55%-80% of patients with chronic pancreatitis.

Although the risk of chronic pancreatitis increases as the function of the quantity of alcohol consumption, there is no apparent threshold of toxicity.

Hypothesis of pathogenesis:

Toxic and metabolic effects of alcohol on the acinar cells

Secretory changes, which lead the formation of protein plug

Malfunction of duct system or of the sphincter of Oddi

Increased lipid-peroxidation, due to enhanced generation of oxygen radicals

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