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TRATTAMENTO DELLOSTEOPOROSI CON

FARMATEB

INDICE

Introduzione da pag.1a pag.4

Eziologia, patogenesi-fattori di rischio da pag.17 a pag.22

Ormoni che regolano il Ca da pag. 4 a pag.5

Segni e sintomi da pag.23 a pag.25

Segni e sintomi da pag.30 a pag.33

Esami di laboratorio da pag.25 a pag.29

Marcatori da pag. 6 a pag.17

Prevenzione e trattamento da pag. 30 a pag.60

Osteoporosi secondaria da pag.61 a pag 66

Nuovi bersagli sviluppi futuri da pag.66 a pag. 72

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L OSTEOPOROSI E LE SUE IMPLICAZIONI SOCIALI

la pi comune malattia dello scheletro che ha avuto, negli ultimi decenni, un netto

incremento della sua prevalenza. Ci dovuto a molteplici fattori, quali

l'invecchiamento della popolazione, (nel sesso femminile l'et media di menopausa

rimasta tuttavia costante attorno ai 50 anni), la riduzione progressiva dellattivit

fisica con minor stimolo alla formazione ossea, l'incremento dell'abitudine al fumo,

soprattutto nel sesso femminile, la riduzione dell'apporto di latte e formaggi, assieme

all'incremento del consumo di acque oligominerali. Ulteriori cause alla forte

impennata nella frequenza di tale patologia, il vasto impiego di farmaci in grado di

causare losteoporosi (OP) (primi tra tutti i cortisonici) nonch l'incremento di molte

malattie.

L'OP, causa predisponente delle fratture, comporta una mortalit superiore a quella

da carcinoma del seno nella donna.

E ritenuta ormai un'epidemia silenziosa che coinvolge una popolazione sempre pi

vasta.

Colpisce circa 75 milioni di persone, soprattutto donne in menopausa, in Europa,

negli Stati Uniti e in Giappone e ogni anno se ne verificano 1,5 milioni di nuove.

Le ossa che si fratturano sono la conseguenza pi severa per chi colpito da OP e

la disabilit che ne consegue pesante, tanto da arrivare a compromettere in

maniera importante la qualit di vita.

Losteoporosi caratterizzata da un aumento del riassorbimento molto pi celere

rispetto alla formazione dellosso.

In menopausa, il meccanismo inibitore degli estrogeni, antagonista degli ormoni

paratiroidei, inizia un riassorbimento molto intenso sopratutto per aumentata attivit

dellosteoclasto che ha una funzione litica sulla formazione dellosso.

Particolarmente suscettibili alle rotture di tipo osteoporotico sono principalmente la

colonna vertebrale, lanca, il radio distale e lomero.

Queste possono dare dolore cronico e invalidante e, in caso di interessamento del

bacino, dare inizio a una catena di eventi che possono portare anche a morte: ogni

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anno, il 20 per cento dei 275.000 anziani che negli Stati Uniti subiscono una

frattura, muore entro 12 mesi dall'evento, a causa di trombi, infezioni o

malnutrizione. Inoltre 10 milioni di persone soffrono per osteoporosi conclamata,

mentre altri 18 milioni presentano un indice di massa ossea ridotto (osteopenia).

In Europa recenti stime indicano che circa 3,8 milioni di persone hanno subito

fratture a causa dell'osteoporosi. Solo nel 2007 le fratture al femore sono state 80

mila.

Le fratture rappresentano uno dei costi pi elevati in Europa per ospedalizzazione

e assistenza (si calcola una spesa di oltre i 10 miliardi di euro solo per fratture di

femore). Negli Stati Uniti, per assistenza sanitaria diretta, ma soprattutto per

ricovero ospedaliero e assistenza domiciliare, i costi ammontano a circa 14

miliardi di dollari lanno.

Nel nostro Paese la spesa per l'assistenza ospedaliera per queste fratture sembra

ammontare attualmente a circa 10.000 euro per ciascun caso trattato. La mancata

diagnosi comporta, comunque, una sottostima del fenomeno.

Da uno studio realizzato dall'International Osteoporosis Foundation e presentato

all'European Congress on Osteoporosis & Osteoarthritis appena conclusosi a

Valencia, in Spagna, emerge che ogni anno in Italia, Francia, Germania, Svezia,

Regno Unito e Spagna si spendono 31 miliardi di euro per trattare le fratture da

osteoporosi. Quelle dell'anca contribuiscono al 56% del totale dei costi, quelle

vertebrali al 5%, quelle del polso al 2%, mentre un gruppo combinato di altre

fratture rappresenta il 37% del totale.

Da questo studio emerge che il Paese che sostiene i costi maggiori la Germania,

con 9,4 miliardi di euro, seguita dall'Italia con 6,7 miliardi di euro e dal Regno

Unito con 5,8 miliardi.

Secondo quanto emerge dallo studio, la maggior parte dei costi viene affrontata

nel corso del primo anno successive alla frattura, mentre, al contrario, i costi di

prevenzione e trattamento farmacologici costituiscono una parte marginale del

costo totale.

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Il professor John Kanis, presidente dell'IOF e co-autore dello studio, ha affermato

che le fratture da fragilit conseguenti a osteoporosi sono causa di dolore e

disabilit e spesso hanno un impatto severo sulla qualit di vita di milioni di

europei.

Le deformit vertebrali (riduzioni di almeno il 15 per cento dell'altezza delle

vertebre), rappresentano la complicanza pi frequente dell'osteoporosi e la terza

causa di ospedalizzazione in Italia.

Lo Studio FEDRO (Fractures Evaluation by Digital Radiographic Observational

study), condotto con l'obiettivo di valutare la prevalenza delle deformit vertebrali

nella popolazione femminile anziana con OP, ha dimostrato che oltre il 50 per

cento delle donne presenta almeno unanomalia vertebrale. Questa incidenza

incrementa con l'aumentare degli anni, passando dal 50-55% delle sessantenni al

60% delle settantenni fino al 70% nelle ottantenni. L'effetto di tali anomalie

grave in termini fisici (il 30% delle donne soffre di dolore alla schiena almeno per

6 ore durante una giornata, dolore che viene definito molto forte e insopportabile

dal 35%), ma anche perch impedisce ogni normale attivit sociale.

Fra laltro, il 19% delle donne incluse nello studio ha dichiarato di sentirsi

depressa durante il giorno e il 23% di avere una percezione globale della propria

qualit di vita molto peggiorata rispetto a 10 anni prima. L'OP resta inoltre una

malattia "al femminile". Le donne sono 4 volte pi a rischio degli uomini di

sviluppare la malattia e di subirne le conseguenze: 1 donna su 2 e 1 uomo su 8

sopra i 50 anni subir una frattura a causa della malattia.

Un picco di massa ossea di una donna infatti solitamente inferiore del 5 per cento in

media rispetto a quello di un uomo, sicch le donne possiedono una minor densit

ossea di riserva quando inizia la perdita di tessuto legata al progredire dell'et. Come

risultato, la perdita di tessuto osseo nella donna pu aumentare marcatamente per un

periodo che comprende i 4-7 anni successivi alla mancata produzione di estrogeno

che segue la menopausa.

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Solo il 9% dei pazienti sottoposto a screening per diagnosi di OP, contro il 72%

di quelli effettuati per ipertensione, il 59% per ipercolesterolemia e il 50% per

tumore alla mammella.

Questi importanti studi rivelano l'enorme costo associato alle fratture da fragilit.

La prevenzione delle fratture attraverso una precoce valutazione del rischio e

l'identificazione dei pazienti pi esposti e da trattare farmacologicamente, la

chiave per ridurre i costi dei sistemi sanitari nazioni europei.

DEFINIZIONI DELLA ORGANIZZAZIONE MONDIALE DELLA

SANITA(WHO) IN BASE ALLA DENSITOMETRIA OSSEA

CLASSIFICAZIONE INDICE T

Normale Superiore a -1

Osteopenia da -1 a -2,5

Osteoporosi -2,5 e valori inferiori

CLASSIFICAZIONE DELL'OSTEOPOROSI

L'OP pu essere primitiva o secondaria, cio essere la ripercussione scheletrica di una

patologia, condizione o farmaco.

La forma pi comune quella cosiddetta "involutiva", che comprende la forma

postmenopausale e la forma senile.

Le OP secondarie rappresentano circa 1/3 di tutte le forme di OP. Particolarmente

interessanti sono le forme secondarie a malattie come l'artrite reumatoide e la

spondilite anchilosante, in cui la riduzione della BMD conseguente allattivit

infiammatoria della stessa malattia e alla ridotta attivit fisica che questa comporta. La

pi frequente tra le forme secondarie (seconda in ordine di frequenza, dopo la forma

involutiva) quella da cortisonici.

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I - CLASSIFICAZIONE

Osteoporosi Senile

Osteoporosi Postmenopausica

Osteoporosi Giovanile

Osteoporosi Idiopatica

II - CLASSIFICAZIONE DI RIGGS

- Osteoporosi I: perdita dell'osso trabecolare legato alla caduta degli estrogeni

- Osteoporosi II: perdita di osso corticale e trabecolare in relazione ad un insufficiente

rimodellamento dellosso, vita sedentaria, esposizione solare e dieta.

FATTORI DI RISCHIO PER LOSTEOPOROSI

Per lo sviluppo dell'osteoporosi sono stati descritti molti fattori di rischio:

Bassa intensit minerale ossea (BMD)

Et, sesso

Menarca tardivo

Menopausa precoce

Ovariectomia, soprattutto pre-menopausale

Amenorrea

Nulliparit

Insufficienza gonadica

Soppressione farmaco-indotta, es.glucocorticoidi

Alimentazione e fattori correlati al metabolismo dei minerali

Basso apporto, soprattutto durante la crescita ossea di:

- Calcio

- Vitamina D (o inadeguata esposizione alla luce del sole)

Eccesso cronico di :

- Fosforo e sodio

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- Ormoni tiroidei

- Proteine

- Caffeina , sigarette , alcool

- Agenti calciuretici, soprattutto tiazidici

Difetto nella conservazione del calcio renale

Basso peso corporeo

Rapida e sostanziale ( 10 %) perdita di peso

Anoressia nervosa e bulimia

Aumento dei marcatori ossei

Fattori ereditari/genetici

Razza:caucasica o asiatica

Sesso femminile ed invecchiamento precoce

Parente con osteoporosi

Parente con frattura non traumatica

Corporatura magra: basso rapporto peso-altezza

Maggiore lunghezza dellasse dei fianchi

Fattori relativi allo stile di vita

Farmaci e malattia

Frattura a carico del paziente

Cadute

Molti fattori di rischio, identificati attraverso studi epidemiologici, la cui causalit non

stata chiarita, sembrano contribuire in maniera indipendente al rischio di frattura.

importante evidenziare che i fattori di rischio valgono generalmente per entrambe:

fratture e perdita ossea.

altrettanto importante mettere in evidenza che alcuni fattori di rischio sono

modificabili, come la bassa BMD, la riduzione degli steroidi gonadici, la scarsa

nutrizione e metabolismo dei minerali, lo stile di vita inadeguato e le cadute, mentre

altri, come i fattori genetici e l'et, non lo sono. I fattori di rischio modificabili sono

l'oggetto della terapia.

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FATTORI DI RISCHIO DI OSTEOPOROSI MODIFICABILI

Bassa densit minerale ossea (BMD)

Riduzione degli steroidi gonadici

Basso apporto di calcio e vitamina D

Basso peso corporeo e rapida perdita di peso

Eccessivo fumo e consumo di alcool

Stile di vita sedentario

Cadute

Malattie croniche trattabili

FARMACI E MALATTIA

Diversi farmaci sono stati implicati nella perdita della massa ossea e includono:

Anticonvulsivanti

Diuretici

Ormoni tiroidei

Glucocorticoidi

Gli studi sui primi due non sono stati convincenti n, tanto meno, conclusivi. stato

riportato in vario modo che i diuretici tiazidici aumentano la massa ossea,

conservando il calcio renale. Sebbene la meta-analisi di diversi studi abbia riscontrato

una riduzione del rischio di frattura tra i pazienti che fanno uso di tiazidici, non

esistono per trials randomizzati.

L'eccesso di ormoni tiroidei, sia esogeno che endogeno, pu causare un aumento del

riassorbimento osseo. Le malattie che colpiscono specificamente lo scheletro possono

avere un ruolo importante nello sviluppo dell'OP. Anche le malattie con effetti

generalizzati possono avere effetti negativi sulla massa ossea:

Malattie renali

Malattie gastrointestinali (GI)

Malattie del tessuto connettivo

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Immobilizzazione

Neoplasie

Diabete

(vedi in maggior dettaglio il paragrafo osteoporosi secondaria.

Steroidi gonadici in entrambi i sessi

Sia gli estrogeni che gli androgeni sono importanti nel mantenimento della massa

ossea in entrambi i sessi, anche se non stata dimostrata l'efficacia del trattamento

estrogenico negli uomini con osteoporosi o del trattamento androgenico nelle donne

con OP. Fra le altre cose esistono anche sostanziali effetti collaterali e problemi di

sicurezza.

Altri protocolli e regimi terapeutici

La maggior parte delle fratture osteoporotiche, soprattutto la frattura d'anca, sono

causate da caduta e i pazienti a rischio di osteoporosi ne sono particolarmente

sensibili. Quindi, oltre alla terapia farmacologica e al supplemento dietetico,

indispensabile adottare misure di carattere generale per evitarle.

ORMONI CHE REGOLANO IL METABOLISMO OSSEO

Aumento del riassorbimento osseo

Ormone paratiroideo-proteina correlata all'ormone paratiroideo (PTH,PTHrP)

Glucocorticoidi

Ormoni tiroidei

Elevate quantit di vitamina D

Riduzione del riassorbimento osseo

Calcitonina

Steroidi gonadici

Aumento della formazione ossea

Fattori di crescita

Metaboliti della vitamina D

Steroidi gonadici

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Insulina

Basse concentrazioni di PTH, PTHrP

Riduzione della formazione ossea

Glucocorticoidi

Fattori di crescita derivati dalle piastrine (Platet-Derived Growth Factor)

Quelli che hanno un effetto bimodale sono:

Prostaglandine della serie E

IL-4.

PROCESSO DI RIMODELLAMENTO OSSEO

L'osso un tessuto in continuo rimodellamento, che viene operato in maniera

sequenziale e coordinato da cellule deputate al riassorbimento, gli osteoclasti

(Chambers T.J.Clin.Pathol.38,217,1985), e da cellule che lo formano, gli osteoblasti

(Friederstein A.J. In:Hard Tissue Growt, Repair and Remineralization, Ciba

Fdn.Symp.,North Holland, Hamsterdam, Elsevier-Excerpta Medica, vol.11, pp. 169,

1973-Owen M.J.Cell.Sci.Suppl.10,63,1988).

L'intensit e la frequenza di questa attivazione sono controllate da fattori ormonali,

quali estrogeni, androgeni, ormone della crescita (GH), il paratormone (PTH), la

vitamina D e da stimoli meccanici locali. Nell'arco di una vita l'intero scheletro viene

rinnovato numerose volte. L'OP sempre da ricondurre ad uno squilibrio tra quota di

osso riassorbita e quota neoformata. La massa ossea si accresce dalla nascita fino a

raggiungere il suo picco a 20-25 anni; rimane stabile tra i 30 e i 40 anni, e comincia a

ridursi con la maturit e l'invecchiamento.

Le specie cellulari ossee deputate a rimodellare questo tessuto, sono presenti

contemporaneamente nei 3-4 milioni di siti, chiamati unit multicellulari di base del

rimodellamento osseo BMU (Frost H.M.Dynamics of bone remodeling.In:Frost

H.M.(ed.)Bone Biodynamics, Little-Brown, Boston,1964 pagg.315-331), distribuiti in

tutto lo scheletro. Un processo di rimodellamento che si verifica all'interno di una

BMU segue sempre la stessa sequenza:

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fase rapida di riassorbimento osseo (da due a tre settimane)-

fase lenta di formazione di tessuto (da due a tre mesi).

Il riassorbimento inizia quando gli osteoclasti che originano dalle cellule

ematopoietiche e la cui funzione in relazione ai mastociti, aderiscono a una

microscopica sezione della superficie ossea e liberano sostanze che degradano le parti

strutturali dell'osso.

Quest'attivit di degradazione crea nell'osso un'intaccatura chiamata pozzetto di

riassorbimento, formata la quale gli osteoclasti scompaiono, probabilmente per

apoptosi. La fase di rimodellamento osseo incomincia quando gli osteoblasti, forse

attratti da fattori di crescita secreti durante il riassorbimento osseo, convergono

sul pozzetto di riassorbimento e lo riempiono con tessuto neoformato,

sintetizzando e secernendo collagene e altre proteine tipiche dell'osso. Il calcio, il

fosforo e gli altri minerali cristallizzano poi attorno alla matrice di collagene per

formare l'idrossiapatite, la parte dura e mineralizzata dell'osso che ne costituisce il 90

% della massa.

Fino a poco tempo fa, tutti i farmaci approvati per la cura dell'osteoporosi erano

considerati anti-assorbimento, poich rallentavano questo processo piuttosto che

promuovere la formazione di nuovo tessuto osseo (anche se un fattore che agisce su

un processo coinvolge inevitabilmente anche l'altro). I cosiddetti bifosfonati rallentano

il processo di rimodellamento osseo fissandosi alla frazione minerale. Quando gli

osteoclasti si legano alla superficie dell'osso, i bifosfonati diffondono all'interno degli

osteoclasti e li inducono ad autodistruggersi. I bifosfonati pi potenti: l'alendronato e

il risedronato, somministrati per le vie classiche, non solo prevengono l'ulteriore

perdita di tessuto osseo, ma possono anche aumentare la densit ossea del 5-10 % nel

giro di tre anni.

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SEGNI E SINTOMI

PROBABILIT DIAGNOSTICHE

Aumento della attivit osteclastica per invecchiamento cellulare

Postmenopausa

Senescenza associata a:

-- Ereditariet

-- Endocrinopatia

- -Artrite reumatoide

- -Alcolismo

- -Epilessia

- -Patologie polmonari

Iatrogena per:

- -Immobilizzazione prolungata

- -Somministrazione di eparina

- -Corticosteroidi

- -Tumori maligni

- -Ingestione di acidi

Le endocrinopatie sono associate a deficit nutrizionale, cattiva nutrizione, deficit

di calcio, nello scorbuto, nella sindrome del cattivo assorbimento, nella sindrome

di Ehlers-Danlos (fragilit della pelle, pneumotorace spontaneo, perforazione

intestinale) nella osteogenesi imperfetta, nella sndrome di Marfan (eccessiva

lunghezza delle ossa, lassit articolare, cifoscoliosi, deformit del torace,

cristallino ectopico, predisposizione allaneurisma dellaorta).

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QUADRO CLINICO DELL' OSTEOPOROSI

La malattia clinicamente muta finch non compaiono le fratture. Queste

interessano principalmente il polso, la colonna vertebrale ed il femore, ma

qualsiasi distretto scheletrico, se di densit ridotta, pu fratturarsi per traumi

minimi. Mentre le fratture delle ossa lunghe sono sempre evidenti clinicamente,

quelle vertebrali possono non esserlo, e il dolore che provocano viene spesso

confuso col dolore da discopatia o artrosi. Le fratture vertebrali sono tra le pi

comuni fratture da OP e causano progressiva deformit e riduzione staturale del

soggetto.

MANIFESTAZIONI CLINICHE OBIETTIVE

Riduzione dell'altezza

Cifosi dorsale

La piegatura della pelle nella parte posteriore dell'osso

MANIFESTAZIONI CLINICHE SOGGETTIVE.

Il dolore il sintomo primario, abitualmente centralizzato nel terzo inferiore del

dorso e nelle vertebre lombari.

Il movimento di sollevare pesi aggrava il dolore, in questi pazienti si devono

sospettare fratture spontanee che sono di frequente riscontro casuale radiologico.

Si riscontrano in pazienti con antecedenti di cattivo stato nutrizionale,

abitudini con diete speciali, per medicamenti ricevuti nel corso di infermit

croniche.

METODI DI DIAGNOSI E DI VALUTAZIONE DELLA MASSA OSSEA

Radiologia

Densitometra ossea

Tomografia computerizzata

Raggi gamma

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Fotone doppio

Attivazione neutronica

Biopsia di istomorfometria della cresta iliaca

Misura di calcio e del fosforo di serico

Tartrato resistente alcalino di fosfatasi

Misura del livello di paratormone

Misura dell'escrezione del calcio in 24 ore

Idrossiprolina

Calcio-creatinina nelle urine

Misura del 25 OH della vitamina D

ESAMI DI LABORATORIO

Molti pazienti con osteoporosi non presentano alterazioni degli esami di laboratorio di

routine, compresi calcio e fosforo sierico. La misurazione delle concentrazioni

sieriche totali di calcio e fosforo ha, comunque, un valore relativo nella valutazione

dellosteoporosi, ma basse concentrazioni di fosforo e calcio nel siero possono

indicare la presenza di una carenza di vitamina D. Anche i valori del paratormone

sierico (PTH) e dei metaboliti della vitamina D. Risultano normali quindi, gli esami di

laboratorio, di solito normali nei pazienti con OP possono essere distinti con facilit

dagli esami alterati dei pazienti affetti da altre comuni malattie del metabolismo osseo.

Tuttavia, in alcuni pazienti con OP si pu riscontrare un incremento del PTH sierico,

dovuto, probabilmente, all'iperparatiroidismo secondario da deficienza o perdita

del calcio. Si pu riscontrare inoltre una riduzione della 1,25-diidrossivitamina D da

ridotta produzione renale.

ESAMI RADIOGRAFICI

Le radiografie di routine non sono di solito utili nella diagnosi di osteoporosi, a meno

che non si tratti di una frattura tipica. La riduzione evidenziabile dalle radiografie

di routine, solo quando si sia perso circa il 25-30% della massa ossea. Fra laltro, la

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sovraesposizione della lastra radiografica pu indurre a porre diagnosi errata di

osteoporosi. Ci nonostante, l'evidenza radiografica di osteopenia pu essere un forte

segno premonitore di riduzione della massa ossea.

ESAMI DI LABORATORIO DI ROUTINE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE

DELLE MALATTIE METABOLICHE OSSEE

Malattia Calcio Fosforo Fosf.alcalina PTH

Osteoporosi Normale Normale Normale Normale

Osteomalacia

Morbo di Paget Normale Normale Normale

Osteite fibrosa

cistica (PH)

Abbreviazioni: PTH, paratormone; PH, iperparatiroidismo primario.

Diagnostica di laboratorio

ESAMI DI BASE: Calcemia, Fosforemia, PTH paratormone, 25-OH-VITAMINA D3,

Calciuria e Fosfaturia 24/ore, fosfatasi alcalina ossea, protidogramma elettroforetico.

ESAMI APPROFONDITI:

MARCATORI DI RIASSORBIMENTO:

-Fosfatasi Acida ( Siero )

-Idrossiprolina ( Urine,Siero )

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-Piridinolina ( Urine,Siero )

-Deossipiridinolina urinaria (DPD) ( Urine )

-Telopeptide N-terminale del collageno I (NTx) ( Urine, Siero )

-Telopeptide C-terminale del collageno I (CTx) ( Urine, Siero )

MARCATORI DI FORMAZIONE:

-Fosfatasi alcalina (ALP) ( Siero )

-Fosfatasi alcalina ossea (bALP) ( Siero )

-Osteocalcina (BGP) ( Siero )

-Propeptide C-terminale del procollagene tipo I ( Siero,urine )

-Propeptide N-terminale del procollagene tipo I ( Siero,urine )

I parametri biochimici e bioumorali sono utili non tanto nel verificare la presenza di

osteoporosi (MOC e radiografie-risonanze) ma soprattutto per verificare la buona

adattabilit e responsivit di un farmaco o per differenziare unosteoporosi ad alto

turn-over da una a basso turn-over, comunque tutti i pazienti osteoporostici devono

eseguire le analisi di base (Calcemia, Fosforemia, PTH(paratormone), 25-OH-

VITAMINA D3, Calciuria e Fosfaturia 24/ore, Fosfatasi alcalina ossea,

Protidogramma elettroforetico + Testosterone (se uomo) e FSH (se donna) per

verificare lo stato ormonale.

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Diagnostica istologica

Biopsia del bordo del bacino (cresta illiaca).

TERAPIE

Attivit fisica in tutti i casi insieme ai farmaci in grado di prevenire la perdita di

massa ossea e di incrementarla dell'1% circa all'anno.

Integrazione OBBLIGATORIA e FONDAMENTALE di VITAMINA D3 sia in

soggetti sani sia nei soggetti osteoporotici e osteopenici, Colecalciferolo (800 unita al

giorno oppure 5000 unita alla settimana oppure 400.000 unita ogni 6 mesi. Dosi

maggiori possono essere assunte (dosi >8000 unita al giorno) tuttavia in caso di

insufficienza epatica preferibile assumere Calcifediolo (25-idrossi-colecalciferolo),

mentre in pazienti dializzati o con osteodistrofia renale e/o insufficienza renale,

ipoparatiroidismo, rachitismo e osteomalacia nella fase grave, oppure in soggetti

anziani non piu in grado di idrossilare la vitamina D semplice, tutti questi pazienti

hanno bisogno del Calcitriolo la forma attiva della vitamina D.

Integrazione di Calcio (calcio carbonato almeno 1g/die) e Magnesio (possibilmente

come magnesio pidolato 1 bustina al giorno) .

ANTIRIASSORBITIVI:

Bifosfonati classe di farmaci molto usati con azione inibitoria degli osteoclasti

-BIFOSFONATI DI PRIMA GENERAZIONE: Etidronato e Clodronato.

-BIFOSFONATI DI ULTIMA GENERAZIONE o AMINOBIFOSFONATI:

Alendronato,Risedronato,Ibandronato,Neridronato,Pamidronato e Zoledronato.

-Terapia ormonale sostitutiva TOS con estro-progestinici per le donne in menopausa e

con testosterone negli uomini.

-Modulatori Selettivi dei Recettori Estrogenici SERM raloxifene e tamoxifene.

OSTEOFORMATIVI: Teriparatide e Ormone Paratiroideo Ricombinante 1-84 forti

stimolatori della fomazione ossea nei casi di grave osteoporosi o di insuccesso degli

altri farmaci.

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FARMACI DABA( DUAL-ACTION-BONE-AGENTS)

Stronzio Ranelato soppressione degli osteoclasti e stimolazione degli osteoblasti,

nuova classe di farmaci con doppia azione (incremento del + 4% circa di massa ossea

entro il primo anno,+ 14,4% entro 3 anni).

Flavonoidi della Soia fitoestrogeni quali l'Ipriflavone migliorano l'osteoporosi, avendo

una debole azione di soppressione degli osteoclasti e di stimolazione osteoblastica.

Diuretici tiazidici idroclorotiazide sembrano avere un effetto positivo sull'osteoporosi

trattenendo il calcio che altrimenti si perderebbe con le urine, sono anche utili come

prevenzione dell'ipercalciuria e della calcolosi renale.

Stimolazione degli osteoblasti con fluoruri per via sistemica (non piu consigliata

perch associata a difetti della mineralizzazione dell'osso; ad aumento della densit a

livello vertebrale ma aumento di fratture in altri segmenti).

Inibizione degli osteoclasti con Calcitonina (terapia antiquata), resta molto valida la

Calcitonina alla dose di 100 unita al giorno sottocute per due settimane solo nei casi di

recente frattura vertebrale dolorosa, per l'azione analgesica e perch aiuta a riparare la

frattura).

Analgesici anti-infiammatori non steroidei FANS,

oppiacei deboli Codeina + Paracetamolo,Tramadolo e oppiacei forti come

l'Ossicodone.

Terapia chirurgica delle fratture vertebrali Vertebroplastica e Cifoplastica, protesi

nelle altre fratture.

Importante somministrare Calcio (Latte e latticini,verdure,integratori) e Vitamina D3

(esposizione solare almeno di 10 minuti al giorno, olio di fegato di merluzzo, pesce,

integratori) come base per tutte le terapie anti-osteoporosi, senza escludere il

magnesio e le altre vitamine

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PROFILASSI

Attivit fisica "sulla terra" : rinforza molto l'osso unattivit fisica che richieda il

battere i piedi per terra (corsa, passeggiate, sport come calcio, basket e pallavolo);

Alimentazione ricca di Calcio (Latte e latticini, verdure, integratori e formaggi

stagionati (es. Parmigiano Reggiano che contiene poco lattosio) se si intolleranti.

Assunzione di VITAMINA D, indispensabile per fare assorbire il Calcio a livello

intestinale sino all'80%. In caso di carenza pu essere assorbito solo il 10-15% del

Calcio assunto. Adeguate dosi di vitamina D sono in grado di prevenire il diabete,

vari tumori, malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, sclerosi multipla e una

infinit di altre patologie legate alla carenza di questa fondamentale vitamina

indispensabile per la regolazione delle piu svariate funzioni corporee. Alcuni

interessanti studi hanno dimostrato che bambini con un adeguato introito alimentare e

integratori a dosi elevate di questa avevano una riduzione del diabete giovanile del

80% rispetto ai coetanei carenti di vitamina D.

Terapia ormonale sostitutiva con estro-progestinici nel post-menopausa.

PREVENZIONE-DENSITOMETRIA OSSEA

Effettuare una Densitometria Ossea MOC, soprattutto per le donne al momento della

menopausa consigliata dopo i 65 anni almeno una volta ogni 2 anni, o a meno che

non si hanno uno o piu fattori di rischio (fumo, obesit, celiachia, storia familiare di

fratture, bassa densit minerale ossea, terapia con farmaci che danneggiano l'osso

quali Cortisonici, eparine, anticonvulsivanti, diuretici es.furosemide, diabete,

magrezza, morbo di Cushing, immobilizzazione prolungata, diminuzione dell'altezza,

piegamenti della colonna vertebrale, menopausa precoce, frattura data da trauma

minore).

Densitometria ossea

La densitometria ossea pu essere utilizzata per:

Stabilire la diagnosi di osteoporosi

Confermare la diagnosi in un paziente con fratture per fragilit ossea

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Predire il rischio di fratture in futuro

Monitorare il progredire della malattia

Monitorare gli effetti della terapia.

DIAGNOSI DI OSTEOPOROSI

La diagnosi di osteoporosi pu essere posta solo con una procedura standardizzata che

misura direttamente e quantitativamente la massa ossea. La misura della massa ossea

viene espressa come contenuto in minerali dell'osso (BMC, grammi) o come

densit minerale ossea (BMD, grammi/cm2).

La tecnica attualmente preferita per la misurazione l'assorbimetria radiografica ad

energia duale (DEXA ) in cui la massa ossea viene espressa come BMD. E una

metodica rapida e precisa per l'esame della BMD. Viene eseguito a livello dell'anca e

del tratto lombare della colonna vertebrale. La porzione prossimale del femore

comprende il collo del femore, il grande trocantere, l'intertrocantere ed il triangolo di

Ward. La misura pi utile riguarda tutta l'anca.

La diagnosi di OP richiede sempre, preventivamente, l'esecuzione degli esami di

laboratorio per escludere cause di OP secondaria.

La National Osteoporosis Foundation (NOF) raccomanda la BMD per:

Tutte le donne in postmenopausa al di sotto dei 65 anni che hanno almeno un

fattore di rischio per l'osteoporosi

Tutte le donne di et pari o superiore a 65 anni

Tutti i pazienti con fratture osteoporotiche

La densitometria ossea con assorbimento a raggi X (DEXA) misura la densit

minerale dell'osso nei punti pi soggetti a fratture. Consente una diagnosi precoce, in

tempo per iniziare un trattamento farmacologico in grado di impedire fratture. La

DEXA, inoltre, pu essere uno strumento di screening utile per valutare la probabilit

di fratture successive in qualunque sede.

Il ruolo dei fattori ereditari nell'OP importante : i geni influenzano la densit ossea

e, quindi, il rischio di fratture.

21

La densitometria a raggi x invece in grado di fornire un dato quantitativo del

contenuto di calcio dello scheletro. L'OMS ha definito dal punto di vista

densitometrico 1'OP come un valore di densit pari o inferiore al 75% del valore di

riferimento.

Altro modo di definire il risultato in T score, che quello pi comunemente usato: il

T score fornisce il numero di deviazioni standard di differenza tra il valore misurato e

quello normale di riferimento. Poich una deviazione standard corrisponde circa ad un

10%, una riduzione di 2.5 deviazioni standard corrisponde ad una riduzione della

BMD del 25%. L'OMS ha identificato proprio in questo valore la soglia dell'OP.

MARKER OSSEI

Alcune sostanze rilasciate in circolo , possono essere monitorate per valutare l'attivit

metabolica delle cellule ossee durante la crescita, il modellamento e il rimodellamen-

to. Questi marker ossei possono essere dosati nel sangue e nelle urine per valutare lo

stato del metabolismo osseo, la formazione e il riassorbimento osseo. Possono essere

utilizzati per valutare i possibili approcci terapeutici e predire il rischio di fratture in

caso di osteoporosi.

Riflettono l'attivit osteoblastica e osteoclastica dello scheletro. Modificazioni dei

marker di riassorbimento si osservano dopo poche settimane dalle modificazioni

ossee, dei marker di formazione dopo pochi mesi.

I marker di formazione si dosano generalmente nel sangue, quelli di riassorbimento

nelle urine, sebbene siano stati introdotti anche marker sierici di riassorbimento.

Leliminazione del calcio a digiuno rappresenta lescrezione obbligatoria minima. E

strettamente collegata a quella del sodio e deve essere corretta, se squilibrata. Il

rapporto nellurina a digiuno tra calcio e creatinina, corretto per lescrezione del

sodio, varia notevolmente tra un individuo e laltro, ma la variabilit intraindividuale

scarsa. Questo fenomeno aumenta nellosteoporosi postmenopausale e diminuisce

con il trattamento.

22

Nel singolo paziente si pu utilizzare il rapporto tra calcio e creatinina urinari per

monitorare il trattamento. La vitamina D e il PTH sono importanti regolatori del me-

tabolismo del calcio e una carenza di vitamina D comporta una diminuzione dello

assorbimento del calcio e un aumento della secrezione del PTH con perdita della

massa ossea. Poich la fonte principale di vitamina D la produzione endogena do-

vuta allazione della luce ultravioletta, c unampia variabilit stagionale della con-

centrazione sierica di 25-idrossivitamina D, forma circolante di vitamina D. Esiste

inoltre una variabilit stagionale della densit minerale ossea (BMD) e dell' incidenza

di fratture dell' anca.

Il metabolita biologicamente attivo della vitamina D la 1,25 diidrossi-vitamina D e

la sua concentrazione sierica quasi mille volte inferiore a quella del 25-OHD ed

regolata dal PTH, dal calcio, dal fosforo e dall' equilibrio acido-base.

Lefficienza dellassorbimento del calcio diminuisce con l'et e nell'OP si ha unulte-

riore diminuizione. La misurazione dellassorbimento intestinale del calcio talvolta

clinicamente utile per porre diagnosi di malassorbimento. L'assorbimento del calcio

pu essere misurato mediante un test di assorbimento del radiocalcio, che consiste

della misurazione della radioattivit in campioni di sangue prelevati prima e un ora

dopo la somministrazione di calcio radioattivo.

MARKER BIOCHIMICI DELLA FORMAZIONE OSSEA

Nome comune/ Abbreviazione

Fosfatasi alcalina totale AP

Fosfatasi alcalina osso-specifica BAP

Osteocalcina OC,BGP

Propeptidi C e N terminali PICP, PINP

del procollagene tipo I

Gli osteoblasti sintetizzano e secernono una serie di proteine che possono essere

misurate nel siero come marker della formazione ossea.

I marker pi comuni sono: la Fosfatasi alcalina,

23

l'Osteocalcina e il Propeptide carbossiterminale del protocollagene di tipo I.

Fosfatasi alcaline ossee

Le Fosfatasi alcaline(AP) sono enzimi della membrana citoplasmatica. Esistono

quattro isoenzimi : le forme placentare intestinale della cellula germinale,

epatica/renale/scheletrica.

LAP ossea eliminata dal rene, non viene metabolizzata ed ha un' emivita di 1-2

giorni. Di recente sono state messe a punto immunodeterminazioni pi specifiche.

Osteocalcina

L'Osteocalcina (OC, BGP), una piccola proteina prodotta dagli osteoblasti. la

proteina non collagenosa pi abbondante nellosso. L'OC viene incorporata nella

matrice ossea dove si lega all'idrossiapatite, .In percentuale va da oltre il 90% nei

giovani al 70% negli adulti.

Anche se l' OC e l' AP sono prodotti dagli osteoblasti, le concentrazioni possono

cambiare, il che fa pensare che rispecchino diversi processi che avvengono negli

osteoblasti. La concentrazione sierica di OC un marker sensibile della formazione

ossea e correlato con agli indici istomorfometrici, che aumenta in condizioni

associate ad un incremento del turnover osseo.

Nell' OP postmenopausale la concentrazione sierica di OC varia ampiamente, L' OC

del siero pu essere misurata mediante kit di immunodeterminazione. In uno studio,

stata osservata una differenza di quattro volte tra 8 kit. I campioni di sangue per la

determinazione dell' OC devono essere raccolti su ghiaccio; il plasma o il siero

devono essere tenuti a 20C o a 70C e scongelati solo una volta per impedirne la

degradazione. comunque preferibile un metodo che misuri la molecola intatta. Man

mano che lOC viene eliminata dal rene, la sua concentrazione sierica pu anche

aumentare nellinsufficienza renale cronica, poich, in pazienti con insufficenza

renale cronica, si ha un aumento del turnover osseo.

24

Propeptide carbossi-terminale del procollagene di tipo I

Il collagene di tipo I, che costituisce la maggior parte della matrice ossea,

sintetizzato come molecola che precorre il procollagene. (La molecola di

procollagene contiene peptidi di estensione,del tipo amino carbossi-terminali che

vengono scissi da endoproteasi specifiche prima che il collagene sia incorporato

nella matrice ossea). Non filtrato a livello glomerulare , quindi, non influenzato

dalla funzione renale. La sua emivita di 6-8 min. Il PICP stabile nel siero e pu

essere determinato mediante immunodeterminazione in campioni congelati e

scongelati numerose volte. Le concentrazioni sieriche di IPCP si correlano con altri

indici, come l' istomorfometria ossea e gli indici della cinetica del calcio"total-body".

Questa correlazione non valida quando mineralizzazione e formazione della

matrice non sono accoppiate

.

MARKER BIOCHIMICI DI RIASSORBIMENTO OSSEO

Nome comune/ Abbreviazione

Telopeptidi C e N terminali cross-linked NTX,CTX

del collagene tipo I

Piridinolina (totale, libera) PYD

Desossipiridinolina (totale e libera) DPD

Glicosidi idrossiprolinici e idrossilisinici OH,OL

Fosfatasi acida resistente al tartrato TRAP

Fosfatasi acida

Le Fosfatasi acide sono gruppi eterogenei di fosfatasi acida rilevate negli osteoclasti :

un grande isoenzima sensibile al tartrato e uno piccolo resistente al tartrato (TRACP).

La TRACP codificata da un gene situato sul cromosoma 19 , presente in quantit

elevate nel margine frastagliato degli osteoclasti viene liberata durante il

riassorbimento osseo. E presente anche nei macrofagi. La TRACP del siero stato

25

studiato ampiamente come marker del riassorbimento osseo, in quanto il siero

contiene inibitori della TRACP e delle TRACP derivati dalle altre cellule, come gli

eritrociti, e , probabilmente dalle piastrine. Sono state di recente valutate per

immunodeterminazioni mediante anticorpi anti-TRACP. Usando quest' anticorpo,

stato dimostrato che la concentrazione di TRACP era aumentata in donne in

postmenopausa e in caso di aumento dei turnover osseo.

Idrossiprolina

L'Idrossiprolina (OHP) rappresenta il 13-14% del contenuto di aminoacidi del

collagene. Quando il collagene si scinde, l'OHP non pu essere riutilizzata e quindi

presente nell'urina o nel siero. Poich circa met del collagene di tutto l'organismo

presente nell'osso, l' escrezione di OHP indice di riassorbimento osseo, ma pu

derivare anche da altre fonti, come la dieta e la componente C1Q del complemento,

che possono costituire fino al 40% dell'OHP urinaria dopo attivazione del

complemento.Lescrezione e il metabolismo dell 'OHP dipendono dalla funzione

renale e epatica,per cui risulta alterata nelle malattie del fegato e del rene.

Complessivamente lescrezione urinaria di OHP rispecchia il riassorbimento osseo,

ma la specificit limitata del fatto che essa influenzata dalla dieta e deriva da altre

fonti. Essa non si correla bene con listomorfometria ossea o la cinetica del calcio.

Idrossilisina

L'Idrossilisina un altro aminoacido presente nel collagene, ma non viene riutilizzato

nella sintesi del collagene. L' idrossilisina presente sottoforma sia di galattosil-

idrossilisina (GHYL) che glucosil-galattosil-idrossilisina (GGHYL); la prima pi

specifica del collagene, mentre la seconda presente anche in molecole con struttura

simile al collagene. La GHYL predomina nellosso mentre nel derma predomina il

GGHYL. Tuttavia n la GHYL n la GGHYL sono presenti nei peptidi del

26

procollagene e, quindi, la GHYL non viene rilasciata durante la formazione dellosso.

Poich l'osso ha una concentrazione pi elevata di GHYL stata ipotizzato che

l' escrezione di GHYL possa essere un indice pi specifico del riassorbimento osseo

rispetto all 'OHP. stato dimostrato che il valore di GHYL come marker del

riassorbimento osseo la migliore discriminante dell' OP rispetto agli altri marker

urinari.

Molecole a cross-link di collagene

Il collagene si stabilizza mediante formazione di cross-link tra lestremit di una

molecola di collagene e la parte dell' elica della molecola di collagene adiacente.

Esistono due molecole principali a cross-link, la Piridinolina (PYD) e la

Deossipiridinolina (DPD). I cross-link sono formati in via extracellulare dopo che le

molecole di collagene si depositano nella matrice e vengono rilasciati dall' osso solo

durante il riassorbimento osseo o la scissione del collagene. La PYD largamente

distribuita nel tessuto connettivo, compresi l'osso e la cartilagine, mentre la DPD

presente nell' osso, nella dentina, nell' aorta e nei legamenti. Poich le molecole a

cross-link si trovano solo nel collagene maturo, l' escrezione di queste molecole nell'

urina rappresentata solo dalla degradazione nel collagene maturo. Una vasta

letteratura SUPPORTA l' escrezione dei cross-link, in particolare della DPD, come un

buon marker del riassorbimento osseo. Lescrezione urinaria di cross-link

aumentata nell' osteoporosi e in casi in cui il riassorbimento osseo aumentato, ad

esempio nell' iperparatiroidismo e nell' ipertiroidismo.

APPLICAZIONI E VALIDIT RELATIVA DEI MARKER OSSEI NELLE

PATOLOGIE SCHELETRICHE

Campi di ricerca (+++)

Terapia (++)

27

Valutazione dell'efficacia della terapia

Monitoraggio della compliance alla terapia

Modificazione della terapia a dosaggi pi efficaci

Prognosi (+)

Valutazione dei fattori di rischio di frattura

Previsione del rapporto perdita/guadagno osseo

Identificazione di pazienti per terapie appropriate

Diagnosi (+/-)

Vantaggi dei marker biochimici

Non sono invasivi

Sono facili da ripetere

Grande variabilit in menopausa

Valutano il turnover osseo globale

Studiano la patogenesi

Identificano le persone con rapida perdita ossea

Monitoraggio precoce della terapia

Svantaggi dei marker biochimici

Limiti tecnici

- Stabilit alla conservazione

- Variazione fra le determinazioni - precisione, accuratezza

- Mancanza di standard accettati a livello internazionale

Variazione diurna

- Variazione del metabolismo e dell'eliminazione

Altri fattori, ad esempio eliminazione del marker

Non riescono a localizzare il disturbo del metabolismo osseo

marker biochimici

La diminuzione dell'osteocalcina e I'aumento della deossipiridinolina e della fosfatasi

acida tartrato-resistente nella frattura dell'anca inducono a pensare che vi sia uno

squilibrio fra formazione e riassorbimento dell'osso. La fosfatasi alcalina,

28

I'osteocalcina, I'idrossiprolina e la deossipiridinolina vengonoutilizzate per

identificare i soggetti con rapida perdita ossea. L'osteocalcina, la fosfatasi alcalina

ossea e il telopeptide N-terminale rispondono alla terapia con alendronato. E stato

dimostrato che I'ormone paratiroideo e il fattore I di crescita insulino-simile

aumentano I'osteo-calcina entro 24 ore di terapia trattamento anti-riassorbimento nei

soggetti che mostrano un aumento del turnover.

SEGNI E SINTOMI

L'OP pu progredire per diversi anni con pochi segni e sintomi.Solo meno del 25%

dei pazienti con OP Viene identificato. Poich di solito non esistono segni

premonitori, le fratture rappresenta la manifestazione clinica iniziale della malattia.

Le fratture vertebrali possono essere silenti o causare cifosi e riduzione dell'altezza,

mentre la frattura dell'anca e del polso sono eventi drammatici, tutte le donne in

postmenopausa devono essere esaminate per determinare i fattori di rischio di

osteoporosi.

Il rischio di frattura nelle donne bianche cinquantenni all'incirca del 17% per il

femore, 15% per le vertebre, 16% per l'avambraccio e 40% per ciascuno dei tre casi e

rappresenta la complicanza pi grave. Per gli uomini, i valori corrispondenti sono pi

bassi: 6%, 5%, 3% e 13%, rispettivamente.

SEGNI E SINTOMI DELL OSTEOPOROSI

Asintomatica- Comuni

Fratture

Vertebre

Anca

Polso

Altre

Dolore osseo

Riduzione in altezza

29

Cifosi

La frattura dell'anca, comunque, comporta una maggiore morbilit-mortalit. La

persistenza del dolore nelle fratture vertebrali superiore al 50%, per cui molti

pazienti non sono in grado di riprendere le loro normali attivit lavorativa, soprattutto

dopo la frattura dell'anca. Di questi ultimi, circa 1/4 ha incapacit a deambulare e

circa il 2030% dei pazienti muore entro un anno. Una percentuale inferiore ha un

destino simile dopo una frattura vertebrale. La perdita ossea orale pu causare la

perdita dei denti.

RIPARARE LE OSSA CHE INVECCHIANO

Il deterioramento osseo che caratterizza lOP pu portare allinvalidit, ma le nuove

conoscenze sul metabolismo osseo conducono a strategie di prevenzione e di cura

sempre migliore.

La perdita di tessuto osseo cos significativa da provocare, spontaneamente o a per

urti di poco conto, la rottura delle ossa.

LOP interessa quasi 10 milioni di persone nei soli Stati Uniti e, in particolare, donne

gi in menopausa, la met delle quali destinata a subirne durante la loro vita una

lesione. Oggi, per, si dispone di farmaci in grado di ricostituire l'osso perduto e

quindi di ridurre notevolmente il rischio di ulteriori fratture. I farmaci oggi pi

utilizzati nel trattamento dell'OP e nella prevenzione delle fratture a essa correlate

sono i bisfosfonati e, in particolare, gli amino-bisfosfonati, quali il risedronato e

l'alendronato.

Questi farmaci si sono dimostrati particolarmente efficaci nella risoluzione dellOP e

delle fratture lineari, in tempi contenuti. L'azione dellalendronato, si esplica non

solo sulla massa ma anche sulla microarchitettura dellosso. Fra laltro, recenti

scoperte sulle basi cellulari e molecolari dell'OP hanno dato spunto a terapie nuove e

pi efficaci.

30

Le opzioni terapeutiche per I'OP consistevano principalmente nella somministrazione

quotidiana di integratori a base di calcio, in antidolorifici e, per le donne in

menopausa, nella terapia ormonale sostitutiva.

Tutti trattamenti utili, ma con difetti non trascurabili: la terapia ormonale sostitutiva,

per esempio, aumenta il rischio di infarto miocardico, di ictus, di tumore del seno e di

trombi ematici. Oggi invece sono disponibili diversi tipi di farmaci che riducono la

probabilit di nuove fratture in modo considerevole (70%).

CONFRONTO TRA RISEDRONATO, ALENDRONATO, IBANDRONATO

NELLA PROTEZIONE DA FRATTURE VERTEBRALI, NON VERTEBRALI- E

DI FEMORE

Lo studio CLEAR ha analizzato i dati di incidenza delle frattura relativi a oltre

210.000. pazienti, e ha confermato lefficacia di risedronato e alendronato nella

protezione dalle fratture vertebrali, non vertebrali e di femore, mentre per ibadronato

lo studio ha evidenziato lefficacia esclusivamente nella prevenzione delle fratture

vertebrali. Lo studio, in particolare, ha confermato lefficacia del risedronato che ha

ridotto significativamente lincidenza di tali fratture (-27% dopo 15 mesi), cos come

alendronato (-18%), mentre per ibandronato viene ribadito che non stata stabilita

lefficacia sulle fratture di femore. Nel contesto italiano, le fratture di femore legate

allosteoporosi hanno un costo sociale molto elevato, si stima che in un anno, nella

popolazione al di sopra dei 65 anni di et, ci siano stati pi di ottantamila ricoveri per

fratture femorali, con un costo superiore al milardo di euro. Lo studio CLEAR

stato condotto con un approccio assolutamente innovativo. Per la prima volta, per

ciascuna terapia, vengono considerati i dati relativi agli stessi pazienti in due periodi

distinti: i primi tre mesi di trattamento, utilizzati come periodo di controllo e il perio-

do successivo fino a ulteriori 12 mesi, in cui si manifestano i benefici della terapia.

Questa metodologia ha permesso di valutare lefficacia della terapia sulla riduzione

31

delle fratture vertebral, non vertebrali e di femore nella stessa popolazione di pazien-

ti in cui al valutato il rischio di fratture iniziale (anteprima del trattamento).

SISTEMA PER IL RILASCIO CONTROLLATO DI FARMACI SALVA-OSSA

Fastidi importanti ai vari segmenti ossei e alla colonna da OP e fratture invalidanti

possono oggi essere trattati e in molti casi risolti in tempi contenuti, con un

intervento veloce che elimina subito il dolore spesso senza dover ricorrere al bisturi.

In Europa, il 12% delle persone con pi di 50 anni lamenta fratture alle vertebre e, a

partire dagli 80 anni, una donna su 3 e un uomo su 9 presentano lesioni ossee alla

colonna vertebrale. Si tratta di lesioni molto dolorose e invalidanti, che possono

essere conseguenza dellOP, di traumi o di metastasi tumorali ossee.

Esiste, appunto, un sistema terapeutico non invasivo che aiuta a risolvere il problema

senza dover ricorrere a terapie lunghe e spesso cruenti.

E indicata anche in caso di fratture dolorose da OP, che non trovano sollievo con gli

analgesici, n con gli oppiacei con conseguente cronicizzazione e limitazione

funzionale significativa delle attivit quotidiane e della qualit della vita; lesioni

distruttive delle vertebre, dolorose, dovute a tumori benigni o maligni; fratture

multiple con deformazione dellallineamento vertebrale (cifoscoliosi), in cui ulteriori

collassi della colonna vertebrale possono compromettere anche la funzione

respiratoria, gastrointestinale, il mantenimento della posizione eretta e la

deambulazione; traumatiche croniche non consolidate instabili (pseudoartrosi), o con

degenerazione cistica.

Il sollievo dal dolore permette di ritrovare rapidamente la capacit di muoversi senza

sofferenza, con un miglioramento significativo della qualit della vita (, infatti,

spesso possibile fare a meno di busti e di cure antidolorifiche).

Alla base delleffetto antidolorifico vi la stabilizzazione meccanica delle vertebre:

la veicolazione del farmaco specifico allinterno delle vertebre, infatti, consolida le

fratture che costringevano a innaturali movimenti e che causavano dolore. Quando

una vertebra si muove in maniera innaturale, infatti, finisce per sollecitare in modo

32

scorretto ed eccessivo le terminazioni nervose che circondano losso, provocando

dolore.In percentuale, si visto che lefficacia del 100% nei casi di fratture da

osteoporosi, di fratture non scomposte che tuttavia riescono a trovare in tale metodica

un valido contributo in caso di mancata formazione del callo osseo

COSE QUESTO SISTEMA INNOVATIVO SOFT ( SENZAGO)

E una tecnica terapeutica che permette di risolvere lOP o consolidare le vertebre

fratturate, riducendo contemporaneamente il sintomo dolore.

Consiste nel somministrare il farmaco specifico veicolandolo attraverso la cute,

senza anestesia locale, direttamente nella lesione osteoporotica o nella vertebra

fratturata (meglio sotto guida radioscopica con fluoroscopia), che si concentra sulla

sede di lesione o allinterno del corpo vertebrale fratturato, prevenendo cos ulteriori

danni o cedimenti.

E una procedura assolutamente ben tollerata soprattutto in soggetti in non perfetto

stato di salute attendendosi alle controindicazioni e alle modalit duso . Lintervento

terapeutico necessita di un tempo che varia in relazione al numero di vertebre dal

segmento osseo interessate dallevento patologico: si aggira intorno ai 30 minuti da

ripetersi due-tre volte/settimana fino a un massimo che si aggira di media attorno ai

sei trattamenti.

La riparazione ossea senzago rappresenta la risoluzione non traumatica dellOP

localizzata e, spesso, lunica soluzione incruenta per le fratture vertebrali,

Lintervento terapeutico pu essere associato anche alla chemioterapia o a

trattamenti ormonali.

Se la persona ha una frattura molto dolorosa, invece, viene sottoposta a una

radiografia e a una Risonanza magnetica. Se questi esami hanno un esito negativo,

cio in presenza di artrosi del disco si pu procedere a trattamento specifico.

In presenza di fratture ossee si procede con una scintigrafia ossea, che permette di

avere un bilancio globale della situazione delle ossa e non solo delle vertebre;

eventualmente, si pu eseguire anche una Tac mirata.

33

I farmaci, negli ultimi 10 anni sono formulati per interferire con il processo di

rimodellamento osseo, o ricambio. Apparentemente inerte, l'osso un tessuto vivo

che si distrugge e si ricostruisce nel corso di tutta la vita adulta.

Questo processo di rimodellamento rinnova in pratica l'intero scheletro ogni 10 anni,

dissolvendo o riassorbendo le ossa vecchie. Il processo di rimodellamento, libera il

calcio osseo per renderlo disponibile ai diversi tessuti e riparare le microfratture.

Durante l'infanzia e l'adolescenza la formazione delle ossa procede a una velocit

maggiore del loro riassorbimento, e ci provoca un aumento nella densit ossea che

prosegue fino all'et di 18 anni circa, quando i giovani adulti mostrano il picco

massimo di densit, che rimane costante per tutta la maturit, poich la formazione

delle ossa e il loro riassorbimento procedono con lo stesso ritmo. Ma, pi o meno

verso i 40 anni, mentre il processo di riassorbimento inizia ad accelerare rispetto alla

formazione delle ossa, si comincia a subire un assottigliamento osseo.

PREVENZIONE E TRATTAMENTO

E' importante fin dalla pi tenera et assumere con la dieta, adeguate quantit di

calcio e svolgere regolare attivita fisica. Con la menopausa si comincia a perdere

massa ossea per cui indispensabile che si continui

a farlo anche quando si anziani.

Un'ottima prevenzione l'esposizione quotidiana al sole. Questa consente

all'organismo di sintetizzare la dose di vitamina D necessaria per favorire

l'assorbimento del calcio per le ossa e i denti.

Il trattamento invece riferito alla prevenzione di ulteriori fratture nei pazienti

osteoporotici con fratture preesistenti. La prevenzione si riferisce alle fratture nei

pazienti a rischio per fragilit osteoporotica. Infatti, i pazienti con ridotta BMD

possono essere presi in considerazione per la prevenzione di eventuali fratture e i

34

pazienti con fratture preesistenti possono essere presi in considerazione per la

prevenzione di ulteriori fratture.

La terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni stata il fondamento della terapia

e/o della prevenzione dell'osteoporosi e delle sue fratture. Tuttavia tutti i farmaci

approvati dal FDA sono anti-riassorbimento comunque la ricerca recente si rivolta

a farmaci che stimolano la formazione ossea.

Il criterio dell'FDA per l'approvazione dei nuovi farmaci per il trattamento

dell'osteoporosi sta nella loro capacit di ridurre il tasso di frattura, ma nuovi farmaci

di tipo estrogenico sono stati considerati lo standard per le variazioni della BMD.

Sebbene per la prova di efficacia vengano prese in considerazione tutte le fratture,

particolare rilievo rivolto alle fratture di anca e della colonna vertebrale. C una

relazione diretta tra la BMD pre-trattamento ed il rischio di frattura, che all'incirca

raddoppia con ogni riduzione di 1 SD nella BMD. Anche l'aumento del turnover

osseo (pretrattamento, che pu essere esaminato con i marcatori ossei), associato ad

un aumento della perdita ossea e pu essere un fattore di rischio indipendente per le

fratture. Alcune terapie possono ridurre il rischio delle fratture future senza

sostanziali incrementi nella BMD.

La maggior parte dei farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo in caso di

osteoporosi determina anche un significativo aumento della BMD entro diversi mesi

dalla somministrazione. Ci perch la terapia antiriassorbimento riduce il tasso di

innesco dei nuovi cicli di rimodellamento osseo e determina la formazione di un

minor numero di siti di rimodellamento ed una riduzione dello spazio del

rimodellamento.Il riempimento di questo spazio responsabile dell'aumento della

BMD prodotto dalla maggior parte dei farmaci anti-riassorbimento. Questo processo

continua per diversi anni, dopo di che la BMD raggiunge un plateau.

Estrogeni

Gli estrogeni sono indicati anche nella prevenzione. L'HRT indica la

somministrazione di soli estrogeni e progestinici. L'ERT indica la somministrazione

35

di estrogeni, ma viene eseguita raramente a causa del rischio neoplastico. Gli

estrogeni inibiscono il riassorbimento osseo, anche se gli osteoclasti possiedono

pochi recettori estrogenici, per cui non chiaro il meccanismo dazione: gli estrogeni

mediano gli effetti anti-riassorbimento regolando la produzione da parte di altre

cellule recettori-positive, come gli osteoblasti o le cellule immunitarie (citochine,

linfochine e fattori della crescita). Gli estrogeni agiscono anche conservando calcio a

livello intestinale e renale.

I preparati estrogenici approvati per il trattamento dell'OP, quelli disponibili sono:

Estrogeni equini coniugati, 0.625 mg

17 beta-estradiolo cerotti transdermici, 0.05 mg

Piperazina estrone solfato, 0.75 mg

Estrogeni esterificati, 0.3 mg, 0.625 mg e 2.6 mg

Il primo il pi usato negli Stati Uniti e viene somministrato in un dosaggio

giornaliero di 0.625 mg. Gli estrogeni esterificati rappresentano il preparato a

dosaggio orale minimo approvato per la prevenzione dell'osteoporosi, efficace a 0.3

mg/die; con minori effetti collaterali e non provoca iperplasia endometriale. Gli

estrogeni mantengono costante o incrementano la BMD.

L effetto pu verificarsi anche 10 anni dopo la menopausa, ma massimo se

somministrati entro 5 anni dalla menopausa. Interrotta l'HRT, la perdita ossea

"riprende" entro un intervallo di tempo simile, per cui la terapia estrogenica deve

durare tutta la vita. L'aggiunta di progestinici attenua l'iperplasia endometriale.

Gli estrogeni riducono l'incidenza delle fratture: dopo cinque anni di HRT le fratture

vertebrali si riducono del 50-80% mentre le fratture dell'anca e del polso si riducono

del 25% circa. Dopo 10 o pi anni, il tasso di tutte le fratture si riduce all'incirca del

50-75%.

Nella valutazione del paziente osteoporotico devono essere presi in considerazione

sia gli effetti positivi che quelli negativi. Gli estrogeni hanno effetti benefici

cardiovascolari e in caso di demenza o di morbo di Alzheimer e pu proteggere dal

cancro colorettale. Ma gli estrogeni possono causare emorragia, mastodinia, malattie

36

tromboemboliche e cancro dell'utero e della mammella. L'effetto pi grave degli

estrogeni il cancro mammario; un trattamento estrogenico di 5-10 anni pu

aumentare il rischio di cancro della mammella del 35-55%. Invece, il rischio di

iperplasia e di cancro endometriale estrogeno-dipendente pu essere ridotto in caso di

contemporanea somministrazione progestinica. Ecomunque prudente monitorare

l'iperplasia endometriale nelle pazienti sottoposte a terapia estrogenica.

Bifosfonati

I bifosfonati sono analoghi del pirofosfato che si depositano nell'osso per la loro

affinit allidrossiapatite. Qu, inibiscono l'attivit e il numero degli osteoclasti

riducendone il reclutamento e per promozione dell'apoptosi di tali cellule e

stabilizzano i cristalli ossei contro la dissoluzione. Solo l'alendronato stato

approvato dal FDA, mentre l'etidronato stato approvato per l'OP in altre 20 nazioni.

Sono in fase di valutazione altri bifosfonati da usare in caso di OP.

L'alendronato indicato sia per il trattamento che per la prevenzione dell'OP. Per il

trattamento, stato dimostrato che l'alendronato in un dosaggio di 10 mg/die per 3

anni aumenta la BMD a livello del tratto lombare della colonna vertebrale e a livello

dell'anca di circa il 6%. In uno studio su 2000 donne con OP ed almeno una frattura

vertebrale, l'alendronato ha determinato una riduzione del 47% nel rischio delle

fratture vertebrali, una riduzione del 90% nel rischio delle fratture vertebrali multiple,

una riduzione del 51 % nel rischio di fratture d'anca.

stato documentato che l'alendronato riduce le fratture osteoporotiche.

Il principale effetto collaterale dell'alendronato l'irritazione esofagea. Le patologie

del tratto GI superiore come l'esofagite, l'acalasia e le stenosi devono essere

considerate controindicazioni al trattamento a base di alendronato. Quando il farmaco

viene interrotto, si verifica un nuovo declino della BMD correlato al dosaggio e alla

durata del trattamento.

37

Gli effetti collaterali GI dei bifosfonati possono essere superati dall'impiego di

preparati parenterali. Un altro farmaco del gruppo dei bifosfonati, l'ibandronato, gi

in corso di commercializzazione.

Calcitonina

La calcitonina un potente farmaco anti-riassorbimento per i suoi effetti inibenti la

funzione osteoclastica ma pu anche agire promuovendo la formazione ossea.

indicata per il trattamento dell'OP nelle donne in menopausa da pi di 5 anni con

bassa BMD e non idonee al trattamento estrogenico. La SCT pi potente dell'HCT

nell'uomo per la sua maggiore affinit al recettore dell'HCT.

La calcitonina di salmone disponibile in forma iniettabile (tutte) ed intranasale. La

dose consigliata per il preparato iniettabile di 100 unit/die e per il preparato

intranasale 200 unit/die. La SCT aumenta di poco la densit ossea vertebrale dopo

diversi anni di trattamento.

Importante leffetto particolare dell'SCT per la sua azione analgesica sul dolore

osseo.

La calcitonina di salmone uno dei farmaci pi innocui a disposizione per il

trattamento dell'osteoporosi. Non si verifica alcun accumulo a lungo termine della

SCT nell'osso n una riduzione della qualit.

Dopo un uso prolungato pu manifestarsi una resistenza all'azione dei farmaci,

probabilmente conseguente allo sviluppo di anticorpi. La SCTviene anche usata per

trattare il morbo di Paget e l'ipercalcemia.

Raloxifene: modulatore selettivo del recettore degli estrogeni stato approvato

dall'FDA per la prevenzione e per il trattamento dell'osteoporosi.Rappresenta un

nuovo gruppo di farmaci con effetti sia estrogenici che anti-estrogenici e tali farmaci

sono classificati tra i modulatori selettivi del recettore estrogenico (SERM). Quindi, il

raloxifene attiva selettivamente il recettore estrogenico a livello osseo e del sistema

38

cardiovascolare mentre agisce da antagonista di tale recettore a livello della

mammella e dell'utero.

Uno studio sulle fratture vertebrali ha dimostrato una riduzione del 50% delle fratture

vertebrali oltre ad un aumento del 2-3% della BMD sia a livello della colonna che

dell'anca.

Il raloxifene meno efficace degli estrogeni nell'aumentare la BMD,mentre i suoi

effetti sulle fratture vertebrali sono simili e non sembra essere associato ad un

maggior rischio di cancro mammario o endometriale. Il raloxifene ha molti degli

effetti positivi dell'HRT relativi alla riduzione dei lipidi. Riduce il colesterolo totale e

LDL (LDL-c), il fibrinogeno e le lipoproteine (a) e (c) senza aumentare i trigliceridi,

ma non ha effetti sull'HDL-c, Contrariamente all'ERT, il raloxifene non causa

mastodinia, iperplasia endometriale o emorragia vaginale. Sebbene chimicamente

non sia correlato al tamoxifene, agiscono entrambi come SERM. Il tamoxifene,

insieme a farmaci come il droloxifene e l'idoxifene, sono trifeniletileni, mentre il

raloxifene un derivato del benzotiopene. A differenza del tamoxifene, il raloxifene

non causa iperplasia endometriale mentre la stimolazione endometriale pu essere un

effetto collaterale del primo farmaco. Inoltre, analogamente ad alcuni studi sul

tamoxifene, il raloxifene protegge sostanzialmente dal cancro mammario. Altri effetti

collaterali del raloxifene sono i crampi alle gambe e la tromboembolia venosa.

Quest'ultimo effetto collaterale grave rappresenta una controindicazione al raloxifene

,ma simile nelle donne sottoposte a HRT o a tamoxifene. Gli effetti tessuto-specifici

dei SERM come il raloxifene non sono stati del tutto chiariti. Sono stati identificati

diversi meccanismi molecolari tramite i quali questi farmaci possono avere effetti

differenziali sui tessuti sensibili agli estrogeni e comprendono:

Legame differenziale agli isotipi dei recettori estrogenici - alfa e beta

Differente distribuzione tissutale dei recettori estrogenici, per cui i beta hanno

prevalentemente una distribuzione ossea e gli alfa nei tessuti riproduttivi

39

Elementi singolari di risposta sui geni estrogeno-responsivi

Induzione di particolari alterazioni conformazionali tessuto-specifiche dei

recettori estrogenici

Effetti trascrizionali differenziali delle proteine di regolazione associate ai

recettori, comprendenti:

- Adattatori

- Coattivatori

- Corepressori.

Fluoruri

I fluoruri promuovono la formazione ossea tramite i loro effetti mitogeni sugli

osteoblasti. Il sodio fluoruro in dosi di circa 70 mg/die ha determinato un aumento

nella BMD del tratto lombare della colonna vertebrale durante uno studio di 4 anni.

Tuttavia, nonostante l'aumento della BMD e dei marcatori della formazione ossea,

non si sono avuti effetti sostanziali sulle fratture. In realt, alcuni studi con dosaggi

elevati di sodio fluoruro dimostrano un aumento del tasso di frattura. Ci ha causato

preoccupazione circa la qualit del nuovo osso stimolato dai fluoruri. Negli studi

eseguiti negli Stati Uniti con un preparato a minor dosaggio e a rilascio lento che

forniva 25 mg/die di fluoruro, si verificato:

Un aumento della BMD a livello della colonna vertebrale e dell'anca

Una riduzione delle nuove fratture vertebrali

Nessun effetto sulle fratture degli arti.

Studi successivi studi hanno confermato smentito questi risultati. Inoltre, i fluoruri,

soprattutto a dosaggio elevato, hanno effetti collaterali, con irritazione gastrica e una

sindrome simil-osteoartrite.

Malgrado luso, di una forma a rilascio lento di sodio fluoruro non ha ricevuto

l'approvazione dell'FDA.Comunque rimane l'unico farmaco che aumenta la

formazione ossea in questa fase.

La fluorurazione dell'acqua potabile non ha una chiara relazione con l'osteoporosi.

40

Calcio

Recenti trials clinici hanno dimostrato che gli effetti della somministrazione di calcio

fosfato 1200 mg/die e vitamina D3 800 UI/die sul tasso di fratture non vertebrali sono

stati incoraggianti e positivi. Il calcio pu migliorare l'effetto di altri farmaci e pu

consentirne una riduzione del dosaggio.

I soggetti a rischio di osteoporosi e soprattutto le donne anziane, devono essere

pressati ad aumentare l'apporto di calcio, se inadeguato, mediante supplumentazione.

sotto molte forme.

I sali pi solubili, come il citrato, sono meglio assorbiti, ma sono pi costosi. Il

carbonato di calcio viene un largamente usato di recente stato commercializzato

un composto di calcio fosfato tribasico e vitamina (n.d.t.)

Le dosi di calcio suddivise nella giornata consentono un efficiente assorbimento

totale. Il calcio somministrato di notte pu inibire l'aumento notturno del

riassorbimento osseo. La deficienza degli altri minerali ossei come il manganese o il

magnesio pu avere importanza nella patogenesi e nel trattamento.

Vitamina D

Anche se la vitamina D il trattamento di elezione per molte forme di osteomalacia

non dimostra un sostanziale effetto benefico sulla BMD o sulle fratture. Tuttavia, in

alcune situazioni cliniche con una reale o probabile deficit di vitamina D, il

supplemento pu ridurre il rischio di frattura. Per esempio, nelle donne nordiche con

scarso apporto di calcio alimentare, il supplemento dietetico di calcio e vitamina D

pu aumentare la BMD a livello del collo del femore e pu ridurre l'incidenza delle

fratture di anca. Il processo di invecchiamento causa una deficienza di vitamina D in

caso di:

Riduzione dell'esposizione al sole

Riduzione dei depositi cutanei dei precursori

Ridotta attivazione renale.

41

Quindi, necessario che tutti i pazienti a rischio di OP abbiano un adeguato apporto

di calcio e di vitamina D con l'alimentazione. Ci viene valutato misurando la 25-

idrossivitamina D nel siero e trattando tale situazione in modo appropriato. Il

calcitriolo e gli altri metaboliti simili non sembrano migliori della vitamina D per tale

indicazione, per cui possono essere consigliati i preparati standard.

Le radiazioni UVA artificiali (con speciali lampade) possono essere usate come

procedura supplementare.

Associazione calcio-vitamina D3

Gli effetti del supplemento di vitamina D3 (800 UI/die) e calcio, sotto forma di

fosfato tricalcico, alla dose di 1200 mg/die per os sono stati oggetto di uno studio

prospettico, randomizzato, placebo-controllato, in doppio cieco, arruolando 3270

pazienti anziane (et media 846 anni). Questo trial ha avuto un significativo impatto

sulla pratica clinica, dal momento che ha dimostrato non solo che la prevenzione

delle fratture attuabile anche in et avanzata, ma che tale obiettivo pu essere

raggiunto con un protocollo terapeutico calcio fosfato-vitamina 03, che poco

costoso, ben tollerato, pratico da somministrare.

Per il trattamento e la prevenzione dell'OP sono state proposte diverse nuove terapie:

nuovi bifosfonati, SERM e metaboliti della vitamina D, fattori della crescita ossea e

citochine, l'ormone della crescita e i suoi secretagoghi, sali di stronzio, ipriflavone e

PTH.

Il paratormone stato studiato sull'uomo per i suoi effetti anabolici sull'osso. Alti

livelli di PTH endogeno generalmente causano aumentato riassorbimento osseo e

osteite fibrosa cistica, dosi basse e intermittenti di PTH 1-34 e delle forme proteiche

correlate al PTH (PTHrP) aumentano la BMO a livello della colonna vertebrale e

dell'anca.

Nuovi preparati delle terapie esistenti

Calcio

Vitamina D

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Calcitonina

Estrogeni

Bifosfonati

SERM

Stronzio

Ipriflavone

Nuovi farmaci sperimentali

Fluoruri, compresi quelli a rilascio lento

PTH 1-34 e peptidi simil PTH e PTHrP

CGRP

Abbreviazioni:

SERM, modulatare selettivo del recettore estrogenico;

PTH, paratarmone;

PTHrP, proteina correlata al parotormone;

CGRp, peptide correlato al gene della colcitanina.

Gli steroidi anabolici incrementano la formazione ossea, ma il loro impiego nelle

donne limitato per gli effetti virilizzanti e negli uomini per i loro effetti negativi a

livello cardiovascolare e prostatico.Comunque, possono essere usati negli uomini e

nelle donne con deficit di testosterone.

Oltre al calcio ed alla vitamina D, i supplementi proteici possono favorire

l'attenuazione della morbilit post-frattura.

Terapie alternative

Comprendono i fitoestrogeni, il diidroepiandrosterone (DHEA) e l'ormone della

crescita.

La NOF (NATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION) ha elaborato una guida

sul trattamento dell'osteoporosi, sulla base dell'effetto di vari trattamenti sulla

percentuale di riduzione del rischio di fratture osteoporotiche, nel modo seguente:

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Calcio e vitamina D-riduzione del 10% (tutte le localizzazioni)

CT - 0% (anca, polso), 75% (colonna vertebrale)

HRT - 25% (anca, polso). 50% (colonna vertebrale)

Bifosfonati - 50% (tutte le localizzazioni)

Fattori predisponenti alle cadute:

Malattie neurologiche

Disturbi sensoriali

Debolezza muscolare

Farmaci che interferiscono con l'equilibrio

Malattie croniche

------------------------------------------------------------------------------------

Procedure per ridurre il rischio e le conseguenze delle cadute relative :

Illuminazione

Ridurre le luci abbaglianti

Ridurre le ombre

Pavimento

Evitare i tappeti

Evitare le superfici sdrucciolevoli

Evitare i fili elettrici

Scale

Ringhiere

Ben illuminate

Superfici non sdrucciolevoli

Stanza da bagno

Maniglie per l'appoggio

Vasca e doccia non sdrucciolevoli

Sedile nella doccia

Cucina

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Posizionare bene le attrezzature

Armadi e mensole facilmente raggiungibili

Scarpe

Suola antiscivolo

Scarpe comode

OSTEOPOROSI SECONDARIA

Comprende un gruppo di malattie in cui pu essere riscontrato o supposto uno

specifico agente eziologico e caratterizzate da una riduzione della massa ossea e da

un aumento del rischio di frattura, distinte dall'osteoporosi primaria. Le caratteristiche

dell'OP sono per lo pi dominate dagli effetti dell'agente patogeno ed il trattamento

diretto versodi esse. Le cause secondarie di OP sono responsabili di una bassa

percentuale di questo gruppo di malattie ossee.

Osteoporosi steroido-indotta

La causa pi importante di OP secondaria l'eccesso di glucocorticoidi, ma anche

nella Sindrome di Cushing. Tra gli stati patologici pi comuni vi sono la pneumopatia

cronica, l'artrite reumatoide e il trapianto di organi. Gli effetti negativi sullo scheletro,

comprendeno:

Inibizione della formazione ossea (osteoblastica)

Promozione dell'apoptosi osteoblastica

Aumento del riassorbimento osseo (osteoclastico)

Cause dell'osteoporosi secondaria

Farmaci

Glucocorticoidi ed altri immunodepressivi

Ormoni tiroidei

Anticoagulanti

Calciuretici

Malattie endocrine e metaboliche

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Ipertiroidismo

Iperparatiroidismo

Ipogonadismo

Sindrome di Cushing

Diabete mellito

Ipopituitarismo

Anoressia nervosa

Omocistinuria

Malattie linfo e mieloproliferative

Linfoma

Mieloma

Traumi al midollo spinale (immobilizzazione)

Voli nello spazio (assenza di peso)

Alcuni tipi di artrite (es., artrite reumatoide)

Ridotto assorbimento GI del calcio

Aumentata escrezione renale del calcio

Aumento secondario del PTH

Ridotta produzione dei fattori della crescita ossea

Ridotta sintesi del collagene e dell'osteocalcina

Ridotta produzione degli ormoni gonadici

Riduzione dell'ormone della crescita, dell'IGF-i e del TGF-beta

Causano osteonecrosi

Generalmente hanno azione catabolica.

Stimolano anche la produzione di citochine e linfochine che aumentano il

riassorbimento e riducono la formazione ossea. La gravit dell'osteoporosi dipende

dalla dose e dalla durata del trattamento steroideo: un trattamento con prednisone 7.5

mg/die o con un suo equivalente per 3 o pi mesi provoca osteoporosi. Anche gli

steroidi inalatori ha effetti negativi . La misura della BMD e dei marcatori ossei pu

essere utile nel monitoraggio. Le variazioni di queste misure indotte dagli steroidi si

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verificano entro alcuni mesi e sono molto pi evidenti di quelle riscontrate nell'OP

primaria. I marcatori del riassorbimento possono aumentare entro poche settimane

dalla somministrazione degli steroidi. L'osteoporosi steroido-indotta pu essere

paragonata a quella da immunodepressivi: ciclosporina, azatioprina e metotrexate.

Trattamento dell'osteoporosi steroido-indotta

Il trattamento diretto dell'osteoporosi steroido-indotta consiste nel ridurre la dose

degli steroidi o nell'eliminarli completamente. I tentativi per trattare o controllare

l'osteoporosi da steroidi, compresi calcio e metaboliti della vitamina D, in generale

non sono stati utili.

Sia l'alendronato che l'etidronato favoriscono l'attenuazione dell'osteoporosi da

steroidi nei trials clinici. In caso di terapia a base di cortico steroidi, quattro cicli di

etidronato 400 mg per 14 giorni seguiti da calcio 500 mg per 10 settimane hanno

determinato un aumento della BMD a livello della colonna vertebrale ed una

sostanziale riduzione delle nuove fratture vertebrali. Risultati positivi sono stati

presentati in piccoli trials sulla maggior parte dei farmaci e delle terapie per l'OP,

compresi i fluoruri.Intanto i pazienti in terapia steroidea devono essere trattati con la

minima dose terapeutica e deve essere fornita una quantit adeguata di calcio e

vitamina D nell'alimentazione.

Il calcitriolo con il suo rischio di ipercalcemia ed ipercalciuria pu essere sostituito

per tale indicazione dalla vitamina D. Una dose di circa 50000 UI/settimana fa salire

la 25-D sierica al livello richiesto di circa 30 ng/dL. I glucocorticoidi possono

sopprimere la funzione gonadica, (testosterone). Quindi occorre eseguire l'appropriata

misurazione sierica nei pazienti in terapia steroidea e, a seconda delle indicazioni,

bisogna istituire un trattamento a base di testosterone o estrogeni.

47

POSSIBILI SVILUPPI FUTURI

Le cellule precursori (cellule stromali) maturano in osteoblasti, mentre i macrofagi si

differenziano in osteoclasti. Le cellule stromali e gli osteoblasti regolano la

produzione degli osteoclasti.

Gli osteoblasti secernono una molecola segnale chiamata fattore di stimolazione delle

colonie per i macro, che si lega a un recettore presente sulle cellule inducendole a

moltiplicarsi.

Un'altra sostanza, RANKL, secreta dagli osteoblasti, si lega a un recettore diverso,

stimolando le cellule degli osteoblasti, tuttavia, la cosiddetta osteoprotegerina, pu

bloccare la formazione degli osteoclasti agendo come recettore bugiardo: una volta

che si legata alla RANKL, le impedisce di entrare in contatto con il suo recettore

diverso sui macrofagi, quindi interferisce con la formazione degli osteoclasti aumenta

la densit ossea e rallenta la velocit di riassorbimento osseo del 60 %. Nel processo

che coordina la formazione e il riassorbimento dell'osso sono coinvolti: l'estrogeno,

l'ormone paratiroideo e il fattore di crescita insulino-simile. L' estrogeno esercita i

suoi effetti attivando i recettori specifici presenti in tutti i tessuti, compresi utero,

seno, colon, muscolo e osso. Aiuta interferisce sulla produzione degli osteoclasti.

Cio si lega agli osteoblasti dell'osso e li induce ad incrementare la secrezione di

osteoprotegerina, al contempo la produzione di RANKL: i segnali inibiscono la

formazione degli osteoclasti e quindi la perdita di tessuto osseo. La minore

concentrazione di estrogeno in menopausa, perci si traduce in una perdita di tessuto

osseo poich si elimina un freno alla formazione e all'attivit osteoclastica . Inoltre,

l'estrogeno prolunga la vita degli osteoblasti, stimolando, l'autodistruzione degli

osteoclasti. Cos, la riduzione dell'estrogeno in menopausa ha un triplice effetto

negativo: osteoblasti con vita breve che competono con un maggior numero di

osteoclasti che, oltretutto, possiedono una vita pi lunga.

Attualmente i bifosfonati sono la migliore alternativa.

I modulatori dei recettori estrogenici (SERM) possono rivelarsi utili per il trattamento

a lungo termine di donne che hanno il timore di ammalarsi di cancro del seno, nelle

48

ossa, i SERM si comportano in modo simile all'estrogeno, mentre bloccano gli effetti

di questo ormone in altri tessuti, come la mammella. L'unico SERM approvato per la

cura e la prevenzione dell'osteoporosi il raloxifene che riduce il rischio di

ammalarsi di tumore del seno.

L'estrogeno influenza tutti i propri tessuti bersaglio nella donna, riproduttivi o meno,

quindi entra nel nucleo e si lega al proprio recettore. Un complesso estrogeno-

recettore (con altre proteine coattivatrici nucleari) interagisce direttamente con

sequenze di DNA, inducendo certi geni a produrre le relative proteine necessarie per

le attivit cellulari.

Tuttavia, questa successione di eventi di tipo genotropico non giustifica per tutti i

numerosi effetti dell'ormone sulle cellule. E stato ipotizzato che l'estrogeno agisca

anche attraverso un altro meccanismo che influenza le ossa e altri tessuti non

riproduttivi sia nell'uomo sia nella donna e che risulta privo di effetti sui tessuti

riproduttivi. L'estrogeno si lega sempre ai recettori endocellulari, che inducono

cambiamenti cellulari agendo sulle chinasi, enzimi che si trovano all'esterno del

nucleo, nel citoplasma dove si ritrovano sia negli osteoblasti sia negli osteoclasti.Le

chinasi attivate, quindi, migrano fino al nucleo, dove partecipano alla regolazione

dell'espressione genica.

Science ha pubblicato i risultati degli studi sul topo in cui sono stati messi a

confronto l'estrogeno e l'estren (ormone simile all'estrogeno, progettato per agire

esclusivamente lungo la via metaboIica non geotropica). Lestren si rivelato pi

efficace nel ricostruire il tessuto osseo .Importante che l'estren non ha aumentato il

peso dell'utero nell'animale. Nei maschi: l'estren si rivelato altrettanto efficace del

testosterone nel ricostruire l'osso perduto nei topi ai quali erano stati rimossi i

testicoli senza produrre effetti sul peso delle vescicole seminali (a differenza del

testosterone).

L'estren potrebbe quindi far parte di una nuova classe di farmaci contro l'osteoporosi,

che stata chiamata ANGELS (acronimo per attivatori dei segnali non genomici

estrogeno-simili).

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Come l'estrogeno limita lo sviluppo degli osteoclasti e protegge dalla perdita di

tessuto osseo, l'ormone paratiroideo (PTH) pu essere considerato il motore che,

poich promuove l'azione degli osteoclasti.

Il PTH stimola indirettamente la formazione degli osteoclasti, legandosi agli

osteoblasti e inducendoli ad aumentare la secrezione di RANKL e a diminuire quella

di osteoprotegerina, con un meccanismo opposto a quello dell'estrogeno che regola la

RANKL e l'osteoprotegerina. Comunque, il PTH da considerare come agente

principale in grado di ricostruire l'osso, e alcuni dati indicano che potrebbe essere

addirittura il migliore di tutti i trattamenti contro l'osteoporosi.

Sebbene il PTH endogeno promuova la perdita di tessuto osseo quando la sua

concentrazione rimane elevata per lunghi periodi, iniezioni intermittenti sortiscono

una risposta del tutto diversa. Il PTH ricombinante, somministrato a intervalli

aumenta la densit