Prevenzione primaria delle malattie infettive:

i vaccini del futuro e vaccini contro malattie non infettive (3)

Prof. Silvano Monarca

Università degli Studi di Perugia FACOLTÀ DI FARMACIA

- CORSO DI IGIENE E SANITA’ PUBBLICA -

Horizon scanning – infectious diseases

• Herpes zoster vaccine for senior citizens

• Meningococcal B

• Respiratory Syncytial Virus

• Tuberculosis (replace BCG)

• Malaria

• Dengue

• Hookworm

• HIV

ATTUALE NUOVA / FUTURA

Obiettivo Prevenzione Anche terapia

Malattie Infettive Anche altre (cancro)

Età Princ. bambini Tutte le età

Populazione Generale/ Anche selettiva popolazioni

Somministrazione Singola/multipla Combinata

Vaccinologia futura (1)

Vaccinologia futura (2)

ATTUALE NUOVA/ FUTURA

Somministrazione Iniezione Mucose, patch, edibile

Tecnologia Tradizionale Subunità e peptidi

Costi Variabili Crescenti

Pagamento Tasse Publico/privato

partnership

Sicurezza Crescente sorveglianza

Vaccini del futuro

• Ricerche con lo scopo di

• diminuire il numero di dosi necessarie prolungando la durata della protezione

• facilitare l'accettazione della vaccinazione

• trovare altri modi di somministrazione atti a garantire una migliore protezione individuale e ad ottimizzare la copertura vaccinale collettiva

• sviluppare nuovi vaccini per nuove indicazioni

Vaccini del futuro

Attualmente i ricercatori stanno seguendo diverse promettenti strategie per sviluppare nuovi vaccini e per identificare nuove vie di somministrazione. Una strategia che potrebbe portare ad una immunizzazione più efficace potrebbe essere quella di somministrare il vaccino utilizzando le mucose superficiali, in particolare quelle che rivestono le vie respiratorie (naso, bocca, gola, bronchi e polmoni), le vie digerenti (stomaco e intestino) e l'apparato genitale femminile. Un'altra via possibile è quella nasale, e presto saranno disponibili dei vaccini anti-influenzali somministrabili come spray nasale; è stato infatti dimostrato che la via di penetrazione impiegata dal microrganismo può essere sfruttata efficacemente anche dal vaccino. I ricercatori stanno inoltre studiando nuove vie per "presentare" il vaccino al sistema immunitario.

• Le microsfere, contenenti minime quantità di materiale antigenico, si stanno rivelando molto promettenti, in quanto dissolvendosi lentamente all'interno dell'organismo, consentono di rilasciare gli antigeni in modo graduale nel tempo; in questo modo potrebbero essere necessario somministrare meno dosi.

• L'innovazione più interessante dal punto di vista tecnologico è quella di introdurre

direttamente nell'organismo del materiale genetico puro (DNA nudo), in grado di codificare per un numero limitato di proteine dell'agente infettivo.

Il DNA verrebbe incorporato nelle cellule dell'organismo, rendendole in grado di produrre

autonomamente le proteine che andrebbero a stimolare il sistema immunitario, comportandosi di fatto come un vaccino vivo attenuato.

Il DNA incorporato nelle cellule potrebbe produrre le proteine del microrganismo per

anni, inducendo così una risposta immunitaria forte e duratura; allo stesso tempo l'esclusione di geni che codificano per proteine potenzialmente pericolose garantirebbe l'assoluta innocuità di questi vaccini.

Influenza: Problemi e vantaggi con i vaccini prodotti con uova

• PROBLEMI • Uova vulnerabili a patogeni aviari • Possibile contaminazione (vaccini Chiron contaminati nel 2004-5) • Difficoltà ad aumentare rapidamente la produzione • Virus devono adattarsi alla crescita nelle uova, con possibili alterazioni

degli antigeni • Periodo di circa 6 mesi tra la selezione dei ceppi e la produzione dei

vaccini

• VANTAGGI • Tecnologia consolidata • Sicurezza • Economicità

Vaccini futuri per l’influenza

• Vaccini su colture cellulari – Cellule renali di cane

– Cellule renali di scimmie verdi

– Fibroblasti o retinoblasti umani fetali

• Vaccini con DNA ricombinanti – Baculovirus (virus di insetti)

Baculovirus Expressed Influenza Vaccines

• A randomized, double blind, placebo controlled trial of HA expressed in the insect virus Baculovirus

• 460 healthy adults

• Safe, immunogenic

• 45 ug dose required to produce a good response. Significance of this is uncertain

• Studies ongoing Treanor et. al., JAMA 2007;297(14):1577-82

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Vaccini anti-idiotipo: l’idiotipo è la regione variabile dell’anticorpo, che

contiene i siti di combinazione con l’antigene, ed è dotata di capacità antigenica. Rispecchia come un “calco” l’immagine dell’antigene. All’interno di esso si inserirebbe l’anticorpo anti idiotipo, simile alla struttura dell’antigene, ma diverso per la natura proteica. Esso può essere impiegato nella vaccinazione.

L’anticorpo Ac -1 anti epatite B umano, iniettato in coniglio, produrrà anticorpo Ac-2 ( di coniglio), strutturalmente simile nella parte variabile, all’antigene dell’Epatite B. Iniettando questi in un altro ospite (topo), questi produrrà un altro anticorpo Ac-3, che reagisce come l’Ac-1 nei confronto dell’antigene dell’epatite B.

L’anticorpo Ac-2 avrebbe funzioni di vaccino

Vaccinologia inversa Reverse vaccinology

Grazie allo studio dei genomi degli agenti patogeni è possibile avere un quadro di tutti i possibili antigeni di quel patogeno e quindi sviluppare vaccini per ogni antigene, non solo usando gli antigeni esterni (tipo gli antigeni di membrana dei batteri).

Vantaggi della vaccinologia

inversa

1) accesso ad ogni antigene di superficie

2) antigeni non abbondanti possono

essere selezionati

3) antigeni non espressi in vitro

possono essere identificati

4) Identificazione di antigeni in

microrganismi non coltivabili

La glicoconiugazione e la reverse vaccinology aumentano lo spettro

dei vaccini

Vaccini flash, quando la tecnologia corre più del virus

• 14 ottobre 2009 Sono passati appena sei mesi dall'esplosione della pandemia di influenza A, e già l'Emea ha approvato due vaccini. Tempi sorprendentemente rapidi, se si pensa che solo pochi anni fa elaborare un vaccino richiedeva anche 15 anni di lavoro. Merito delle nuove tecnologie e della ricerca genetica, che sembrano aver relegato in soffitta il «metodo Pasteur». Due vaccini già approvati dall'Agenzia europea del farmaco (l'Emea) sono disponibili a soli 6 mesi dall'irrompere della nuova influenza A sulla scena mondiale. Lo sviluppo di un nuovo vaccino richiedeva non meno di 15 anni, fino a pochi anni fa. Una prima accelerazione straordinaria è venuta dalle tecnologie che decifrano le mappe e le sequenze dei geni e dai computer che "digeriscono" e ordinano l'immensa mole di dati che fuoriesce da quelle macchine. Per dare un'idea della riduzione dei tempi, negli Anni 80, a volte, non bastava un anno per sequenziare un singolo gene. Ad aprile scorso l'intero genoma del virus H1N1 è stato svelato in un solo pomeriggio».

• «Ma la rivoluzione genomica non sarebbe forse stata sufficiente, se la paura per l'influenza aviaria non fosse intervenuta a imprimere un'altra forte accelerazione. Nel 1997 la comparsa a Hong Kong di un virus inedito - H5N1 di tipo A - e le sue periodiche riapparizioni seminano un panico forse eccessivo.

Vaccinazione anti-malarica

•Vaccini ricombinanti:

– DNA codificante per gli sporozoiti

– Vaccino anti-merozoiti

– Vaccino anti-gametociti (altruista)

La Strada Verso il Vaccino

Attualmente ci sono otto diversi progetti rivolti alla costituzione di un vaccino, ma trovarlo non è cosa facile. Sia il P.falciparum che il P.vivax sono immuno-evasivi, in quanto se vengono attaccati dall’organismo in un modo, possiedono dei sistemi capaci di aggirare le barriere naturali. L’obiettivo è un vaccino efficace contro il P.falciparum che è uno dei più mortali per i bambini, poiché causa le forme più grave di malaria e anemia.

Il Vaccino RTS,S/AS02D (Mosquirix) GlaxoSmithKline Biologicals

Si tratta del miglior candidato come vaccino anti-malaria per i bambini al di sotto di un anno, i più colpiti e vulnerabili. L’esperimento è stato condotto su un numero ristretto di bambini (214) in Mozambico. Il risultato è stato che il rischio di ammalarsi di malaria, con un trattamento di tre cicli di vaccino, è diminuito del 65%. Non sono conosciuti i tempi di copertura del vaccino, ma siccome i più vulnerabili sono i più piccoli, il vaccino gli permetterà di costruirsi da soli l’immunità dalla malattia, che si acquisisce dopo una grossa quantità di punture di zanzare malariche dalle quali si è sopravvissuti.

Il Vaccino RTS,S/AS02D (Mosquirix)

GlaxoSmithKline Biologicals

Il vaccino usa una proteina ricombinante che fonde parte della proteina sporozoita di P.falciparum con l’antigene di superficie dell’epatite B. Combinato con un sistema adiuvante il vaccino induce la produzione di anticorpi e cellule T che interferiscono con la capacità del plasmodio malarico di infettare l’uomo. La sperimentazione è servita sia per controllarne l'efficacia e l’immunogenicità sia per verificare che il vaccino sia sicuro, ovvero non causi effetti collaterali. Si tratta della Fase II di sperimentazione del vaccino, ovvero quella in cui se ne verificano gli effetti in un piccolo gruppo campione.

Il Vaccino RTS,S/AS02D (Mosquirix)

GlaxoSmithKline Biologicals

Visti i buoni risultati (nessuno dei bambini ha avuto reazioni avverse causate dal vaccino), i ricercatori stanno procedendo nel 2008 con la Fase III, ovvero la sperimentazione su larga scala. I ricercatori sostengono che si tratta di un vaccino sicuro e ben tollerato e in grado di indurre la produzione di anticorpi contro la malaria. Se andrà tutto bene, il piano di sviluppo clinico sarà completato per il 2009 e il vaccino sarà registrato per il 2010.

Altri Vaccini • Promettente l'utilizzo del virosoma per produrre vaccini. Il vaccino sarebbe efficace soprattutto nella fase cosiddetta ematica della malattia, la fase in cui cioè il parassita si moltiplica molto velocemente nel sangue, con conseguenze anche letali. Gli scienziati dell’Istituto Tropicale Svizzero utilizzano due virus per il vaccino: un adenovirus e un poxvirus (il primo normalmente causa un raffreddore, il secondo è parente al virus del vaiolo), entrambi geneticamente modificati per non essere in alcun modo patogeni ma che producono alcune proteine del parassita malarico, inoculati a distanza di qualche giorno l'uno dall'altro. Quindi, quando i virus vengono riconosciuti dal sistema immunitario, vengono prodotti gli anticorpi necessari a combattere la malattia. • Vaccini basati su mAb specifici per gli antigeni malarici che possono essere prodotti con la tecnica dell’ibridoma.

Vaccino anti-HIV

• Lo sviluppo di un vaccino efficace per la prevenzione

dell’infezione da HIV rappresenta una sfida senza precedenti

per la comunità scientifica.

• Gli approcci tradizionali non hanno però consentito di

sviluppare finora un vaccino sicuro ed efficace.

• La ricerca ha realizzato una lunga serie di insuccessi.

Le difficoltà nell’allestimento di un vaccino

anti-HIV

• La grande variabilità dell’HIV.

• Ipervariabile è in particolare la principale proteina

dell’envelope virale (gp120) nei confronti della quale si sono

rivolti i principali sforzi per realizzare il vaccino.

• Integrazione del genoma virale in quello dell’ospite.

• Inefficacia della risposta immunitaria al virus nell’infezione

naturale.

Vaccini anti-HIV ad approccio tradizionale

• Vaccino inattivato ( inefficace nel prevenire l’infezione e la

malattia ).

• Vaccino vivo attenuato (scarsa protezione e scarsa sicurezza).

• Proteine ricombinanti dell’envelope (gp160, gp40 e gp120)

con e senza adiuvanti: trials clinici in fase 1-2 promettenti.

Vaccini anti-HIV ad approccio innovativo

• Peptidi sintetici (promettente ma con le limitazioni riguardanti

soprattutto l’ipervariabilità del V3 loop da cui derivano).

• DNA nudo (promettente ma con possibili rischi di

ricombinazione genetica).

• Vaccini vivi ricombinanti con l’impiego di vettori (poxvirus,

adenovirus, canarypox).

• Vaccini contro le proteine regolatrici (tat, rev): trials clinici di

fase 1 in Italia.

Lo studio STEP, che stava valutando un vaccino sperimentale contro il virus HIV, è stato interrotto per mancanza di efficacia. È stato osservato che tra i volontari con preesistente bassa immunità nei confronti del vettore adenovirale e che erano HIV-negativi all’inizio dello studio, 24 soggetti su 741 a cui era stato somministrato il vaccino hanno sviluppato un’infezione da virus HIV, contro i 21 su 762 del gruppo placebo. Quando i Ricercatori hanno ristretto l’analisi agli individui che avevano ricevuto almeno 2 delle 3 vaccinazioni previste e che erano rimasti HIV-negativi per almeno le prime 12 settimane dello studio, sono state riscontrate 19 infezioni da virus HIV su 672 volontari vaccinati ed 11 su 691 nel gruppo placebo.

Il vaccino anti-HIV sembra favorire l’infezione da virus HIV: interrotto lo

studio STEP

Vaccini edibili

Vaccini edibili

Vaccini dalle piante

Nel corso dei primi trial su esseri umani, le patate geneticamente modificate che contengono un vaccino contro l'epatite B si sono rivelate in grado di stimolare il sistema immunitario dei pazienti. Ma gli sviluppatori di farmaci stanno abbandonando la ricerca sui vaccini contenuti direttamente in alimenti quali banane, pomodori o patate. Si sperava che i cibi alterati geneticamente potessero rappresentare una fonte economica di vaccini, da far crescere nei paesi più poveri senza il bisogno di una costosa refrigerazione o di iniezioni. Tuttavia, i ricercatori hanno cambiato strategia, soprattutto per evitare la possibilità che cibi carichi di vaccini finiscano nei negozi o nei supermercati anziché in farmacia. Se questo capitasse, potrebbero venir ingeriti senza volerlo da consumatori che non ne hanno bisogno, con risultati imprevedibili. Al loro posto, gli sviluppatori si stanno ora dedicando a produrre vaccini direttamente nelle foglie commestibili di piante che di solito non vengono vendute come cibo. Non si parla più di vaccini commestibili, ma piuttosto di vaccini orali stabili al calore. . Le Scienze (24/02/2005)

Vaccini dal tabacco

E’ in fase di test sugli animali il vaccino antiAids ottenuto trasformando piante di tabacco in bioreattori, ossia economiche ma efficaci fabbriche biologiche. I vaccini prodotti dalle piante, hanno il doppio vantaggio di avere costi molto bassi e di non richiedere una catena del freddo, così come accade con i vaccini ottenuti con le tecniche tradizionali Per realizzare un vaccino il primo passo è estrarre il materiale genetico del virus che si vuole combattere. Questo viene quindi trasferito in piantine nane di tabacco producendo delle microabrasioni sulla superficie delle foglie con un semplice sfregamento. A questo punto l'infezione nella pianta ha preso il via e comincia gradualmente ad estendersi dalla foglia trattata al resto della pianta. La comparsa di nuove foglie dall'aspetto meno florido e un po' arricciate è un ottimo segno perché vuol dire che l'infezione è avvenuta. A questo punto non resta che estrarre dalle foglie le molecole di interesse farmacologico e con queste realizzare il vaccino. Nelle serre dell’ENEA le piantine di tabacco trasformate in biofabbriche lavorano anche alla produzione di un vaccino terapeutico contro il tumore del collo dell'utero causato dal Papilloma virus.

Tooth decay

Future Health-related Biotech Products

Vaccines

Herpes

hepatitis C

AIDS

malaria

Streptococcus mutans, the mouth bacteria

releases lactic acid that destroys enamel

engineered Streptococcus mutans

does not release lactic acid

destroys the tooth decay strain

Recombinant BCG

Recombinant BCG vaccines are being developed with the hope of increasing their efficiency. One first approach was to add genes coding for cytokines that amplify the immune response to BCG.

More recently, BCG has been genetically manipulated to overexpress immunogenic proteins.

The Recombinant Typhoid Vaccine

• Oral typhoid vaccine (Ty21a), an attenuated strain that grows poorly and is virtually non-pathogenic, induces long-lasting protective immunity in 70-80% of the cases.

• This vaccine has an inactivated galE gene (encoding one of the key enzymes for LPS synthesis) but there is considerable uncertainty about the molecular basis for attenuation of this strain.

Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati

(1)

• Il gene responsabile della sintesi di proteine antigeniche viene

veicolato da virus che divengono veri e propri vettori, privati

di effetti patogeni (“attenuati”) ed introdotti negli organismi

da vaccinare.

• Sono potenziali vettori eterologhi:

– adenovirus

– poliovirus

– virus del vaiolo vaccino

– Salmonella

– BCG

– E. coli

Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati

(2)

• Il virus del vaiolo vaccino (lo stesso di Edoardo Jenner) è

stato il più utilizzato per la espressione di DNA eterologo

ricombinante data la capienza molto elevata del suo genoma,

che può ospitare fino a 20 geni estranei, e per la sua ormai

“storica immunogenicità”.

• E’ stato introdotto contemporaneamente nel virus vaccinico il

materiale genetico di tre diversi geni virali (influenza, epatite

B ed herpes simplex) per poter conferire una protezione

verso le diverse malattie prodotte.

Vaccini del futuro: vaccini a DNA

È stato dimostrato che l’inoculazione diretta del DNA che codifica per una antigene estraneo, può indurre risposte immunoprotettive I vaccini a DNA purificato contengono i geni delle proteine estranee al nostro organismo capaci di fornire al soggetto vaccinato il codice genetico necessario per la sintesi degli antigeni immunizzanti

DNA

Vaccines

Recombinant

plasmids

containing

viral

sequences

induce both

antibody

responses

and cell-

mediated

responses to

the virus

promoter

Antigen-

Coding

cDNA

ISS

AmpR

Risposta immunitaria specifica indotta

METODI DI SOMMINISTRAZIONE

ParenteraleSyringe delivery:-

intramusculare

o

intradermica

Contd..

Gene gun delivery:-

plasmide DNA adsorbito su particelle di oro

particelle accelerate con gene gun

Bioterrorismo e vaccini

PNAS | September 14, 2004 | vol. 101 | no. 37 | 13601-13606

A cationic lipid-formulated plasmid DNA vaccine confers sustained antibody-mediated

protection against aerosolized anthrax spores

DNA vaccines provide an attractive technology platform against bioterrorism agents due to their safety record in humans and ease of construction, testing, and manufacture. We have designed monovalent and bivalent anthrax plasmid DNA (pDNA) vaccines encoding genetically detoxified protective antigen (PA) and lethal factor (LF) proteins and tested their immunogenicity and ability to protect rabbits from an aerosolized inhalation spore challenge. Immune responses after two or three injections of cationic lipid-formulated PA, PA plus LF, or LF pDNAs were at least equivalent to two doses of anthrax vaccine adsorbed (AVA). High titers of anti-PA, anti-LF, and neutralizing antibody to lethal toxin (Letx) were achieved in all rabbits.

Sistemi micro e nanoparticellari come carriers di vaccini

A Siena un Istituto di ricerca per i vaccini per le malattie dimenticate

Vaccini indirizzati alla prevenzione di condizioni “para-infettive”

• Virus del papilloma (HPV) -> Ca. cervice uterina (in commercio)

• Vaccini iposensibilizzanti (asma, rinite, imenotteri, in comm.)

• Helicobacter pylori -> Ulcera gastrica -> Cancro dello stomaco

• EBV (Herpes) -> Linfoma di Burkitt

• Clamidiae -> Placca ateromatosa

• Streptococcus mutans -> Carie dentaria

• Vaccino anti-nicotina

• Vaccino anti-cocaina

• Vaccini contraccettivi

• Vaccini contro emopatie maligne

IMMUNOTERAPIA SPECIFICA O "VACCINO" Via sottocutanea o via orale-sublinguale

SCOPO 1) MODIFICARE la risposta immunologica alterata dell'Atopico 2) ottenere una IPOSENSIBILIZZAZIONE (tolleranza) all'allergene 3) provocare una RIDUZIONE della IMMUNOFLOGOSI 4) ottenere una REMISSIONE della sintomatologia

MODALITA' Trattamento con dosi scalari di un estratto purificato e standardizzato dell'Allergene responsabile della sintomatologia clinica

IMMUNOTERAPIA SPECIFICA (desensibilizzazione)

Manipolazioni della risposta immunitaria mediante somministrazione di antigeni. Un esempio è costituito dalla immunoterapia praticata nelle condizioni di ipersensibilità di I tipo, da IgE (asma bronchiale, rinite allergica). Esistono diverse procedure di "desensibilizzazione" nei confronti di un allergene. La piu' classica è la somministrazione dell'allergene stesso causa dell'ipersensibilità, per via sottocutanea ed in dosi crescenti in tempi successivi. La procedura, in alcune condizioni, come l'asma e la rinite da graminacee o da dermatofagoide, dà buoni risultati in mani esperte. Il meccanismo d'azione è tuttora poco chiaro: a)induzione alla produzione di IgG che competono con le IgE per l'allergene; b)induzione di linfociti T suppressor sulla produzione di IgE.

VACCINI ANTITUMORALI

VACCINOTERAPIA

- nelle infezioni croniche (HIV, infezioni erpetiche, ecc.)

- nelle neoplasie (con antigeni, tumorali e non, in grado di stimolare la risposta immunitaria nei confronti delle cellule neoplastiche; es.: nel melanoma e nel tumore del seno)

- in malattie croniche degenerative (es.: nell’Alzheimer, immunizzando con la sostanza amiloide i cui depositi nel cervello sono la causa della malattia).

il vaccino terapeutico contro il cancro alla prostata e al rene

• 11 febbraio 2010 Un vaccino terapeutico e non preventivo contro il cancro della prostata e del rene, in grado di sollecitare le cellule immunitarie perché riconoscano e vadano a colpire quelle cancerogene: è il frutto di alcuni anni di ricerca che viene sperimentato all'ospedale universitario San Martino di Genova. Sarà somministrato con iniezioni intradermiche in cicli di 60 giorni per due anni a 20 pazienti per volta, tutti al quarto stadio della malattia, 10 affetti da carcinoma alla prostata (43 mila casi l'anno in Italia, 9000 decessi) e 10 al rene (4000 nuove diagnosi l'anno). A seconda dei risultati, il farmaco potrebbe essere esteso ad altri tipi di tumore.

• Due anni di studio hanno portato al nuovo vaccino, riconosciuto e approvato dall'Istituto Superiore di Sanità, che si fonda sull'impiego di frammenti della molecola telomerasi e ha l'obiettivo di "insegnare" ai linfociti dei pazienti a riconoscere e uccidere la molecola delle cellule tumorali. La sperimentazione sul primo paziente è iniziata una settimana fa senza alcun rigetto della terapia. Presto saranno trattati dieci malati di tumore alla prostata e dieci di tumore al rene.

HERPES ZOSTER VACCINE

Unlike other vaccines that prevent disease if administered prior to exposure to the pathogen, the herpes zoster vaccine prevents disease as a result of reactivation of the varicella zoster virus in individuals who have already been infected and had chicken pox.

A vaccine for the prevention of herpes zoster and its complications was licensed in May, 2006. The vaccine contains 19,000 units of Oka/Merck strain live varicella zoster virus. The live zoster vaccine is an important advance in the prevention of shingles for the elderly. Pharmacists should be in a position to inform patients about the availability of this new vaccine and who may benefi t from the vaccine, and to administer it to eligible patients.

http://www.pswi.org/meetings/ce/091006.pdf

Vaccino anti-carie (S. mutans)

Targets for dental caries vaccines- several stages

• Micro-organisms can be cleared from the oral cavity by antibody-mediated agregation while still in salivary phase, prior to colonization.

• Ab could also block the receptors necessary for colonization(adhesins) or accumulation (glucan-binding domains of GTF or GBPs)

• Inactivate GTF enzymes, responsable for glucan formation

• The antimicrobial effect of IgA can be enhanced by synergism with innate componets of immunity (mucins,lactoferrin)

• Most recent efforts concentrated on adhesins, GTF, GBPs as vaccine targets.

Types of vaccines

Subunit vaccines- contain structural elements of the Ag I/II, GTF or GbpB.

• Conjugation of functionally peptides to carbohydrate components (glucan) or to other vaccine proteins(tetanus toxoid) would increase the immunogenicity of the peptide.

• Subunit vaccines can be designed to include the salivary binding domain, but exclude sequences bearing potential for unwanted Ab response(cross-reactions)

• A) Synthetic peptide vaccines(alanin-rich repeated region of Ag I/II induced protective immunity). Combining epitopes from adhesins and GTFs into one construct and enhance the immune response with additional sequences(cholera toxin subunits) could increase the protective effect.

• B) Recombinant vaccines (attenuated mutant vectors as Salmonella, contain plasmids expressing recombinant peptides)

Conjugate vaccines-chemical conjugation of functionally peptide components

with bacterial polysaccharides.

• Both passive and active immunization approaches have demonstrated succes in animal models and human clinical trials.

The efficacy of active immunization with subunit vaccines from S.mutans has been proved to prevent dental caries in animal models.

• However, there are few studies on efficacy in humans. • The primary target of such a vaccine would be young children, who are at high risk at

this disease. • Risk-free and more effective approach to prevent human dental caries should be

developed. • Recent advances in research on mucosal vaccines will lead to a safe and effective

vaccine • Local passive immunization with monoclonal Ab specific for S.mutans antigens has

received recently much attention. • These immunological approaches for preventing caries should be applicable to the

control of various mucosal diseases.

Conclusioni

Il vaccino antinicotina, TA-NIC, è sicuro e ben tollerato nell’uomo Il vaccino TA-NIC è un coniugato proteico composto da un derivato della nicotina associato alla tossina beta ricombinante del colera (rCTB), che stimola la produzione di anticorpi anti-nicotina. Gli anticorpi legano la nicotina presente nel sangue. I complessi anticorpi-nicotina hanno dimensioni tali da impedire il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica. La mancata azione della nicotina a livello del sistema nervoso centrale riduce il desiderio di fumare. Lo studio di fase I ha dimostrato che TA-NIC è risultato ben tollerato in 60 soggetti non fumatori e non. Dopo la somministrazione del vaccino, sia sistematica che locale, si è osservata la produzione di anticorpi. TA-NIC è un prodotto della società di biotecnologie inglese Xenova (Xagena_2002) VacciniOnline.net Vaccini.net

Vaccino anti-nicotina

Vaccino anti-nicotina • La Xenova group sta sviluppando un vaccino (TA-NIC) che è costituito da

una proteina coniugata, un derivato della nicotina accoppiato a una proteina derivata da una tossina colerica (rCTB) che viene iniettato intramuscolo. Il complesso induce il sistema immunitario a produrre anticorpi contro la nicotina che attaccheranno la molecola, legandosi ad essa e formando complessi troppo grossi per attraversare la barriera ematoencefalica e raggiungere il sito d’azione. La sperimentazione del farmaco è attualmente è in fase II. I dati pubblicati a marzo 2005, comparando due gruppi, uno dei quali aveva ricevuto il vaccino e uno il placebo, ha mostrato come solo l’8% dei soggetti nel gruppo placebo avevano raggiunto l’astinenza dal fumo in 12 mesi, in confronto con il 19% e il 38% nei gruppi che avevano ricevuto il vaccino in dosi diverse.

Il vaccino per smettere di fumare

• 16 dicembre 2009 Tra meno di due anni abbandonare il vizio del fumo sarà facile quanto sopportare una piccola puntura sul braccio. Gli esperti dell'azienda farmaceutica GlaxoSmithKline infatti stanno lavorando per produrre il loro vaccino anti-fumo, il primo al mondo e sarà disponibile in commercio già nel 2012. Il NicVAX, questo il nome del vaccino, si trova in fase di sperimentazione avanzata sugli esseri umani e punta ad eliminare la sensazione di piacere associata al fumo.

• Lo scorso ottobre sono stati avviati due studi di fase 3 rispettivamente su 1.000 e 600 pazienti, tutti di età compresa tra i 18 e i 65 anni, fumatori di almeno dieci sigarette al giorno. Le modalità di azione del vaccino sono piuttosto semplici: il farmaco stimola il sistema immunitario a produrre anticorpi in grado di legarsi alle proteine della nicotina, rendendole più grandi e impedendo loro il passaggio nella stretta barriera emato-encefalica e quindi l'ingresso nel cervello. Bloccando la nicotina, si impedisce ai neuroni di produrre dopamina, l'ormone responsabile dell'associazione delle sensazioni di piacere prodotta dalle sigarette.

• Il vaccino potrà essere assunto sia in via preventiva che terapeutica.

Cocaine Vaccine IPC-

1010 (TA-CD)

• Stimulates production of cocaine-specific antibodies that bind cocaine, creating a complex too large to cross through the blood-brain barrier, thus preventing the substance from entering the CNS and acting on dopamine receptor sites in “reward centers” of the brain (Hall and Cater 2003)

• Acts peripherally before the drug can act centrally (Haney and Kosten 2004).

• TA-CD vaccine is comprised of (Kosten et al. 2001):

1.Protein conjugate (succinylnorcocaine + protein carrier)

2. Aluminium hydroxide as an adjuvant.

The Antibody: how it works

Cocaine binds in variable region

Hinge

Cocaine Metabolized (cholinesterases)

Antibody free for subsequent binding

TA-CD: Its Effects

• Because cocaine is prevented from entering the brain, the euphoric rush associated with the drug is dulled or obliterated entirely (Martell et al. 2005).

• Cocaine/antibody binding prevents release of dopamine from the synaptic terminus of brain neurons (Martell et al. 2005).

• Self-administration behaviour is reduced through an extinction-like process, as the effects of cocaine are neutralized.

FAQ

• Quali sono le strategie per la produzione di nuovi vaccini?

• Che cosa sono i vaccini a DNA?

• Che cosa sono i vaccini edibili?

• Che cosa è la immunoterapia iposensibilizzante?

• Quali vaccini sono in studio su malattie non infettive?