Obesità e infiammazione: il ruolo della disfunzione endoteliale

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L’Endocrinologo DOI 10.1007/s40619-014-0045-6 RASSEGNA Obesità e infiammazione: il ruolo della disfunzione endoteliale Umberto Dell’Agnello · Emiliano Duranti · Stefano Taddei · Agostino Virdis © Springer International Publishing AG 2014 Sommario L’endotelio modula la funzione e la struttura va- scolare producendo ossido nitrico (NO). L’obesità addomi- nale si associa a disfunzione endoteliale attraverso mecca- nismi indiretti (associazione con fattori di rischio cardiova- scolare) e diretti, producendo adipochine pro-infiammatorie che inducono stress ossidativo e riducono la biodisponibilità di NO. Il calo ponderale e lo stile di vita migliorano la fun- zione endoteliale negli obesi, un effetto in parte legato alla riduzione dell’infiammazione. Parole chiave Obesità · Disfunzione endoteliale · Stress ossidativo · Microcircolo Introduzione Il microcircolo, che comprende le piccole arterie, le arterio- le, i capillari e le venule, è un network fondamentale per l’integrità e la funzione di organi e tessuti, poiché a questo livello avviene la maggior parte dello scambio di nutrien- ti e metaboliti con il torrente ematico. Le arterie di gran- de e medio calibro sono essenzialmente vasi di conduzio- ne e oppongono una modesta resistenza al flusso sanguigno, mentre le piccole arterie e le arteriole (diametro luminale 300 μm) sono vasi di resistenza, in grado di ricevere dal Proposta da Paola Fierabracci. Materiale elettronico supplementare La versione elettronica di questo articolo (DOI:10.1007/s40619-014-0045-6) contiene materiale supplementare, disponibile per gli utenti autorizzati. U. Dell’Agnello · E. Duranti · S. Taddei · A. Virdis (B ) Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa, Via Roma, 67, 56100 Pisa, Italia e-mail: [email protected] 70 al 90% della pressione arteriosa sistemica. Il microcir- colo è pertanto il principale determinante della resistenza locale e sistemica globale. È ormai noto che le cellule en- doteliali svolgono un ruolo chiave nel mantenimento dell’o- meostasi vascolare. Il ruolo dell’endotelio nel controllo del- la funzione e della struttura vascolare si esplica principal- mente attraverso l’azione dell’ossido nitrico (NO), prodotto dall’enzima NO-sintetasi (NOS). Oltre all’azione vasodila- tante, l’NO è un potente antiaggregante piastrinico e un ini- bitore della proliferazione e migrazione delle cellule musco- lari lisce, dell’adesione dei monociti e dell’espressione delle molecole di adesione e della sintesi di endotelina, sostan- ze e meccanismi coinvolti nella patogenesi della trombosi e dell’aterosclerosi. In presenza dei maggiori fattori di rischio cardiovascolare (CV) quali l’invecchiamento, la menopau- sa, l’ipertensione, il diabete mellito, ma anche in condizioni patologiche come l’aterosclerosi, il vasospasmo e il danno vascolare da riperfusione, l’attivazione delle cellule endote- liali porta alla produzione anche di sostanze ad azione va- socostrittrice, identificate come prostanoidi e radicali liberi dell’ossigeno (ROS). Inoltre, i ROS distruggono l’NO ridu- cendone la biodisponibilità, la principale caratteristica della disfunzione endoteliale. Valutazione della funzione endoteliale I metodi migliori per valutare la funzione endoteliale sono gli studi di reattività vascolare. Questi studi si basano sulla possibilità di attivare o bloccare la funzione dell’endotelio in particolari distretti vascolari e misurare le variazioni del tono vascolare conseguenti. È importante considerare il tipo di vaso arterioso che si vuole valutare, poiché il microcir- colo e le grandi arterie presentano differenti meccanismi di regolazione endoteliale. La funzione endoteliale dei grossi

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L’EndocrinologoDOI 10.1007/s40619-014-0045-6

R A S S E G NA

Obesità e infiammazione: il ruolo della disfunzione endoteliale

Umberto Dell’Agnello · Emiliano Duranti ·Stefano Taddei · Agostino Virdis

© Springer International Publishing AG 2014

Sommario L’endotelio modula la funzione e la struttura va-scolare producendo ossido nitrico (NO). L’obesità addomi-nale si associa a disfunzione endoteliale attraverso mecca-nismi indiretti (associazione con fattori di rischio cardiova-scolare) e diretti, producendo adipochine pro-infiammatorieche inducono stress ossidativo e riducono la biodisponibilitàdi NO. Il calo ponderale e lo stile di vita migliorano la fun-zione endoteliale negli obesi, un effetto in parte legato allariduzione dell’infiammazione.

Parole chiave Obesità · Disfunzione endoteliale · Stressossidativo · Microcircolo

Introduzione

Il microcircolo, che comprende le piccole arterie, le arterio-le, i capillari e le venule, è un network fondamentale perl’integrità e la funzione di organi e tessuti, poiché a questolivello avviene la maggior parte dello scambio di nutrien-ti e metaboliti con il torrente ematico. Le arterie di gran-de e medio calibro sono essenzialmente vasi di conduzio-ne e oppongono una modesta resistenza al flusso sanguigno,mentre le piccole arterie e le arteriole (diametro luminale≤300 µm) sono vasi di resistenza, in grado di ricevere dal

Proposta da Paola Fierabracci.

Materiale elettronico supplementare La versione elettronicadi questo articolo (DOI:10.1007/s40619-014-0045-6) contienemateriale supplementare, disponibile per gli utenti autorizzati.

U. Dell’Agnello · E. Duranti · S. Taddei · A. Virdis (B)Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Universitàdegli Studi di Pisa, Via Roma, 67, 56100 Pisa, Italiae-mail: [email protected]

70 al 90% della pressione arteriosa sistemica. Il microcir-colo è pertanto il principale determinante della resistenzalocale e sistemica globale. È ormai noto che le cellule en-doteliali svolgono un ruolo chiave nel mantenimento dell’o-meostasi vascolare. Il ruolo dell’endotelio nel controllo del-la funzione e della struttura vascolare si esplica principal-mente attraverso l’azione dell’ossido nitrico (NO), prodottodall’enzima NO-sintetasi (NOS). Oltre all’azione vasodila-tante, l’NO è un potente antiaggregante piastrinico e un ini-bitore della proliferazione e migrazione delle cellule musco-lari lisce, dell’adesione dei monociti e dell’espressione dellemolecole di adesione e della sintesi di endotelina, sostan-ze e meccanismi coinvolti nella patogenesi della trombosi edell’aterosclerosi. In presenza dei maggiori fattori di rischiocardiovascolare (CV) quali l’invecchiamento, la menopau-sa, l’ipertensione, il diabete mellito, ma anche in condizionipatologiche come l’aterosclerosi, il vasospasmo e il dannovascolare da riperfusione, l’attivazione delle cellule endote-liali porta alla produzione anche di sostanze ad azione va-socostrittrice, identificate come prostanoidi e radicali liberidell’ossigeno (ROS). Inoltre, i ROS distruggono l’NO ridu-cendone la biodisponibilità, la principale caratteristica delladisfunzione endoteliale.

Valutazione della funzione endoteliale

I metodi migliori per valutare la funzione endoteliale sonogli studi di reattività vascolare. Questi studi si basano sullapossibilità di attivare o bloccare la funzione dell’endotelioin particolari distretti vascolari e misurare le variazioni deltono vascolare conseguenti. È importante considerare il tipodi vaso arterioso che si vuole valutare, poiché il microcir-colo e le grandi arterie presentano differenti meccanismi diregolazione endoteliale. La funzione endoteliale dei grossi

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Fig. 1 Tecnicamicromiografica: le arterie dipiccolo calibro (100–300 µm)isolate da biopsia del tessutosottocutaneo o addominale sonomontate su micromiografo (apressione o a fili). Questatecnica consente di valutare lecaratteristiche morfologiche efunzionali dei piccoli vasi e distudiare i meccanismifisiopatologici implicati nelladisfunzione endoteliale

vasi si valuta misurando le modificazioni del diametro dellearterie coronarie epicardiche, mediante angiografia quanti-tativa, e delle arterie periferiche mediante tecnica ecografi-ca. Come stimolo endotelio-dipendente può essere utilizzatal’infusione locale di agonisti (es. acetilcolina, Ach), l’appli-cazione di stimoli meccanici che provocano aumento delloshear stress o stimoli misti. Il microcircolo può essere stu-diato a livello della cute, del tessuto sottocutaneo, del mu-scolo periferico (generalmente a livello dell’avambraccio) edel circolo coronarico. In genere si utilizzano come modellosperimentale i distretti dell’avambraccio e del circolo coro-narico in quanto, tramite l’arteria brachiale o l’arteria co-ronaria discendente anteriore, è possibile infondere agonistie antagonisti endoteliali a dosi che non producono modi-ficazioni dell’emodinamica sistemica. In queste condizionisperimentali, qualsiasi variazione di flusso, misurato con lapletismografia venosa nell’avambraccio e con tecnica Dop-pler nel microcircolo coronarico, è indice di variazione delleresistenze vascolari locali. È inoltre possibile studiare arteriedi piccolo calibro (100–300 µm), isolate da biopsia del tes-suto sottocutaneo, gluteo o addominale, mediante l’utilizzodi un micromiografo (a pressione o a fili) (Fig. 1). Questatecnica consente di misurare in maniera accurata le caratteri-stiche morfologiche e funzionali dei piccoli vasi e di studiarei meccanismi fisiopatologici implicati nella disfunzione en-doteliale. È infatti possibile valutare la via L-arginina-NOmediante la sua inibizione con la NG-monometil-L-arginina(L-NMMA) o con la Nω-nitro-L-arginina metil-estere (L-NAME), due antagonisti selettivi della NOS, mentre pervalutare la presenza di stress ossidativo si possono utiliz-zare numerosi composti antiossidanti (es. acido ascorbico,tempol).

Obesità e disfunzione endoteliale

L’obesità è una condizione patologica a eziologia multifat-toriale caratterizzata da un eccesso di grasso corporeo. Nu-merosi studi hanno documentato la presenza di disfunzio-ne endoteliale in diversi distretti vascolari del paziente obe-so, alla cui base sono stati individuati meccanismi direttie indiretti [1]. Questi ultimi sono rappresentati dai fattoridi rischio CV di solito associati, come ipertensione, diabe-te mellito, dislipidemia, e che sono causa per se di disfun-zione endoteliale. Solide evidenze dimostrano che l’obesi-tà è associata anche in maniera indipendente alla disfun-zione endoteliale. Nonostante il distretto macrocircolatoriosia uno dei bersagli principali della disfunzione vascolareobesità-indotta, in questo articolo saranno approfonditi i da-ti riguardanti il microcircolo. Steinberg e collaboratori [2]hanno per primi dimostrato che i soggetti obesi e i pazientidiabetici erano caratterizzati da una ridotta vasodilatazioneendotelio-dipendente a livello del microcircolo dell’arto in-feriore. Tale alterazione era proporzionale all’adiposità cor-porea. Analogamente, è stata osservata una ridotta rispostaall’Ach nel microcircolo dell’avambraccio di pazienti obe-si [3]. In questo studio si è inoltre osservato che la vasodi-latazione endotelio-dipendente era inversamente proporzio-nale all’indice di massa corporea (IMC) e al rapporto vita-fianchi (WHR) e che la somministrazione intra-arteriosa diacido ascorbico migliorava la risposta vascolare all’Ach, in-dicando che la disfunzione endoteliale nell’obesità è media-ta dallo stress ossidativo [3]. Con la tecnica micromiografi-ca l’alterato rilasciamento endotelio-dipendente è stato con-fermato anche a livello delle arteriole di resistenza isolatedal tessuto adiposo sottocutaneo o dal grasso viscerale dipazienti obesi severi rispetto ai controlli sani [4–7] (Fig. 2).

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Fig. 2 Vasodilatazione all’Ach nei controlli (ctrl) e negli obesi± L-NAME. Gli obesi mostrano una ridotta vasodilatazione agoni-sta-dipendente e un ridotto effetto inibitore di L-NAME rispetto aicontrolli, dimostrando la presenza di una ridotta disponibilità di NO.Modificata da [6]

Fig. 3 Principali adipochine rilasciate dal tessuto adiposo. TNF-α, tu-mour necrosis factor alfa; IL-6, interleuchina-6; MCP-1, macrophagechemoattractant protein-1; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1

Tessuto adiposo, adipochine ed endotelio

Oltre alla classica attività di deposito, il tessuto adiposo pro-duce una vasta gamma di chemochine pro-infiammatorie,denominate adipochine, e svolge pertanto una funzione en-docrina in grado di influenzare la sensibilità insulinica, ilmetabolismo energetico, la risposta immunitaria e l’omeo-stasi vascolare (Fig. 3). Un altro concetto emerso in questianni è che il tessuto adiposo perivascolare (PVAT), che rive-ste i grandi vasi e le piccole arterie di resistenza, è in gra-do di modulare il tono vascolare in maniera paracrina. Leprincipali adipochine generate dal tessuto adiposo in gradodi influenzare la funzione endoteliale sono la leptina, la resi-stina, l’adiponectina, il tumour necrosis factor alfa (TNF-α),

l’interleuchina 6 (IL-6), la macrophage chemoattractant pro-tein (MCP-1), il plasminogen activator inhibitor (PAI-1) ele proteine del sistema renina-angiotensina [1]. Decisamen-te consistenti sono i dati relativi al ruolo dell’adiponectinasulla parete vascolare. Studi sperimentali hanno dimostratoche l’adiponectina stimola la produzione di NO attraversoun processo di fosforilazione dell’enzima NOS endotelia-le. A conferma di ciò, a livello del microcircolo dell’avam-braccio di pazienti ipertesi è stata osservata una significa-tiva correlazione diretta tra i livelli plasmatici di adiponec-tina e la vasodilatazione endotelio-dipendente. Questa adi-pochina, inoltre, inibisce l’adesione monocitaria riducendol’espressione delle molecole di adesione sulla parete vasco-lare, inibisce la trasformazione macrofagica e riduce la pro-liferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce, in-dicando le proprietà antiaterosclerotiche e protettive svolteda questa adipochina. Poiché nell’obesità la produzione el’attività dell’adiponectina sono notevolmente ridotte, è in-tuitivo come in questa condizione si osservi uno sbilancia-mento a favore dei fattori che promuovono la disfunzioneendoteliale e quindi il processo aterosclerotico. Numeroseevidenze sperimentali indicano che il grasso viscerale pos-sa giocare un ruolo diretto nella regolazione dell’infiamma-zione, secernendo TNF-α e IL-6. Come già accennato, talicitochine sono in grado di indurre disfunzione endoteliale.In particolare, il TNF-α è in grado di stimolare la produ-zione di stress ossidativo sia attraverso l’attivazione dell’en-zima NAD(P)H ossidasi, una delle principali fonti di ROS,che attraverso l’attivazione del fattore di trascrizione nuclea-re NF-kB. L’IL-6 è in grado di aumentare la produzione distress ossidativo attraverso l’attivazione di due importantifonti, quali la xantina ossidasi (XO) e la NAD(P)H ossidasi.Inoltre, le elevate concentrazioni plasmatiche di IL-6 sonoin grado di stimolare la sintesi epatica di proteina C reatti-va (CRP), la quale a sua volta induce disfunzione endote-liale riducendo l’espressione della NOS endoteliale e quin-di la produzione di NO. Per una trattazione più estesa deimeccanismi di disfunzione endoteliale nel paziente obeso sirimanda all’articolo di Avogaro e coll [1].

L’infiammazione locale altera l’effetto vasoattivo delPVAT

Studi recenti condotti nell’uomo hanno valutato il possibilelegame tra il TNF-α e la disfunzione endoteliale obesità-correlata, poiché il sistema vascolare rappresenta un impor-tante target per questa citochina. In uno studio condotto supazienti con sindrome metabolica obesità-correlata, Tesau-ro e colleghi [8] hanno valutato l’effetto della neutralizza-zione del TNF-α con l’anticorpo monoclonale infliximab(IFX) sulla reattività vascolare durante iperinsulinemia. Incondizioni basali i pazienti mostravano una ridotta risposta

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vasodilatante sia all’Ach che al sodio nitroprussiato duran-te iperinsulinemia rispetto ai soggetti di controllo. IFX po-tenziava significativamente la risposta a entrambi gli ago-nisti. Anche l’acido ascorbico migliorava la vasodilatazio-ne endotelio-dipendente negli obesi, senza mostrare un ul-teriore potenziamento dell’effetto se confuso con IFX. Que-sti dati suggeriscono che l’inibizione del TNF-α, in condi-zioni di iperinsulinemia, determina un miglioramento dellareattività vascolare nei pazienti obesi attraverso la riduzionedello stress ossidativo [8]. Più recentemente, a livello del-le arteriole di resistenza isolate dal grasso sottocutaneo diobesi e controlli, è stato valutato il ruolo dell’infiammazio-ne PVAT-derivata nella patogenesi della disfunzione vasco-lare [9]. Nei normopeso il PVAT bloccava o attenuava la ri-sposta contrattile evocata dalla norepinefrina. Questa azio-ne “anticontrattile” era mediata da un aumento della bio-disponibilità di NO indotta—almeno in parte—dal rilasciodi adiponectina dagli adipociti. L’effetto positivo del “PVATsano” non era evidente negli obesi, che mostravano inoltreun’espansione dell’area adipocitaria. Incubando le arterioledi controllo provviste di PVAT con TNF-α e IL-6, gli auto-ri hanno dimostrato una riduzione dell’attività anticontratti-le, che risultava molto simile a quella osservata negli obesi.Queste modificazioni indotte dallo stato infiammatorio lo-cale erano tuttavia neutralizzate dall’applicazione di antios-sidanti o dall’incubazione con gli antagonisti specifici dellecitochine utilizzate. Il presente studio dimostra che gli adi-pociti svolgono un ruolo modulatore fisiologico sul tono va-scolare locale aumentando la biodisponibilità di NO. Questacapacità è tuttavia persa nell’obesità, in cui l’ipertrofia adi-pocitaria porta a ipossia, stress ossidativo e a un aumentatoaccumulo di TNF-α nel tessuto adiposo.

Il sistema vascolare: un semplice bersaglio per lecitochine pro-infiammatorie?

Gli studi sopraindicati dimostrano la stretta relazione traobesità e infiammazione e dimostrano che il sistema vasco-lare rappresenta un bersaglio delle citochine infiammatoriesecrete dal tessuto adiposo. In un recente studio condotto nelnostro laboratorio abbiamo valutato se, a livello delle picco-le arterie di resistenza isolate dal grasso viscerale di pazientiobesi severi, fosse presente disfunzione endoteliale e il mec-canismo implicato in tale alterazione. I vasi di pazienti obe-si mostravano un ridotto rilasciamento endotelio-dipendentee un ridotto effetto inibitore di L-NAME, che era tuttavianormalizzato dall’incubazione con l’antiossidante tempol e,in misura simile, con IFX [6] (Fig. 4). Gli obesi mostrava-no inoltre un’aumentata generazione intravascolare di ROSche era drammaticamente ridotta da tempol e IFX. Questidati indicano che le piccole arterie di pazienti obesi presen-tano una ridotta biodisponibilità di NO secondaria a un’ec-cessiva generazione di ROS e che il TNF-α gioca un ruolo

Fig. 4 Effetto inibitore di L-NAME sulla massima risposta all’Achin assenza (salina) e in presenza di tempol o infliximab. P < 0,001rispetto agli altri gruppi. Modificata da [6]

fondamentale nell’indurre disfunzione endoteliale stimolan-do la produzione di stress ossidativo. In questo studio sonostate inoltre valutate le principali fonti di ROS, ovvero glienzimi NAD(P)H ossidasi, NOS inducibile (iNOS) e XO,utilizzando i rispettivi inibitori specifici. Negli obesi, l’ini-bizione dell’enzima NAD(P)H ossidasi e iNOS miglioravala funzione endoteliale e contestualmente riduceva i ROSintravascolari. Globalmente questi dati dimostrano che laNAD(P)H ossidasi e l’iNOS sono i principali mediatori at-traverso cui il TNF-α promuove la generazione intravasco-lare di stress ossidativo [6]. Le indagini immunoistochimi-che hanno infine evidenziato una marcata overespressione diTNF-α nella tonaca media dei vasi di obesi, suggerendo cheanche la parete vascolare, assieme al PVAT, rappresenta unafonte di infiammazione implicata nella genesi di disfunzioneendoteliale.

È possibile migliorare la funzione endoteliale neipazienti obesi?

Numerosi studi di intervento indicano che la riduzione dipeso corporeo e la modificazione dello stile di vita miglio-rano la funzione endoteliale [1]. Tra i possibili meccanismiimplicati, un ruolo importante sembra essere svolto dalle ci-tochine. Dandona e coll. [10] hanno dimostrato che le con-centrazioni sieriche di TNF-α erano significativamente piùelevate in donne obese rispetto al gruppo di controllo normo-peso. In questi soggetti il calo ponderale, ottenuto mediante

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Fig. 5 Curva concentrazione-risposta all’Ach nelle arteriole sotto-cutanee di obesi prima e dopo la riduzione di peso. Modificatada [7]

dieta ipocalorica ed esercizio fisico aerobico, determinavauna riduzione significativa (∼25%) del TNF-α plasmatico.In uno studio italiano [11], Centoventi donne obese in pre-menopausa senza altri fattori di rischio CV sono state ran-domizzate a due regimi dietetici, di cui uno finalizzato al-la riduzione di almeno il 10% del peso corporeo attraversouna dieta mediterranea ipocalorica e un aumento dell’atti-vità fisica. Dopo 2 anni, il gruppo sottoposto a trattamentoattivo mostrava una maggiore riduzione del peso corporeo(4%) rispetto al gruppo di controllo, una riduzione signifi-cativa delle concentrazioni plasmatiche di IL-6 e CRP e unaumento dei livelli di adiponectina [11]. In questi sogget-ti la funzione endoteliale era significativamente migliorata,mentre rimaneva invariata nei soggetti di controllo. È statoinoltre dimostrato che la perdita di peso ottenuta dopo chi-rurgia bariatrica migliorava significativamente la funzioneendoteliale nei vasi di resistenza isolati dal tessuto adipososottocutaneo di pazienti obesi severi. Come sottolineato da-gli autori, oltre alla marcata riduzione del peso corporeo, lachirurgia bariatrica determinava un miglioramento del profi-lo metabolico e infiammatorio in questi pazienti [7] (Fig. 5).Infine, in un recente studio condotto su arteriole di resisten-za isolate dal grasso sottocutaneo di pazienti obesi, è statodimostrato che il calo ponderale ottenuto dopo chirurgia ba-riatrica si associava a una normalizzazione della funzioneanticontrattile del PVAT, un effetto attribuito alla riduzionedell’infiammazione locale del tessuto adiposo e all’aumentodell’adiponectina e della biodisponibilità di NO [12].

Conflitto di interessi Gli autori Umberto Dell’Agnello, EmilianoDuranti, Stefano Taddei e Agostino Virdis dichiarano di non avereconflitti di interessi.

Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non harichiesto sperimentazione umana.

Studi sugli animali Gli autori di questo articolo non hanno eseguitostudi sugli animali.

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