“NUTRALP VdA Nutraceutici in Valle d'Aosta · Nutraceutici in Valle d'Aosta 13 Marzo 2015 ....

“NUTRALP VdA” Nutraceutici in Valle d'Aosta

13 Marzo 2015

_inspired by science www.biodigitalvalley.com

BIODIGITALVALLEY

PRESENTAZIONE AZIENDA

2

BDV è composta da 9 persone, tra cui: 3 programmatori, 3 biologi, 1 responsabile vendite, 1 coordinatore amministrativo e CEO.

Ufficio legale è basato a Milano. Le operazioni sono coordinate da Pont Saint Martin (AO).

Più di 3 milioni di euro investiti in R & D

BioDigitalValley (BDV)

inventa, sviluppa e

commercializza soluzioni e

servizi avanzati nel campo

della bioinformatica.


INTRODUZIONE PROGETTI OPERATIVI

3

L’unità di ricerca “NUTRALP VDA” ha a carico due progetti operativi nell’ambito del settore

agroalimentare: “Longevità in un sorso di mela” e “La vite per la vita”

Obiettivi:

Valorizzare l’eccellenza dei prodotti regionali quali mela ed uva.

-Questi frutti sono ricchi in sostanze nutraceutiche che possono avere un effetto benefico sulla

salute dell’uomo. Per la mela si vogliono individuare le varietà con quantità più elevate di

nutraceutici

-Inoltre il progetto considera e analizza il processo di trasformazione delle materie prime per la

produzione di Sidro e Vino

-Le molecole bioattive di mela e uva potrebbero essere sfruttate per formulare integratori

alimentari da somministrare come coadiuvanti nella cura delle patologie cardiovascolari.


INTRODUZIONE PROGETTI OPERATIVI

4

Biodigitalvalley:

Supporto bioinformatico -Gli strumenti informatici permettono di analizzare e studiare in modo sistematico la dinamica

delle interazioni tra molecole biologiche e come il sistema biologico venga influenzato dalla

presenza di composti antiossidanti e/o nutraceutici presenti in mela e uva

Sito internet dell’Unità di Ricerca

“NUTRALP VDA”


INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO VARIETA’ DI MELA E MARCATORI CARDIOVASCOLARI

5

Qualità di mele prese in considerazione: Annurca-Blanche Neve-Braeburn-Campanina-Costa's Trade-Elstar-Fuji-Golden Delicious-Granny Smith-Imperatore-Jonagold-Pink lady-Red Delicious-Renetta-Renetta Grigia-Rennet-

Rome Beauty-Royal Gala-Seuka-Sonaglio-Stark-Stark Delicious-Stayman Winesap-Lady williams-Raventze-Marie Ménard-Northern Spy

In blue le qualità di mela studiate nel progetto Nutralp

In letteratura sono stati pubblicati 499 articoli che citano almeno una delle qualità di mele sopra elencate

Marcatori cardiovascolari analizzati nel progetto: TNF-NOS3-ICAM1-ACE-AGTR1-MMP9-MMP2-AKT-P38MAPK-ERS1-GPR30-ERK1-ERK2

Tra gli 499 articoli trovati solo 4 parlano anche dei marcatori cardiovascolari usati come controlli nel

progetto

Royal gala

Northern

Spy

Marie

Ménard

PMID Year Title Authors Journal

24074742 2013 Modified apple polysaccharides suppress the migration and invasion of colorectal

cancer cells induced by lipopolysaccharide.

Zhang D; Li YH; Mi M; Jiang FL; Yue ZG;

Sun Y; Fan L; Meng J; Zhang X; Liu L;

Mei QB Nutr Res

23251498 2012 Neuroprotective and Anti-Inflammatory Effects of the Flavonoid-Enriched

Fraction AF4 in a Mouse Model of Hypoxic-Ischemic Brain Injury.

Keddy PG; Dunlop K; Warford J; Samson

ML; Jones QR; Rupasinghe HP;

Robertson GS PLoS One

22715065 2012

Marie Ménard apples with high polyphenol content and a low-fat diet reduce 1,2-

dimethylhydrazine-induced colon carcinogenesis in rats: effects on inflammation

and apoptosis.

Femia AP; Luceri C; Bianchini F; Salvadori

M; Salvianti F; Pinzani P; Dolara P;

Calorini L; Caderni G

Mol Nutr Food

Res

19622193 2009 Reduction of colonic inflammation in HLA-B27 transgenic rats by feeding Marie

Ménard apples, rich in polyphenols.

Castagnini C; Luceri C; Toti S; Bigagli E;

Caderni G; Femia AP; Giovannelli L;

Lodovici M; Pitozzi V; Salvadori M;

Messerini L; Martin R; Zoetendal EG; Gaj

S; Eijssen L; Evelo CT; Renard CM; Baron

A; Dolara P

Br J Nutr

Fuji Golden

Delicious

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24074742





INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO VARIETA’ DI MELE E INTERLEUCHINE

6

Qualità di mele prese in considerazione: Annurca-Blanche Neve-Braeburn-Campanina-Costa's Trade-Elstar-Fuji-Golden Delicious-Granny Smith-Imperatore-Jonagold-Pink lady-Red Delicious-Renetta-Renetta Grigia-Rennet-

Rome Beauty-Royal Gala-Seuka-Sonaglio-Stark-Stark Delicious-Stayman Winesap-Lady williams-Raventze-Marie Ménard-Northern Spy

In blue le qualità di mela studiate nel progetto Nutralp

In letteratura sono stati pubblicati 499 articoli che citano almeno una delle qualità di mele sopra elencate

Interleuchine: IL10 IL11 IL12A IL12B IL13 IL15 IL16 IL17A IL17B IL17C IL17D IL17F IL18 IL19 IL1A IL1B IL2 IL20 IL21 IL22 IL23A IL24 IL25 IL26 IL27 IL3 IL31 IL32 IL33 IL34 IL36A

IL36B IL36G IL37 IL4 IL5 IL6 IL7 IL8 IL9 TXLNA

Tra gli 499 articoli trovati solo 3 parlano di almeno una delle interleuchine sopra elencate

Royal gala

Marie

Ménard

Northern

Spy


24353343 2014 Dietary Flavonoids from Modified Apple Reduce Inflammation

Markers and Modulate Gut Microbiota in Mice.

Espley RV; Butts CA; Laing WA; Martell S; Smith

H; McGhie TK; Zhang J; Paturi G; Hedderley D;

Bovy A; Schouten HJ; Putterill J; Allan AC; Hellens

RP

J Nutr

23251498 2012 Neuroprotective and Anti-Inflammatory Effects of the Flavonoid-

Enriched Fraction AF4 in a Mouse Model of Hypoxic-Ischemic Brain

Injury.

Keddy PG; Dunlop K; Warford J; Samson ML;

Jones QR; Rupasinghe HP; Robertson GS PLoS One

22715065 2012 Marie Ménard apples with high polyphenol content and a low-fat diet

reduce 1,2-dimethylhydrazine-induced colon carcinogenesis in rats:

effects on inflammation and apoptosis.

Femia AP; Luceri C; Bianchini F; Salvadori M;

Salvianti F; Pinzani P; Dolara P; Calorini L; Caderni

G

Mol Nutr Food

Res





Qualità di uve prese in considerazione: Petit Rouge-Fumin-Prenetta-Aglianico-Aglianicone-Aleatico-Alicante-Ancelotta-Barbera-Barbera dell'Emilia-Bombino nero-Bonarda-Bonarda piemontese-Bovale sardo-Brachetto-

Brunello-Cabernet franc-Cabernet-Sauvignon-Caddiu-Cagnulari-Calabrese-Canaiolo-Cannonau-Carignano-Casetta-Castiglione-Cesanese-Cigliegiolo-Clinton-Colorino-Corvina veronese-

Corvinone-Croatina-Dolcetto-Enantio-Fortana-Fragolino-Franconia-Frappato-Freisa-Fumin-Gaglioppo-Gamay-Grappello Ruberti-Greco nero-Grignolino-Groppello-Lacrima-Lagrein-

Lambrusco-Magliocco-canino-Malvasia di Casorzo-Malvasia di Schierano-Malvasia nera di Brindisi-Malvasia nera di Lecce-Mammolo-Marzemino-Merlot-Molinara-Monica-Montepulciano-

Moscato rosa-Nebbiolo-Negrara-Negroamaro-Nerello-Nerello mascalese-Nero Buono-Nero d'Avola-Neyret-Nieddera-Nocera-Notardomenico-Ottavianello-Perricone-Pignolo-Pinot-Pinot

nero-Primitivo-Prugnolo-Raboso-Rebo-Refosco dal peduncolo rosso-Rondinella-Rossese-Rossignola-Ruchè-Sagrantino-Sangiovese-Schiava-Schioppettino-Sciascinoso-Susumaniello-

Syrah-Teroldego-Terrano del Carso Triestino-Tintilia-Tocai rosso-Traminer aromatico-Uva-di Troia-Uva rara-Vernaccia-Vespolina-Vin de Nus-Albana-Ansonica-Antiniello-Arneis-Asprinio-

Baratuciat-Bellone-Biancame-Bianchello-Biancolella-Bombino bianco-Bosco-Bovale grande-Carricante-Catarratto-Chardonnay-Chasselas-Cococciola-Coda di Volpe-Cortese-Durello-

Erbaluce-Falanghina-Fiano-Forastera-Francavidda-Garganega-Glera (prosecco)-Grecanico dorato-Grechetto-Greco-Greco bianco-Grillo-Guarnaccia-Impigno-Inzolia-Kerner-Lumassina-

Malvasia-Marchione-Maruggio-Minutolo-Montonico-Montù-Moscato-Moscatello selvatico-Müller Thurgau-Nasco-Nosiola-Nuragus-Ortrugo-Pampanuto-Passerina-Pecorino-Pepella-Picolit-

Pigato-Pignoletto-Pinot bianco-Pinot grigio-Priè blanc-Ribolla gialla-Riesling-Sauvignon-Sylvaner Veltiner-Tocai-friulano-Torbato-Traminer aromatico-Trebbiano-Verdeca-Verdicchio-

Verduzzo-Vermentino-Vernaccia-Vitovska-Zibibbo

In letteratura sono stati pubblicati 837 articoli che citano almeno una delle varietà di vitigno sopra elencate

Marcatori cardiovascolari analizzati nel progetto: TNF-NOS3-ICAM1-ACE-AGTR1-MMP9-MMP2-AKT-P38MAPK-ERS1-GPR30-ERK1-ERK2

Tra gli 837 articoli trovati solo 5 parlano anche dei marcatori cardiovascolari usati come controlli nel

progetto (non sono stati considerati gli articoli che trattano di resveratrolo)

INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO MARCATORI CARDIOVASCOLARI E UVE IN LETTERATURA

7

Cabernet

Sauvignon

Shiraz

Pinot noir

Concord

Niagara

Chardonnay Negroamaro PMID Year Title Authors Journal

24372266 2013 Proteolytic Activity of Oenococcus Oeni Enables the Increase in Antioxidant and

Antihypertensive Activities From Wine.

Apud GR; Stivala MG; Fernández

PA; Rodríguez Vaquero MJ

Curr Pharm

Biotechnol

22965995 2012 Effects of red wine and vodka on collateral-dependent perfusion and cardiovascular

function in hypercholesterolemic swine.

Chu LM; Lassaletta AD; Robich

MP; Liu Y; Burgess T; Laham RJ;

Sweeney JD; Shen TL; Sellke FW

Circulation

20722961 2010 Antiangiogenetic effects of 4 varieties of grapes in vitro. Liu M; Liu RH; Song BB; Li CF; Lin

LQ; Zhang CP; Zhao JL; Liu JR J Food Sci

18991694 2008

Molecular effects elicited in vitro by red wine on human healthy peripheral blood

mononuclear cells: potential therapeutical application of polyphenols to diet-related

chronic diseases.

Magrone T; Panaro MA; Jirillo E;

Covelli V

Curr Pharm

Des

16377741 2006 Identification of the flavonoid hydroxylases from grapevine and their regulation during fruit

development.

Bogs J; Ebadi A; McDavid D;

Robinson SP Plant Physiol







INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO INTERLEUCHINE E UVE

8


23583258 2013

Phenolic compounds present in Sardinian wine extracts protect

against the production of inflammatory cytokines induced by

oxysterols in CaCo-2 human enterocyte-like cells.

Biasi F; Guina T; Maina M; Cabboi B; Deiana M;

Tuberoso CI; Calfapietra S; Chiarpotto E; Sottero B;

Gamba P; Gargiulo S; Brunetto V; Testa G; Dessì

MA; Poli G; Leonarduzzi G

Biochem Pharmacol

22428764 2012

A pilot randomized trial comparing long-term effects of red and

white wines on biomarkers of atherosclerosis (in vino veritas:

IVV trial).

Taborsky M; Ostadal P; Petrek M Bratisl Lek Listy

18991693 2008

Elicitation of immune responsiveness against antigenic

challenge in age-related diseases: effects of red wine

polyphenols.

Magrone T; Tafaro A; Jirillo F; Amati L; Jirillo E;

Covelli V Curr Pharm Des

Qualità di uve prese in considerazione: Petit Rouge-Fumin-Prenetta-Aglianico-Aglianicone-Aleatico-Alicante-Ancelotta-Barbera-Barbera dell'Emilia-Bombino nero-Bonarda-Bonarda piemontese-Bovale sardo-Brachetto-

Brunello-Cabernet franc-Cabernet-Sauvignon-Caddiu-Cagnulari-Calabrese-Canaiolo-Cannonau-Carignano-Casetta-Castiglione-Cesanese-Cigliegiolo-Clinton-Colorino-Corvina veronese-

Corvinone-Croatina-Dolcetto-Enantio-Fortana-Fragolino-Franconia-Frappato-Freisa-Fumin-Gaglioppo-Gamay-Grappello Ruberti-Greco nero-Grignolino-Groppello-Lacrima-Lagrein-

Lambrusco-Magliocco-canino-Malvasia di Casorzo-Malvasia di Schierano-Malvasia nera di Brindisi-Malvasia nera di Lecce-Mammolo-Marzemino-Merlot-Molinara-Monica-Montepulciano-

Moscato rosa-Nebbiolo-Negrara-Negroamaro-Nerello-Nerello mascalese-Nero Buono-Nero d'Avola-Neyret-Nieddera-Nocera-Notardomenico-Ottavianello-Perricone-Pignolo-Pinot-Pinot

nero-Primitivo-Prugnolo-Raboso-Rebo-Refosco dal peduncolo rosso-Rondinella-Rossese-Rossignola-Ruchè-Sagrantino-Sangiovese-Schiava-Schioppettino-Sciascinoso-Susumaniello-

Syrah-Teroldego-Terrano del Carso Triestino-Tintilia-Tocai rosso-Traminer aromatico-Uva-di Troia-Uva rara-Vernaccia-Vespolina-Vin de Nus-Albana-Ansonica-Antiniello-Arneis-Asprinio-

Baratuciat-Bellone-Biancame-Bianchello-Biancolella-Bombino bianco-Bosco-Bovale grande-Carricante-Catarratto-Chardonnay-Chasselas-Cococciola-Coda di Volpe-Cortese-Durello-

Erbaluce-Falanghina-Fiano-Forastera-Francavidda-Garganega-Glera (prosecco)-Grecanico dorato-Grechetto-Greco-Greco bianco-Grillo-Guarnaccia-Impigno-Inzolia-Kerner-Lumassina-

Malvasia-Marchione-Maruggio-Minutolo-Montonico-Montù-Moscato-Moscatello selvatico-Müller Thurgau-Nasco-Nosiola-Nuragus-Ortrugo-Pampanuto-Passerina-Pecorino-Pepella-Picolit-

Pigato-Pignoletto-Pinot bianco-Pinot grigio-Priè blanc-Ribolla gialla-Riesling-Sauvignon-Sylvaner Veltiner-Tocai-friulano-Torbato-Traminer aromatico-Trebbiano-Verdeca-Verdicchio-

Verduzzo-Vermentino-Vernaccia-Vitovska-Zibibbo

In letteratura sono stati pubblicati 837 articoli che citano almeno una delle varietà di vitigno sopra elencate

Interleuchine : IL10 IL11 IL12A IL12B IL13 IL15 IL16 IL17A IL17B IL17C IL17D IL17F IL18 IL19 IL1A IL1B IL2 IL20 IL21 IL22 IL23A IL24 IL25 IL26 IL27 IL3 IL31 IL32 IL33 IL34 IL36A

IL36B IL36G IL37 IL4 IL5 IL6 IL7 IL8 IL9 TXLNA

Tra gli 837 articoli trovati solo 3 parlano anche di interleuchine (non sono stati considerati gli articoli che

trattano di resveratrolo).

Cannonau Vermentino

Pinot noir

Chardonnay-Pinot

Negroamaro





INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO VARIETA’ DI MELA E UVA

9

“NAVIGANDO AUTOMATICAMENTE” NELLA LETTERATURA SCIENTIFICA (PROTEINQUEST)

PUBBLICATA NEGLI ULTIMI ANNI NON SI TROVANO MOLTI STUDI CHE VALUTINO GLI EFFETTI DI

SPECIFICHE VARIETA’ DI MELA O UVA SU MARCATORI CARDIOVASCOLARI E INFIAMMATORI


10 WORKFLOW DESIGN METODO

IDENTIFICAZIONE

DELLE RELAZIONI

BIBLIOGRAFICHE

Individuazione delle proteine associate bibliograficamente ai target appartenenti ai patway di interesse. • Interazioni bibliografiche

targets-proteine

Target

analysis

System

Biology

Reactome identifica le interazioni biologiche esistenti tra i target individuati e le proteine co-citate in letteratura. Mediante il software Cytoscape si possono visualizzare i network:

• Le interazioni biologiche potenzialmente alterabili dalla somministrazione del nutraceutico

IDENTIFICAZIO

DELLE RELAZIONI

BIOLOGICHE

IDIVIDUAZIONE DEI

TARGET DI

INTERESSE PER IL

PROGETTO

Pathway

Tutti i target individuati vengono filtrati sulla base dell’appartenenza ai pathway di interesse per il progetto. Tale filtro permette di ottenere: •Un sottogruppo di target da studiare

PubChem

Bioassay

Il DataBase di PubChem Bioassay contiene i saggi di bioattività delle sostanze chimiche contenute in PubChem Substances. Da questo DB si possono ottenere le seguenti informazioni:

• Concentrazione

utilizzata per valutare

l’attività della sostanza

• Targets

IDENTIFICAZIONE

TARGET

MOLECOLARI DEI

NUTRACEUTICI


RISULTATI ANALISI COMPOSTI

12

20 nutraceutici analizzati in Bioassay dove concentrazioni e

target sono noti

36 nutraceutici

studiati

-25 procianidine a cui non è ancora possibile associare un Bioassay

corrispondente -9 composti non definiti

70 nutraceutici identificati negli estratti di mela, uva, sidro e vino


RISULTATI ANALISI TARGET

13

0

1

2

3

4

Target regolati da almeno 2 Nutraceutici

La Quercetina è il nutraceutico

che regola il maggior numero

di target.

Inoltre ogni Target può essere

regolato da più Nutraceutici.

Dall’analisi dei Bioassay abbiamo individuato 20

nutraceutici che inibiscono o attivano 173 target di cui

44 fanno parte di pathway di interesse e sono regolati

da 14 dei 20 nutraceutici analizzati. Per ogni

nutraceutico è stata considerata la concentrazione più elevata

rilevata negli estratti per la scelta del Bioassay da considerare.

Apigenin Caffeic acid

Catechin Epicatechin

Epicatechingallate

Epigallocatechin gallate

Gallic acid

Isorhamnetin

Kaempferol

Kaempferol-3-O-glucoside

Phloretin

Protocatecuic acid

Quercetin

Quercetin 3-O-Glucoside

Spettro Nutraceutici

Dei 44 target individuati 25 appartengono ai pathway cardiaci, 17 ai pathway ossidativi e 18 ai pathway

infiammatori


RISULTATI ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI

14

MMP9 (matrix metallopeptidase 9) è inibita dall’acido

caffeico e dalla quercetina.

Acido caffeico: Il rage di concentrazione a cui avviene l’inibizione

è 0.01-0.02 µM.

Mela: Buccia, Polpa e Sidro possono inibire la proteina

MMP9. (Tutte le qualità di mela e tutte le varietà di sidro)

Uva: Buccia, Vinaccioli e Vino possono inibire la

proteina MMP9. (Tutte le qualità di uva e tutte le varietà di vino)

Quercetina: La concentrazione a cui avviene l’inibizione è 1.61

µM.

Mela: Buccia e Sidro (tranne Sidro commerciale Raventze,

sidro sperimentale fermo di renetta e il mosto sperimentale)

possono inibire la proteina MMP9

Uva: Buccia, Vinaccioli (tranne vinaccioli Fumin e

Prenetta) e Vino (tranne il vino prenetta) possono inibire la

proteina MMP9. QUERCETINA

ACIDO

CAFFEICO



16

Pathway MMP9

CONTROLLO

TONO MIOGENICO IN

CELLULE VSMCS

(Lucchesi et al., 2004)

Regolazione del tono miogenico:

L'aumento della pressione intraluminale attiva direttamente o

indirettamente le metalloproteinasi 2 e 9 (MMP2/9) che tagliano

Heparin Binding Epidermal Growth Factor (HBEGF) liberando il

ligando EGF. Il ligando EGF attiva il recettore EGFR,

determinando una risposta cellulare alla variazione del tono

miogenico in cellule endoteliali (Lucchesi et al., 2004).

Gli effetti mitogenici e chemiotattici sono stati osservati in cellule

endoteliali, periciti e cellule muscolari lisce (Zania et al., 2008).

QUERCETINA

ACIDO

CAFFEICO

Implicazioni terapeutiche dell’inibizione di HB-EGF: In letteratura è già noto che il rilascio di HB-EGF da parte di un’altra metalloproteinasi

(ADAM12) gioca un ruolo chiave nei cardiomiociti ipertrofici, suggerendo che l’inibizione di

ADAM12 possa essere utilizzata come strategia terapeutica per curare l’ipertrofia cardiaca

(Asakura et al., 2002).

Allo stesso modo MMP9 potrebbe essere considerato un target

terapeutico per il controllo della funzione vascolare con importanti

implicazioni nella fisiopatologia cardiovascolare.


17

HIF1A (hypoxia inducible factor 1, alpha subunit) è

attivata dalla quercetina e inibita dal kaempferolo.

Quercetina: La concentrazione a cui avviene

l’attivazione è 10 µM.

Mela: non sono presenti concentrazioni sufficienti a

determinare l’attivazione del target.

Uva: Gli estratti di buccia di tutte le varietà

contengono concentrazioni sufficienti per attivare la

proteina HIF1A.

Kaempferolo: La concentrazione a cui avviene

l’inibizione è 1.58 µM

Mela: non sono presenti concentrazioni sufficienti a

determinare l’inibizione del target.

Uva: Gli estratti di buccia di tutte le varietà

contengono concentrazioni sufficienti per inibire la

proteina HIF1A.


Quercetina Kaempferolo



18

Normossia

Pathway HIF1A

In condizioni normali di ossigeno, i livelli di proteina HIF1A

sono mantenuti bassi a causa della massiccia

ubiquitinazione e dalla conseguente degradazione

proteosomiale.

L'ipossia e altri fattori scatenanti possono inibire

l’ubiquitinazione, causando la stabilizzazione della proteina

HIF1A.

HIF1A trasloca nel nucleo, forma un eterodimero con la

subunità beta (HIF1B o ARNT è costitutivamente espresso)

e si lega al DNA attivando la trascrizione di numerosi geni

bersaglio quali il fattore di crescita vascolare endoteliale

(VEGF), il trasportatore del glucosio-1, e l'eritropoietina

(EPO).

Il legame HIF-DNA promuove diversi processi tra i quali

l’angiogenesi, la vasodilatazione e la migrazione cellulare

(Gaber et al., 2005)

Attivazione

HIF1A



20

Kaempferolo

Quercetina

Krock BL, Skuli N and Simon C (2011) Hypoxia-induced

angiogenesis: good and evil. Genes Cancer. Dec 2 (12): 1117-1133



21

Pathway HIF1A

Quercetina

HIF1A gioca un ruolo fondamentale nello stress

infiammatorio cronico nelle pareti delle arterie che

portano alla aterosclerosi (Gao et al., 2012).

La quercetina attiva HIF-1a in tutte le fasi del suo

percorso di attivazione, in modo simile all’ipossia.

Wilsor e collaboratori hanno trovato che la quercetina

stabilizza HIF1A e ne provoca la localizzazione a

livello nucleare in uno stato trascrizionalmente attivo

(Wilsor et al., 2002).

Studi in topi hanno dimostrato che HIF1A è essenziale

per l'angiogenesi/vasculogenesi quanto la sua proteina

partner eterodimerica ARNT (Ryan et al.,1998). Questo

fenotipo si spiega con il fatto che HIF1A è un fattore di

trascrizione chiave nell'induzione del fattore di

crescita vascolare endoteliale (VEGF), un importante

fattore angiogenico richiesto per la formazione dei

vasi, in cellule endoteliali cerebrali murine (Wilsor et

al., 2002).



22

Pathway HIF1A

Kaempferolo

Cancro

Cellule del carcinoma epatico e cellule tumorali

HeLa trattate con kaempferolo mostrano una

riduzione di HIF1A a livello del nucleo, mentre a

livello citoplasmatico si verifica un aumento. Il

flavonolo presumibilmente regola il trasporto

nucleo-citoplasmatico.

Come risultato si ottiene l’inibizione del

pathway delle MAPK, critico per la

proliferazione cellulare (Triantafyllou et al.,

2008; Mylonis et al., 2010 e 2012)


STATO DELL’ARTE 23

Target ottenuti da Bioassay Gene Symbol

Ap

igen

in

Ca

ffei

c a

cid

Ca

tech

in

Epic

ate

chin

Epic

ate

chin

ga

llate

Ep

iga

lloca

tec

hin

ga

llate

Ga

llic

aci

d

Iso

rha

mn

etin

Ka

emp

fero

l

Ka

emp

fero

l-3

-O

-glu

cosi

de

Ph

lore

tin

Pro

toca

tecu

ic

aci

d

Qu

erce

tin

Qu

erce

tin

3-

O-G

luco

sid

e

Pathway cardiaco

Pathway ossidativo

Pathway infiammatorio

Aldehyde dehydrogenase 1 family, member A1 ALDH1A1 X X P

15-lipoxygenase ALOX15 X P

Arachidonate 5-lipoxygenase ALOX5 X X X P

Vasopressin V2 receptor AVPR2 X P

Apoptosis regulator Bcl-2 BCL2 X X P

Carbonic anhydrase 9 CA9 X X X X P

Calmodulin CALM1 X P P

Cyclin-dependent kinase 5 CDK5 X P P

C-X-C chemokine receptor type 1 CXCR1 X P

Aromatase CYP19A1 X P P

Cytochrome P450 1A1 CYP1A1 X X X P P

Cytochrome P450 1A2 CYP1A2 X X X P P

Cytochrome P450 1B1 CYP1B1 X X X X P P

Cytochrome P450 2C19 precursor CYP2C19 X X P P

Cytochrome P450 2C9 precursor CYP2C9 X X X P P

Cytochrome P450 2D6 isoform 1 CYP2D6 X P P

Cytochrome P450 3A4 isoform 1 CYP3A4 X X X P P

D(1A) dopamine receptor DRD1 X P

Estrogen nuclear receptor alpha ESR1 X X X P

Prothrombin F2 X X P P

Glycogen synthase kinase-3 beta isoform 1 GSK3B X X P

hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit HIF1A X X P P P

Hypoxia-inducible factor 1-alpha inhibitor HIF1AN X P

15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)] isoform 1 HPGD X X X X P

Amine oxidase [flavin-containing] A [Bos taurus] MAOA X P

Amine oxidase [flavin-containing] B [Bos taurus] MAOB X P

Interstitial collagenase MMP1 X P

Stromelysin-1 MMP3 X P

Matrix metalloproteinase-9 MMP9 X X P

NFKB1 protein NFKB1 X P

Nitric oxide synthase, inducible [Mus musculus] Nos2 X P

Nitric oxide synthase, endothelial [Bos taurus] NOS3 X P

Prolyl 4-hydroxylase, beta polypeptide P4HB X P

Urokinase-type plasminogen activator PLAU X P

Prostaglandin G/H synthase 1 [Ovis aries ] PTGS1 X X P P

Prostaglandin G/H synthase 2 PTGS2 X P

Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 PTPN1 X P P

Rac GTPase-activating protein 1 RACGAP1 X X P

Regulator of G-protein signaling 4 RGS4 X P

P-selectin SELP X P

Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta STAT1 X P

Telomerase reverse transcriptase TERT X P

Cellular tumor antigen p53 TP53 X X P P

Thioredoxin reductase [Rattus norvegicus] Txnrd1 X P


STATO DELL’ARTE 24


BiodigitalValley srl

Via Circonvallazione, 58/D

11026 Pont Saint Martin (AO) - Italy

[email protected]

www.biodigitalvalley.com

“NUTRALP VdA Nutraceutici in Valle d'Aosta · Nutraceutici in Valle d'Aosta 13 Marzo 2015 ....

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