Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma...

47
Nuovi trattamenti nella SLA Document identifier Nuovi trattamenti nella SLA Fondazione Salvatore Maugeri, Istituto Scientifico di Milano, I.R.C.C.S Gabriele Mora

Transcript of Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma...

Page 1: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Nuovi trattamenti nella SLA

Document identifier

Nuovi trattamenti nella SLA

Fondazione Salvatore Maugeri, Istituto Scientifico di Milano, I.R.C.C.S

Gabriele Mora

Page 2: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

1

Zinman, Cudkowicz. Lancet Neurol 2011

Page 3: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Terapie attuali

• Farmaci specifici

• Farmaci sintomatici

2

• Trattamenti riabilitativi

• Terapie di sostegno di funzioni vitali

Page 4: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Parametri utilizzati per la selezione dei farmaci

1) Farmacocinetica1) Farmacocinetica

2) Modello animale2) Modello animaleFase sperimentaleFase sperimentale

3

3) Sicurezza nell’uomo3) Sicurezza nell’uomo

4) Efficacia nella SLA4) Efficacia nella SLA

Traynor et al, Neurology, 2006

Fase sperimentaleFase sperimentale

Page 5: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Possibili approcci terapeutici

Terapie farmacologiche§ Monoterapie§ Politerapie

Terapie non farmacologiche

4

Terapie non farmacologiche§ Terapia cellulare§ Terapia genica§ Terapia con vettori virali

Page 6: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Modelli patogenetici

Ferraiolo L. Nature 2011

Page 7: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Trial clinici nella SLA

6

Trial clinici nella SLA

Page 8: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

190 studi• 97 conclusi• 53 reclutamento in corso

7

• 53 reclutamento in corso• 18 attivi non reclutanti• 22 situazione sconosciuta

Page 9: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Farmaco Azione Risultato

Talampanel Anti-recettore AMPA neg

Memantina(2 trial)

Anti-recettore NMDA neg

ONO-2506 PO Anti glutamato e antiinfiammatorio

neg

Farmaci anti-eccitotossici

88

antiinfiammatorioTalidomide Anti proteinkinasi C

Anti TNF•neg

Ceftriaxone Reuptake glutamato ongoing

Litio Attivazione EAAT2 neg

Page 10: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Ceftriaxone

l Meccanismo d’azione: possibile effetto di attivazione del trasportatore gliale del glutammato (EAAT2), con conseguente azione antieccitotossica

l Metodo: multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo

9

controllato con placebol Pazienti: 600l Misura primaria: progressione di malattia (ALSFRS-R)l Durata: 12 mesi (USA)l Termine: maggio 2012

Page 11: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

The Italian ALS Study Group

Ceftriaxone in amyotrophic lateral sclerosis

The Italian ALS Study Group*

One hundred and eight patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) received ceftriaxone 2 g

10

One hundred and eight patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) received ceftriaxone 2 gdaily i.v. (62) or i.m. (34) or by both routes (12), for 21-day cycles on an open basis. Baseline MRC andNorris scores were similar to those at the end of the first 21-day cycle of therapy. Seven patients showedremarkable clinical improvement, mostly segmental, which started during the first week of treatment andlasted up to 2 months after its completion. Improvement was also noted in seven out of 21 cases given asubsequent cycle of treatment. Based on these findings, the drug is supposed to act by altering theneurochemical transmission at the neuromuscular junction and/or by facilitating the presynaptic uptake ofglutamate at the synaptic junction. This hypothesis positively correlates with the results of in vitroexperiments showing that ceftriaxone increases 3H-glutamate uptake in ratspinal cord synaptosomes.

Eur J Neurol 3: 295-298, 1996

Page 12: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

11

Page 13: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Aggregati proteici

12

Boillee S. Neuron 2006

Page 14: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Farmaco Azione Risultato

Arimoclomol Anti-protein misfolding ongoing

Pirimetamina Riduce livelli di SOD1 ongoing

Farmaci attivi su aggregati proteici

1313

Page 15: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Arimoclomol

• Efficace nel topo SOD1 anche se usato dopo l’esordio dimalattia

• Meccanismo d’azione: sovraregolazione delle HSP(HSP70 e HSP90), attive nella degradazione delle

14

(HSP70 e HSP90), attive nella degradazione delleproteine anomale

• Orale. Sicuro e ben tollerato in esseri umani. Passa laBBB.

• 2 Studi in corso negli USA in fALS SOD.

Page 16: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Pirimetamina

• Meccanismo d’azione: Inibizione della proteina SOD1mediante pirimetamina (farmaco antimalarico)

• Valutazione dell’efficacia in fALS SOD rispetto a controllistorici.

15

storici.

• Studio in corso negli USA

Page 17: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Vaccinazione?

16

Page 18: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Gli approcci farmacologici

Immunizzazione?

17

Gli approcci farmacologici

Page 19: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Farmaco Azione Risultati

Minociclina Anche antiapoptotico neg

Creatina 5-10 g/die neg

Olesoxime Permeabilità mitocondriale concluso

Protezione mitocondriale

1818

Olesoxime (TRO19622)

Permeabilità mitocondriale concluso

Dexpramipexolo (KNS-760704)

Antiossidante ongoing

Page 20: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

19

Page 21: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Dexpramipexole (KNS-760704)

• Meccanismo d’azione: antiossidante, favorente lafunzione mitocondriale, neuroprotettore. Meno attivitàdopaminergica del pramipexolo, quindi tollerato a dosipiù alte.

• Metodo: fase 3, policentrico, in doppio cieco (USA-Europa).

20

Europa).

• Pazienti: 400

• Misura primaria: ALSFRS-R

• Durata: 12 mesi

Page 22: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Farmaco Azione Risultati

BDNF, CNTF, IGF1 neg

sNN0029 (VEGF) intracerebroventricolare Attivo

Fattori di crescita

2121

sNN0029 (VEGF) intracerebroventricolare Attivono reclut

SB509 intramuscolare Attivono reclut

Page 23: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

sNN0029 (VEGF165)Meccanismo d’azione: fattore neurotrofico.Metodo: monocentrico, in aperto (1 centro in Belgio). Inoculazione

per via intraventricolare. Pazienti: 18Misura primaria: studio di sicurezzaDurata: 3 mesi

22

Meccanismo d’azione: L’SB-509 è un gene che induce laproduzione di VEGF

Metodo: policentrico, in aperto (6 centri in USA). Inoculazione pervia intramuscolare (2 iniezioni a tempo 0 e 90). Confronto frainoculazione nei muscoli del collo, degli arti superiori e di quelliinferiori e inoculazione nei soli arti inferiori.

Pazienti: 40Misura primaria: progressione di malattia (ALSFRS-R)Durata: 11 mesi

SB-509

Page 24: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Farmaco Azione Risultati

ACE-031 Proteina che inibisce fattori che regolano negativamente la

crescita muscolare

Fase 2 in DMD,

no ALS

Muscolo

2323

crescita muscolare no ALSCK-2017357 Attiva il complesso troponina Pilot study

Ab monoclonalianti-Nogo-A

Nogo-A inibisce crescita nervi, sprouting e rigenerazione

Fase 1 ongoing

Page 25: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Farmaco Azione Risultato

Acetil-L-carnitina Neuroprotettore (mitocondri) concluso

Eritropoietina (EPO) Neuroprotettore (mitocondri) ongoing

Acido tauroursodesossicolico

(TUDCA)

antiossidante, antiapoptotico, neuroprotettivo

concluso

Farmaci con varie azioni

2424

(TUDCA)Somatotropina ormone concluso

E03002 (mecobalamina)

antiossidante ongoing

Rasagilina Neuroprotettivo (fase 2) Attivono recl

Page 26: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Farmaco Azione Risultati

Oxepa Dieta ipercalorica iperlipidica ongoing

Ketocal Dieta chetogenica via PEG concluso

Diete

2525

Ketocal Dieta chetogenica via PEG concluso

Page 27: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Farmaco Azione Risultati

Creatina (30 g) + celecoxib

Neuroprotettore (mitocondri) + antiinfiammatorio

concluso

Creatina (30 g) + minociclina

Neuroprotettore (mitocondri) + antiapoptotico

concluso

Politerapie

2626

Creatina (30 g) + tamossifene

Neuroprotettore (mitocondri) + antieccitotossico

attivono recl

Pioglitazone +Transretinoina (vit A)

Antiinfiammatorio + neuroprotettivo

concluso

Page 28: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Terapie geniche

• Circa il 5-10% dei pazienti con SLA presenta una formagenetica

• Il 20% di questi (cioè 1 paziente SLA ogni 100) presentauna mutazione del gene SOD1

27

• Il gene SOD1 mutato causa un guadagno di funzionetossica

• Pertanto, il silenziamento del gene patologico potrebbebloccare il processo neurodegenerativo

• Nuove mutazioni?

Page 29: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

RNA processing

Van Blitterswijk M. Neurogenetics 2010

Page 30: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Approcci innovativi

29Boillee S. Neuron 2006

Page 31: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Silenziamento del gene patologico (SOD1)

30

Significativo rallentamento della progressione della riduzionedi forza nei muscoli in cui è stato inoculato il virus contenentemRNA che interferisce con la SOD1

Page 32: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Geni anti-apoptotici trasportati da virus

31

Page 33: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

miRNABrevi sequenze di nucleotidi che si legano a mRNA silenziandolo odegradandolo, con conseguente riduzione della produzione di proteine.

§ Possono modulare l’accumulo di proteine tossiche regolando il loro mRNA

§ Possono alterare l’espressione di proteine che promuovono o inibiscono la sopravvivenza cellulare

§ i miRNA possono promuovere l’attività di fattori (BDNF, GDNF, BCL-2) che hanno azione favorente la sopravvivenza neuronale

§ è possibile che l’accumulo di proteine tossiche interferisca con la regolazione dei miRNA di proteine che favoriscono la sopravvivenza

32

Eacker S. Nature rev Neurosci 2009

proteine che favoriscono la sopravvivenza

Page 34: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

miRNA nel muscolo

33

Williams A. Science 2009

Page 35: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Farmaco Azione Risultati

ISIS 333611 Nucleotide antisenso in fALSIntratecale (fase 1)

ongoing

RNA interference

3434

Page 36: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Possibili fonti di cellule staminali

Cellule amnioticheCellule amniotiche

Tessuto muscolareTessuto muscolare

CuteCute

35Da: Silani et al, Lancet, 2004

Page 37: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Problemi teorici del trattamento con staminali nella SLA

La SLA è una malattia sistemicaà lesioni diffuse in un’area moltoampia (midollo spinale e corteccia cerebrale)§ Come far giungere le cellule a tutte le aree alterate?§ Come far ripristinare i corretti circuiti neuronali?

La SLA ha un decorso clinico molto rapido à la rigenerazione

36

La SLA ha un decorso clinico molto rapido à la rigenerazionedell’assone avviene a una velocità di 1 mm al giorno (quindi,occorre circa un anno perché si riesca a reinnervare i muscoli piùvicini)

§ Come si può accelerare il processo e guidare con certezzal’assone verso il bersaglio corretto?

Page 38: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

37

Risultati

• apparente sicurezza del trattamento (ma non sono state eseguite autopsie)

• non evidenti effetti clinici positivi

Autotrapianto di cellule staminali mesenchimali (2 studi successivi, 19 pz in tutto)• prelievo delle cellule dalla cresta iliaca• espansione in vitro• reinoculazione nel midollo spinale a livello dorsale

Page 39: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Il G-CSF ha un effetto neuroprotettivo (antiapoptotico)

38

Stimolazione delle cellule staminali ematopoietiche endogene mediante G-CSF4 successivi cicli di trattamento a distanza di 3 mesiContemporaneo uso di mannitolo per favorire l’ingresso delle cellule nel sistema nervoso

ALSALS--FRSFRS--RR Tempo da Tempo da --4 a 04 a 0 Tempo da 0 a 12Tempo da 0 a 12 % variazione% variazione p (t test)p (t test)

Tutti i pazienti (24)Tutti i pazienti (24) 1,45 (0,96)1,45 (0,96) 1,15 (0,99)1,15 (0,99) -- 23,0%23,0% 0,210,21

Solo i pazienti che hanno Solo i pazienti che hanno completato il followcompletato il follow--up (18)up (18) 1,29 (0.94)1,29 (0.94) 0,76 (0,50)0,76 (0,50) -- 40,8%40,8% 0,040,04

Page 40: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

iPS da fibroblasti

Induced Pluripotent Stem cells

39

Page 41: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

iPS

40Marchetto M. Hum Mol Gen 2010

Page 42: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

41

Zinman, Cudkowicz. Lancet Neurol 2011

Page 43: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

THE WORLDS LARGEST CLINICAL EXPERIENCE IN EMBRYONIC STEM CELL TRANSPLANTATION FORVARIOUS DISEASES AND CONDITIONS.

Primal and secondary neurodistrophyAlzheimer's diseasePick's diseaseAbstinence syndromeParkinson's diseaseMultiple sclerosisMeningoencephalitis sequelaeNeurotraumaPostoperative period in neuro surgeryDuchenne Muscular dystrophy

Thought Provoking Quotes “Chinese scientists educated at top universities in

42

“Chinese scientists educated at top universities in the United States are being drawn home by their government with the promise of funding and leadership of labs staffed with eager young researchers.”-Terri Somers - Union Tribune

Neurodegenerative Conditions (MS, ALS, Parkinson's, MD, Stroke, Autism)

Page 44: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

43

Page 45: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

• IPLEX• Hickey Wellness Center (mercurio)

• Stowe/Morales ALS Protocol: MS, PD, SLA fisiopat. Comune (infezioni, tossine)

• Marty Murray’s Method : la SLA è reazione a stress, come perdita dei capelli

• Hospital San Jose Tecnologico de Monterrey (staminali nella corteccia frontale)

44

• Marty Murray’s Method : la SLA è reazione a stress, come perdita dei capelli

• Hyperimmune goat serum (Aimspro)

• Naltrexone (farmaco per dipendenza da oppiacei e alcoolici)• Blue-green algae (Spirulina)• Luteolin and Lutimax (bioflavonoidi)• Nu Tech Mediworld ( India, stem cell iniettate nel dorso, spalle, mani)• Bee Venom• Mototab (dieta)

Page 46: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

45

Zinman, Cudkowicz. Lancet Neurol 2011

Page 47: Nuovi trattamenti nella SLA - cieffeerre.it · Meningoencephalitis sequelae Neurotrauma Postoperative period in neuro surgery Duchenne Muscular dystrophy Thought Provoking Quotes

Ottimismo per il futuro

• Nuove scoperte genetiche

46

• Nuovi modelli sperimentali

• Più vicina l’identificazione di un biomarker o di marker radiologici

• Nuovi disegni di studio dei clinical trial

• Nuove tecniche di trattamento e vie di somministrazione