Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare - SID Italia - Sesti Giorgio... · 2017. 11. 2. · Senza...
93
Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare Giorgio Sesti Università “Magna Graecia” di Catanzaro Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia. Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a [email protected]
Transcript of Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare - SID Italia - Sesti Giorgio... · 2017. 11. 2. · Senza...
Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
Giorgio Sesti
Universitagrave ldquoMagna Graeciardquo di CatanzaroDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Il Prof Giorgio Sesti dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o
finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche eo Diagnostiche
Novo Nordisk MSD Boehringer Ingelheim Lilly Janssen Astra Zeneca Theras
Lifetech Abbott e Novartis per attivitagrave di Relatore ad eventi
Servier Mylan Novo Nordisk Boehringer Ingelheim Lilly Astra Zeneca MSD
Italy Sanofi Pfizer e Abbott per attivitagrave di Consulenza
Potenziali conflitti di interesse
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Ringrazio caldamente la SID per lo straordinario contributo alla miaformazione culturale scientifica e clinica
Senza il fondamentale sostegno della SID non sarei oggi qui apresentare questa mia relazione
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
UKPDS 33
4263071
1861138
73411
68011591
3105571
100313140
2591549
75892
3375569
8289974411591
Overall
110614662
078 (059ndash104) ndash20 (ndash38 to ndash1)
089 (081ndash096) ndash11 (ndash17 to ndash5)
ndash6 (ndash9 to ndash3)091 (083ndash101)
UKPDS 34
ACCORD
VADT
Subtotal
Subtotal
Recent trials
ADVANCE
Total
05 10 20
32551232955128
393423872729
Early trials
Heterogeneity p=048 I2=00
Relative risk (95 CI)
Eventstotal nn Relative risk(95 CI)Intensive Conventional
Risk difference(95 CI)
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests intensive glucose control reduces the risk of CVD by 11
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effects (HOME)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Metformin treatment was not associated with an improvement in the primary aggregate microvascular and macrovascular endpoint but it was associated with a
decreased risk of the secondary macrovascular endpoint
The HR for the primary end point was 092 (95 CI 072-118 P=033)
The HR for the macrovascular end point was 061 (95 CI040-094 P=002)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Dormandy JA et al Lancet 2005 366 1279ndash89
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Il Prof Giorgio Sesti dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o
finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche eo Diagnostiche
Novo Nordisk MSD Boehringer Ingelheim Lilly Janssen Astra Zeneca Theras
Lifetech Abbott e Novartis per attivitagrave di Relatore ad eventi
Servier Mylan Novo Nordisk Boehringer Ingelheim Lilly Astra Zeneca MSD
Italy Sanofi Pfizer e Abbott per attivitagrave di Consulenza
Potenziali conflitti di interesse
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Ringrazio caldamente la SID per lo straordinario contributo alla miaformazione culturale scientifica e clinica
Senza il fondamentale sostegno della SID non sarei oggi qui apresentare questa mia relazione
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
UKPDS 33
4263071
1861138
73411
68011591
3105571
100313140
2591549
75892
3375569
8289974411591
Overall
110614662
078 (059ndash104) ndash20 (ndash38 to ndash1)
089 (081ndash096) ndash11 (ndash17 to ndash5)
ndash6 (ndash9 to ndash3)091 (083ndash101)
UKPDS 34
ACCORD
VADT
Subtotal
Subtotal
Recent trials
ADVANCE
Total
05 10 20
32551232955128
393423872729
Early trials
Heterogeneity p=048 I2=00
Relative risk (95 CI)
Eventstotal nn Relative risk(95 CI)Intensive Conventional
Risk difference(95 CI)
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests intensive glucose control reduces the risk of CVD by 11
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effects (HOME)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Metformin treatment was not associated with an improvement in the primary aggregate microvascular and macrovascular endpoint but it was associated with a
decreased risk of the secondary macrovascular endpoint
The HR for the primary end point was 092 (95 CI 072-118 P=033)
The HR for the macrovascular end point was 061 (95 CI040-094 P=002)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Dormandy JA et al Lancet 2005 366 1279ndash89
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Ringrazio caldamente la SID per lo straordinario contributo alla miaformazione culturale scientifica e clinica
Senza il fondamentale sostegno della SID non sarei oggi qui apresentare questa mia relazione
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
UKPDS 33
4263071
1861138
73411
68011591
3105571
100313140
2591549
75892
3375569
8289974411591
Overall
110614662
078 (059ndash104) ndash20 (ndash38 to ndash1)
089 (081ndash096) ndash11 (ndash17 to ndash5)
ndash6 (ndash9 to ndash3)091 (083ndash101)
UKPDS 34
ACCORD
VADT
Subtotal
Subtotal
Recent trials
ADVANCE
Total
05 10 20
32551232955128
393423872729
Early trials
Heterogeneity p=048 I2=00
Relative risk (95 CI)
Eventstotal nn Relative risk(95 CI)Intensive Conventional
Risk difference(95 CI)
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests intensive glucose control reduces the risk of CVD by 11
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effects (HOME)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Metformin treatment was not associated with an improvement in the primary aggregate microvascular and macrovascular endpoint but it was associated with a
decreased risk of the secondary macrovascular endpoint
The HR for the primary end point was 092 (95 CI 072-118 P=033)
The HR for the macrovascular end point was 061 (95 CI040-094 P=002)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Dormandy JA et al Lancet 2005 366 1279ndash89
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
UKPDS 33
4263071
1861138
73411
68011591
3105571
100313140
2591549
75892
3375569
8289974411591
Overall
110614662
078 (059ndash104) ndash20 (ndash38 to ndash1)
089 (081ndash096) ndash11 (ndash17 to ndash5)
ndash6 (ndash9 to ndash3)091 (083ndash101)
UKPDS 34
ACCORD
VADT
Subtotal
Subtotal
Recent trials
ADVANCE
Total
05 10 20
32551232955128
393423872729
Early trials
Heterogeneity p=048 I2=00
Relative risk (95 CI)
Eventstotal nn Relative risk(95 CI)Intensive Conventional
Risk difference(95 CI)
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests intensive glucose control reduces the risk of CVD by 11
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effects (HOME)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Metformin treatment was not associated with an improvement in the primary aggregate microvascular and macrovascular endpoint but it was associated with a
decreased risk of the secondary macrovascular endpoint
The HR for the primary end point was 092 (95 CI 072-118 P=033)
The HR for the macrovascular end point was 061 (95 CI040-094 P=002)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Dormandy JA et al Lancet 2005 366 1279ndash89
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
UKPDS 33
4263071
1861138
73411
68011591
3105571
100313140
2591549
75892
3375569
8289974411591
Overall
110614662
078 (059ndash104) ndash20 (ndash38 to ndash1)
089 (081ndash096) ndash11 (ndash17 to ndash5)
ndash6 (ndash9 to ndash3)091 (083ndash101)
UKPDS 34
ACCORD
VADT
Subtotal
Subtotal
Recent trials
ADVANCE
Total
05 10 20
32551232955128
393423872729
Early trials
Heterogeneity p=048 I2=00
Relative risk (95 CI)
Eventstotal nn Relative risk(95 CI)Intensive Conventional
Risk difference(95 CI)
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests intensive glucose control reduces the risk of CVD by 11
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effects (HOME)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Metformin treatment was not associated with an improvement in the primary aggregate microvascular and macrovascular endpoint but it was associated with a
decreased risk of the secondary macrovascular endpoint
The HR for the primary end point was 092 (95 CI 072-118 P=033)
The HR for the macrovascular end point was 061 (95 CI040-094 P=002)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Dormandy JA et al Lancet 2005 366 1279ndash89
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease CI confidence interval VADT Veterans Affairs Diabetes Trial
Kelly et al Ann Intern Med 2009151394ndash403
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effects (HOME)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Metformin treatment was not associated with an improvement in the primary aggregate microvascular and macrovascular endpoint but it was associated with a
decreased risk of the secondary macrovascular endpoint
The HR for the primary end point was 092 (95 CI 072-118 P=033)
The HR for the macrovascular end point was 061 (95 CI040-094 P=002)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Dormandy JA et al Lancet 2005 366 1279ndash89
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effects (HOME)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Metformin treatment was not associated with an improvement in the primary aggregate microvascular and macrovascular endpoint but it was associated with a
decreased risk of the secondary macrovascular endpoint
The HR for the primary end point was 092 (95 CI 072-118 P=033)
The HR for the macrovascular end point was 061 (95 CI040-094 P=002)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Dormandy JA et al Lancet 2005 366 1279ndash89
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effects (HOME)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Metformin treatment was not associated with an improvement in the primary aggregate microvascular and macrovascular endpoint but it was associated with a
decreased risk of the secondary macrovascular endpoint
The HR for the primary end point was 092 (95 CI 072-118 P=033)
The HR for the macrovascular end point was 061 (95 CI040-094 P=002)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Dormandy JA et al Lancet 2005 366 1279ndash89
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Kooy A et al Arch Intern Med 169616-625 2009
Metformin treatment was not associated with an improvement in the primary aggregate microvascular and macrovascular endpoint but it was associated with a
decreased risk of the secondary macrovascular endpoint
The HR for the primary end point was 092 (95 CI 072-118 P=033)
The HR for the macrovascular end point was 061 (95 CI040-094 P=002)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Dormandy JA et al Lancet 2005 366 1279ndash89
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Dormandy JA et al Lancet 2005 366 1279ndash89
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lancet 366 1279ndash1289 2005
PROactive Time to Secondary Composite Endpoint(Death from any cause non-fatal myocardial infarction or stroke)
The median HbA1c values over 3 years were significantly lower in the PIO (69 -08 frombaseline) than in the placebo group (75 -03
from baseline) (Plt0001)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
bull Age gt 50 yrs ANDbull Dysglycemia AND
EITHER IFG or IGT or new type 2 DM by OGTT [ie FPG gt 110 (61) or 2 Hr PG gt 140 (78)]
OR prior type 2 DM stable dose gt 10 wks amp hellip on no OADs hellip + HbA1c lt 90lt half-max 1 OAD + HbA1c lt 85gt half-max 1 OAD + HbA1c lt 80
bull High CV RiskEITHER Prior MI stroke revasc angina + doc ischemiaOR MA proteinuria LVH 50 art stenosis ABI lt 09
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 2012
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
HR (95 CI) P Insulin Standard100 py 100 py
1st Coprimary 102 (094 111) 063 294 285
2nd Coprimary 104 (097 111) 027 552 528
Microvascular 097 (090 105) 043 387 399
Death 098 (090 108) 070 257 260
MI 102 (088 119) 075 093 090Stroke 103 (089 121) 069 091 088
CV Death 100 (089 113) 098 157 155
CHF Hospital 090 (077 105) 016 085 095
Revascularized 106 (096 116) 024 269 252
05 1 2 Favors StandardFavors Insulin
HR
ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 367 319-28 20121st Co-primary MI Stroke or CV Death2nd Co-primary CV death MI stroke revasc or CHF hospitalization
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Hong CJ et al Diabetes Care 361304ndash1311 2013
Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease
The composite primary study end points were cardiovascular events including nonfatal myocardial infarctionnonfatal stroke or arterial revascularization by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or bycoronary artery bypass graft death from a cardiovascular cause and death from any cause
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vaccaro O et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Landmark CV outcomes studies in type 2 diabetes1 Intensive glucose control vs standard-therapy on CV outcome
UKPDS 33 and 34 ACCORD ADVANCE VADT
2 Glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome HOME (metformin add on to insulin) Proactive (pioglitazone) Origin (insulin glargine)
3 H2H Glucose-lowering drugs on CV outcome SPREAD-DIMCAD (metformin vs glipizide) TOSCAIT (SU vs Pioglitazone)
4 New glucose-lowering drugs vs placebo on CV outcome after 2008 FDA guidance SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) EXAMINE (alogliptin) TECOS (sitagliptin) ELIXA (lixisenatide) LEADER (liraglutide) SUSTAIN-6 (semaglutide) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin)
CANVAS (canagliflozin) DEVOTE (insulin degludec) EXSCEL (exenatide OW)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
CV death includes undetermined cause of death dagger4-point MACE defined as cardiovascular death non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke or unstable angina requiring hospitalization
Hazard ratio[95 CI]
Insulindegludec
IGlar U100
N N
3-point MACE 091 [078 106] 325 85 356 93
CV death 096 [076 121] 136 36 142 37
Non-fatal MI 085 [068 106] 144 38 169 44
Non-fatal stroke 090 [065 123] 71 19 79 21
4-point MACEdagger 092 [080 105] 386 101 419 110
Unstable angina requiring hospitalization 095 [068 131] 71 19 74 19
All-cause death 091 [076 111] 202 53 221 58
Hazard ratio [95 CI]
Favors IGlar U100Favors insulin degludec
10 13
Marso SP et al N Engl J Med 377(8)723-732 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus
Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes for DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE and TECOSAdjudicated Endpoints
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial
Linagliptin CARMELINA(N=8300)5
Pre-existing CVD + albuminuria orimpaired renal function
End Jan 2018
Risk Factors Stable CAD-CVD-PAD Post ACS patients
Sitagliptin TECOS(N=14724)34
Pre-existing CVDEnd Mar 2015
AlogliptinEXAMINE (N=5380)1
ACS within 15ndash90 days
PresentedSept 2013
Saxagliptin SAVOR-TIMI(N=16492)2
Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD
PresentedSept 2013
CV = cardiovascular DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 CAD = coronary artery disease CVD = cardiovascular disease PAD = peripheral artery disease ACS = acute coronary syndrome EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptinin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk
1 White W et al N Engl J Med 20133691327ndash1335 2 Scirica BM et al N Engl J Med 20133691317ndash1326 3 Bethel MA et al Diabetes Obes Metab 2015 101111dom12441 4 TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ClinicalTrialsgov web site httpsclinicaltrialsgovct2showNCT00790205 Accessed January 30 2015 5 CARMELINA Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk ClinicalTrialsgov web site httpclinicaltrialsgovct2show NCT01703298 Accessed September 12 2014
Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 inhibitors and CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Lixisenatide in acute coronary syndrome a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide vs
placebo
SUSTAIN 6 cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects
with type 2 diabetes
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER Study design
CV cardiovascular DPP-4i dipeptidyl peptidase-4 inhibitor GLP-1RA glucagon-like peptide-1 receptor agonist HbA1c glycated hemoglobin MEN-2 multiple endocrine neoplasia type 2 MTC medullary thyroid cancer OAD oral antidiabetic drug OD once daily T2DM type 2 diabetes mellitus
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Time from randomisation (months)
Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
Patients at riskLiraglutidePlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=08795 CI (078 097)
plt0001 for non-inferiorityp=001 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the KaplanndashMeier method and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model The data analyses are truncated at 54 months because less than 10 of the patients had an observation time beyond 54 months CI confidence interval CV cardiovascular HR hazard ratio
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 40
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
LEADER - Individual components of the primary endpoint
Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Trial design
Dose escalation from a starting dose of 025 mg dose doubled each step until trial dose achieved wwwClinicalTrialsgov (NCT01720446) Novo Nordisk Data on fileCKD chronic kidney disease CVD cardiovascular disease MI myocardial infarction NYHA New York Heart Association OAD oral antidiabetic drug
3297 subjects with T2D
Inclusion criteriabull HbA1c ge70bull Previously on 0ndash2 OADs basal or pre-mix insulin plusmn 0ndash2 OADsbull Age ge50 years with established CVD (prior cardio- cerebro- or
peripheral vascular disease chronic heart failure [NYHA class IIndashIII]) or CKD stage 3 or worse
orbull Age ge60 years with at least one cardiovascular risk factor
Semaglutide 10 mg
Semaglutide 05 mg
Placebo 10 mg
Treatment duration 104 weeks
Dose escalation
4ndash8 weeks
Placebo 05 mg
Follow-up5 weeks
Randomisation(1111)
Treatment maintenance 96ndash100 weeks
Key endpointsbull Primary time to first occurrence of death from cardiovascular
causes non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
bull Secondary time to first occurrence of revascularisation unstable angina requiring hospitalisation hospitalisation for heart failure all-cause death non-fatal MI or non-fatal stroke time to each individual component
Trial informationbull Randomised double-blind
placebo-controlled four-armed parallel-group trial
bull Additional glucose-lowering medication could be added to achieve glycaemic control at the discretion of investigator
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Time to First Occurrence of CV Death or Non-fatal MI or Non-fatal StrokePrimary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subj
ects
with
an
even
t (
)
Time since randomisation (weeks)
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
HR 074 (95 CI 058 095)Events 108 semaglutide 146 placeboPlt0001 for non-inferiorityP=002 for superiority
Semaglutide 66
Placebo 89
109
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SUSTAIN-6 Study CV endpoints
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diabetic retinopathy complications
0
2
4
6
8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Patie
nts
with
an
even
t (
)
Weeks since randomisation
HR 176 (95 CI 111 278)Events 50 semaglutide 29 placeboP=002
Number of patients at risk
Semaglutide 1648 1622 1612 1595 1570 1548 1535 1525
Placebo 1649 1636 1617 1605 1576 1558 1539 1530
109
Semaglutide 30
Placebo 18
Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
EXSCEL Study Design
~14000 Patients
Safety Follow-up(70-days)
PLACEBO ONCE WEEKLY
EXENATIDE ONCE WEEKLY
Visits every 6 months
Randomisation(double blind)
1w 2m 6m 1y
Minimum 1360 primary events
End of Treatment
Key Inclusion Criteriabull T2DM HbA1c 65-10 (inclusive)bull Anti-DM drug naiumlve oral agents andor insulinbull ge18 years old bull Any level of CV riskbull ~70 with prior CV event
bull Prior coronary cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis
Key Exclusion Criteriabull T1DMbull ge2 episodes of severe hypoglycaemia within 12
monthsbull Current or prior GLP1-RAbull eGFR lt30mLmin173m2
bull Prior pancreatitisbull Personal or familial history of MEN-2bull Baseline calcitonin gt40ngL
Aim is for glycaemic equipoise
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
HR (95 CI) 091 (083 100)P value (non-inferiority) lt0001P value (superiority) 0061
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)ExenatideN=7356
PlaceboN=7396 Hazard Ratio 95 CI P value
0 05 1 15 2
All-cause mortality
CV-death
Fatal or non-fatal MI
Fatal or non-fatal stroke
Hospitalisation for ACS
Hospitalisation for heart failure
507(69)
584(79)
340(46)
383(52)
483(66)
493(67)
187(25)
218(29)
602(82)
570(77)
219(30)
231(31)
086
088
097
085
105
094
077 097
076 102
085 110
070 103
094 118
078 113
Exenatide favoured
Placebo favoured
0016
0096
0622
0095
0402
0485
Holman RR et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL ResultsELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Outcomes Lixisenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
3-point MACE
102(089 - 117)
087(078 - 097)
074(058 - 095)
091(083-100)
CV death 098(078 - 122)
078(066 - 093)
098(065 - 148)
088(076-102)
Non-fatalMI
103(087 - 122)
088(075 - 103)
074(051 - 108)
095(084 -109)
Non-fatalstroke
112(079 - 158)
089(072 - 111)
061(038 - 099)
086(070-107)
Death from any cause
094 (078 - 113)
085(074 ndash 097)
105(074 - 150)
086(077 ndash 097)
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
This difference was not considered to be statistically significant on the basis of the hierarchical testing planDiapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752
Lixisenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Liragludite vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Semaglutide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
CV risk Patients with a spontaneous ACS within 180 days
following the hospital admission for the ACS but after discharge
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and LVHleft ventricular systolic
or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
Age gt50 years with one CVD (CHD cerebrovascular
disease PAD CKD HF of NYHA class II or
III) or age gt60 yearswith one CV risk
factor(microalbuminuria or
proteinuriahypertension and
LVHleft ventricular
systolic or diastolic dysfunction
or an anklendashbrachial index of less than 09)
The trial was designed such that
approximately70 of enrolled
patients would have had
previous cardiovascular events
and 30 wouldnot have had previous cardiovascular events
Diabeteduration (years)
93 129 139 120
HbA1c 77 87 87 80
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
Category Agent Half-life Tmax
Short-actinglt24 hours
Exenatide BID1 24 hours 2 hours
Lixisenatide OD2 27ndash43 hours 125ndash225 hours
Long-actingge24 hours
Liraglutide OD3 13 hours 8ndash12 hours
Dulaglutide OW4 90 hours 24ndash48 hours
Albiglutide OW56 6ndash7 days 3ndash5 days
Semaglutide OW7 65ndash7 days 36 hours
Exenatide OW8 7ndash14 days 6ndash7 weeksIncr
easi
ng p
rotr
actio
n
BID twice daily OD once daily OW once weekly Tmax time to reach maximum concentration1 Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf 2 Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC 3 Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC 4 Barrington et al Diabetes Obes Metab 201113434ndash8 5 Bush et al Diabetes Obes Metab 200911498ndash505 6 Matthews et al J Clin Endo Metab 2008934810ndash7 7 Novo Nordisk Data on file 8 Fineman et al Clin Pharmacokinet 20115065ndash74
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
-032
-079
-128
-150
-090-099
-051
-112
-148
-190
-160
-130
-002
-200
-160
-120
-080
-040
000
Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1RA HbA1c
HbA1c()
4 weeks
Lixi Lira ExeOW
ExeOW
Exebid Lira Exe
bidExebid
Exebid
Dula075 mg
Dula15 mg
Kapitza C et al Diabetes Obes Metab 2013 15 642ndash649 Buse J et al Lancet 2009 374 39-47 Drucker et al Lancet 2008 372 1240-50 Blevins T et al J Clin Endocrinol Metab 2011 961301-1310 Wysham C et al Diabetes Care 2014 372159-2167
Plt001
Plt00001
Plt00001 Plt0001
P=0002
GLP-1 RA glucagon-like peptide 1 receptor agonist bid twice daily Lixi lixisenatide Lira liraglutide Exe exenatide Dula dulaglutide
LiraExeOW
P=002
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide vs
PlaceboExtended-release
exenatide vs PlaceboHazard Ratio (95 CI)
Medianfollow-up
(years)
21 38 21 32
HbA1c mean difference for
GLP-1 vs placebo
-027(95 CI -031 -022)
-0495 CI -045-034)
-07(Plt00001)
ndash053 (95 CI ndash057 to ndash050)
Body weightmean difference
for GLP-1 vs placebo
-07 Kg(Plt0001)
-23 Kg(Plt0001)
-44 Kg(Plt00001)
ndash127 kg(Plt0001)
Systolic blood pressure mean difference for
GLP-1 vs placebo
minus08 mmHg(95 CI -13-03)
minus12 mmHg(95 CI -05-19)
minus26 mmHg(95 CI -41-11)
ndash157 mm Hg(95 CI -192 to-121)
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Effect(s) on GLP-1 [7ndash36 Amide] Exenatide Liraglutide
Cardioprotectionagainst ischemia
bullIntravenous GLP-1 LVEFuarrregional contractility uarr
bullCoronary balloonocclusion preserved leftventricular function
bull72 h after acute MI LVEFuarrregional wall motility uarr
bullSTEMI intravenousexenatide salvageindex (non-necrosedroportion of area atrisk) uarr
bullSubcutaneousexenatide infarct size darr
bullLiraglutide preservedLVEF after PCI
bullNonndashSTEMI liraglutide-preserved LVEF after PCI
Endothelium-derived vasodilation
bullEndothelial nitric oxidesynthase uarr in HUVECs
bullIntravenous GLP-1 acetylcholinendashinducedvasodilation uarr in healthy ein T2DM subjects withstable CAD
bullEndothelial nitric oxidesynthase in HUVECs uarrpostprandial endothelialfunction uarr
bullEndoplasmic reticulumStress darr and TNFα-induced oxidative stress darrand inflammation darr inHUVECs
bulleNOS uarr endothelin-1expressiondarr
bullAcetyl cholinendashmediatedforearm blood flow (uarr)
Inflammatoryanti-inflammatory factors
bullNo immediate effectsreported
bullCRP darr by 61bullAdiponectin uarr by 12
bullCRP darr by 23bullAdiponectinuarr by 40
Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
Modified from Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of GLP-1 RAs on reducing CV events
Nauck M et al 136849ndash870 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
Native human GLP-1
Victozareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine21986SPC Nauck et al Diabetologia 201255(Suppl1)S72-OP Byettareg SmPC Available from httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000698WC500051845pdf Lyxumiareg SmPC Available from httpwwwmedicinesorgukemcmedicine27405SPC Christensen et al IDrugs 200912503ndash13 Ratner et al Diabet Med 2010271024ndash32 Fineman et al Clin Pharmacokinet20115065ndash74 DeYoung et al Diab Technol Ther 201113 1145ndash54
97 amino acid
homology to human GLP-1
LiraglutideHisAla Thr ThrSerPheGluGly Asp
ValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
C-16 Fatty acid
HisAib Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
IleAlaTrpLeu GlyVal GlyArgArg
C-18 Fatty di-
acidSpacer
Semaglutide
94amino acid
homology to human GLP-1
HisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
PheGlu
Ile AlaTrpLeu GlyVal GlyArgLys
53 amino acid
homology to human GLP-1
Exenatide BIDHisGly Thr ThrSerPheGluGly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSer
~50amino acid
homology to human GLP-1
HisGly Thr ThrSerPheGluGly AspLeu
SerLysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
IleGluTrpLeu ProLys GlyGlyAsp SerSerGlyAlaProProProSerLysLysLysLysLysLys
Lixisenatide
GLP-1 analogues Exendin-4 based peptides
Exenatide OW
Exenatide molecules in a biodegradable poly lactide-co-
glycolide polymer matrix
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Potential explaination for differences in GLP-1 RA CVOT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
ELIXA1
N=6068 LEADER2
N=9340SUSTAIN-63
N=3297EXSCEL4
N=14752Lixisenatide vs
PlaceboLiragludite vs
PlaceboSemaglutide
(051 mg) vsPlacebo
Extended-release exenatide vs Placebo
Hazard Ratio (95 CI)
Insulin Not reported 286 vs 432 10385 vs 248232
94 vs 138
Metformin Not reported 54 vs 64 3926 vs 5635
49 vs 61
DPP-4 inhibitors Not reported 32 vs 36 1727 vs 3925
75 vs 106
SGLT-2 inhibitors
Not reported 21 vs 28 2528 vs 4964
65 vs 94
Glinides Not reported 18 vs 29 0805 vs 1716
07 vs 10
Sulfonylureas Not reported 76 vs 108 3539 vs 7381
69 vs 88
TZDs Not reported 21 vs 34 0809 vs 3634
20 vs 23
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
1 Pfeffer MA et al N Engl J Med 3732247-57 2015 2 Marso SP et al N Engl J Med 375(4)311-22 2016 3 Marso SP et al N Engl J Med 3751834-44 2016 4 Holman R et al N Engl J Med 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes
Canagliflozin and Cardiovascularand Renal Events in Type 2 Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Patients witheventanalysed
Empagliflozin Placebo HR (95 CI) p-valuePrimary outcome3-point MACE 4904687 2822333 086 (074 099) 00382
CV death 1724687 1372333 062 (049 077) lt00001
Non-fatal MI 2134687 1212333 087 (070 109) 02189
Non-fatal stroke 1504687 602333 124 (092 167) 01638
Primary outcome
Cox regression analysis 3-point MACE Time to first occurrence of CV death non-fatal MI or non-fatal strokeMACE Major Adverse Cardiovascular Event HR hazard ratio CI confidence interval CV cardiovascular MI myocardial infarction9502 CI
Favors empagliflozin Favors placebo
Zinman B et al N Engl J Med 3732117-2128 2015
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Grafico1
1
3
5
7
8
7020
0
7020
0
7020
0
7020
0
BW
Sheet2
Sheet3
Hospitalization for or death from heart failure
Cumulative incidence function HR hazard ratio CI confidence interval
Fitchett D et al European Heart Journal 37 1526ndash1534 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
CANVAS - Cardiovascular Outcome
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
| Number of patients | HR | Lower 95 CI | Upper 95 CI | HR | N= | Lower plot value | Upper plot vale | ||||||||||||||||
| Time to first event of MACE 3 | 7020 | 086 | 074 | 099 | 086 | 1 | 7020 | 012 | 013 | ||||||||||||||
| 2 | 0 | ||||||||||||||||||||||
| Time to CV death | 7020 | 062 | 049 | 077 | 062 | 3 | 7020 | 013 | 015 | ||||||||||||||
| 4 | 0 | ||||||||||||||||||||||
| Time to non-fatal MI | 7020 | 087 | 07 | 109 | 087 | 5 | 7020 | 017 | 022 | ||||||||||||||
| 6 | 0 | ||||||||||||||||||||||
| Time to non-fatal stroke | 7020 | 124 | 092 | 167 | 124 | 7 | 7020 | 032 | 043 | ||||||||||||||
| 0 | 8 | 0 | 0 | 0 |
| 0 | NaN | NaN | |||
| 086 | 013 | 012 | |||
| 2 | NaN | NaN | |||
| 062 | 015 | 013 | |||
| 4 | NaN | NaN | |||
| 087 | 022 | 017 | |||
| 6 | NaN | NaN | |||
| 124 | 043 | 032 | |||
| 0 | 0 | 0 | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN | |||
| 0 | NaN | NaN |
BW
Sheet2
Sheet3
Hospitalization for or death from heart failure
Cumulative incidence function HR hazard ratio CI confidence interval
Fitchett D et al European Heart Journal 37 1526ndash1534 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
CANVAS - Cardiovascular Outcome
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
| Number of patients | HR | Lower 95 CI | Upper 95 CI | HR | N= | Lower plot value | Upper plot vale | ||||||||||||||||
| Time to first event of MACE 3 | 7020 | 086 | 074 | 099 | 086 | 1 | 7020 | 012 | 013 | ||||||||||||||
| 2 | 0 | ||||||||||||||||||||||
| Time to CV death | 7020 | 062 | 049 | 077 | 062 | 3 | 7020 | 013 | 015 | ||||||||||||||
| 4 | 0 | ||||||||||||||||||||||
| Time to non-fatal MI | 7020 | 087 | 07 | 109 | 087 | 5 | 7020 | 017 | 022 | ||||||||||||||
| 6 | 0 | ||||||||||||||||||||||
| Time to non-fatal stroke | 7020 | 124 | 092 | 167 | 124 | 7 | 7020 | 032 | 043 | ||||||||||||||
| 0 | 8 | 0 | 0 | 0 |
Sheet2
Sheet3
Hospitalization for or death from heart failure
Cumulative incidence function HR hazard ratio CI confidence interval
Fitchett D et al European Heart Journal 37 1526ndash1534 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
CANVAS - Cardiovascular Outcome
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Sheet3
Hospitalization for or death from heart failure
Cumulative incidence function HR hazard ratio CI confidence interval
Fitchett D et al European Heart Journal 37 1526ndash1534 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
CANVAS - Cardiovascular Outcome
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Hospitalization for or death from heart failure
Cumulative incidence function HR hazard ratio CI confidence interval
Fitchett D et al European Heart Journal 37 1526ndash1534 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
CANVAS - Cardiovascular Outcome
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
CANVAS - Cardiovascular Outcome
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
CANVAS - Cardiovascular Outcome
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
CANVAS - Cardiovascular Outcome
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
CANVAS - Cardiovascular Outcome
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Neal B et al N Engl J Med 377644-657 2017
CANVAS - Cardiovascular Outcome
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Neal B et al N Engl J Med 2017 in press
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Possible mechanisms responsible for cardiovascular and renal protection with SGLT2 inhibition
Rajasekera H et al Kidney International 89 524ndash526 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
CONCLUSIONS
All safety CVOTs were designed to proof cardiovascularSAFETY of new drugs for diabetes
As such they all succeded
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
DPP-4 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 07
Weight neutral
Low risk of hypoglycemia
Proved CV safety
SGLT-2 Inhibitors
Approximate HbA1c lowering 05 to 1
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit
GLP-1 Receptor Agonists
Approximate HbA1c lowering 1 to 15
Weight loss
Low risk of hypoglycemia
Blood pressure lowering
Proved CV benefit for liraglutide and semaglutide(exenatide for totalmortality)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
2017 ADA Standard of Medical Care in Diabetes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
SID 2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
2017Al momento attuale i farmaci ipoglicemizzanti che sulla base di RCTs posseggono
documentati benefici cardiovascolari sono metformina (prevenzione primaria e secondaria)empagliflozin canaglifozin liraglutide e pioglitazone (prevenzione secondaria)
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
2017Lrsquoassociazione di inibitori di SGLT2 in particolare empaglfozin e canaglifozin e liraglutide
potrebbe essere una opzione terapeutica per i pazienti con pregressa malattia cardiovascolare
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
2017In pazienti con pregressa malattia cardiovascolare la terapia ipoglicemizzante dovrebbe
includere inibitori di SGLT2 in particolare empaglifozin canaglifozin e liraglutide anche in presenza dibuon controllo glicemico con la terapia in corso
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
2017LrsquoEMA ha recepito in RCP i benefici cardiovascolari di empagliflozin e liraglutide nei soggetti
con pregressa malattia cardiovascolare Per empagliflozin e per gli altri inibitori di SGLT-2 egrave auspicabileche venga rimossa la raccomandazione che non permette il loro impiego in caso di insufficienza renalemoderata quanto meno nei soggetti con eGFR compreso fra 30 e 60 mlmin x 173m2
2016
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
THANK YOU
Now itrsquos time for discussion
Sesti lecture
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
2016
2017Empagliflozin canagliflozin e liraglutide oltre a benefici cardiovascolari hanno determinato
indipendentemente dagli effetti sulla glicemia importanti benefici renali In virtugrave di ciograve quanto meno insoggetti con pregressa malattia cardiovascolare empagliflozin canagliflozin o liraglutide dovrebberoessere considerate utili nella nefroprotezione Ersquo possibile che i benefici di empagliflozin e canagliflozinsi estendano anche agli altri inibitori di SGLT-2 e che quelli di liraglutide siano condivisi anche da altriagonisti del recettore di GLP-1 ma ciograve deve essere ancora verificato con studi clinici di outcome renaleattualmente in corso
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
2016
2017Sulla base delle evidenze disponibili sembra prematuro considerare che i benefici raggiunti
con questi farmaci nei pazienti con pregressa malattia cardiovascolare possano essere estesi ai pazientiin prevenzione primaria
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Variable
EMPA-REG OUTCOME
(N = 7020)
LEADER
(N = 9340)
SUSTAIN-6
(N = 3297)
Treatment interventionEmpagliflozin 10 and 25 mg vs placebo
Liraglutide 06ndash18 mg vs placebo
Semaglutide 05ndash10 mg vs placebo
Main inclusion criteria Preexisting CVD
ge50 years + preexisting CVD CKD HF ge60 years + CVD risk
factorsge50 years + preexisting CVD ge60 years + CVD risk factors
HbA1c inclusion criteria 70ndash100 gt70 gt70Mean age (years) 631 643 646Female 28 36 39Mean BMI (kgm2) 306 325 328
Mean baseline HbA1c 81 87 87 Diabetes duration gt10 years 57 Mean 128 years Mean 139 yearsCurrent cigarette smoker 13 12 55 (smoking history)History of hypertension 94 90 93History of CVD 99 81 83Prior MIstroke or TIA 4723 3116 3315Statin use 77 72 73History of cardiac failure 10 18 24eGFR lt60 mLmin173 m2 26 25 28Completed study 97 968 98Vital status known 992 997 996
Trial design and demographics
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
Impact on cardiometabolic factors
End point Baseline AD P Baseline AD P Baseline 05 mg 10 mg 05 mg 10 mg
HbA1c 81 minus03 NR 87 minus04 lt0001 87 minus066 minus105 lt00001 lt00001
SBP mmHg 135 minus40 NR 136 minus12 lt0001 1356 minus13 minus26 NS lt0001
DBP mmHg 77 minus10 NR 77 +06 0004 77 minus004 +014 NS NS
Weight kg 86 minus20 NR 92 minus23 lt0001 921 minus29 minus44 lt00001 lt00001
LDL cholesterol mgdL 86 +53 NR 895 minus16 002 823 minus33 minus08 lt005 NS
HDL cholesterol mgdL 445 +20 NR 455 +03 007 437 0 +17 NS lt0001
Heart rate bpm 71 00 NR 72 +30 lt0001 72 +20 +25 lt00001 lt00001
AD absolute difference relative to baseline (ndash implying lower and + implying higher values with active treatment) NR not reported NS not significant
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozi
n Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Follow-up (median
years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome
(3-point MACE)
HR 086
(95 CI 074 099)
HR 087
(95 CI 078 097)
HR 074
(95 CI 058 095)P = 004 P = 001 P = 002
CV deathHR 062 (95 CI 049
077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MIHR 087 (95 CI 070
109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Silent MIs were screened and adjudicated in LEADER and SUSTAIN-6 but not in EMPA-REG OUTCOME
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebon 4687 2333 4668 4672 1648 1649
Key secondary outcome
(4-point or expanded
MACE)
HR 089
(95 CI 078 101)
HR 088
(95 CI 081 096)
HR 074
(95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable
angina HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
End point TrialEffect size
P value (z score)HR NNT
3-point MACE
EMPA-REG OUTCOME 086 63 0038 (202)
LEADER 087 66 001 (255)
All-cause deaths
EMPA-REG OUTCOME 068 39 00001 (394)
LEADER 085 98 0017 (239)
CV deaths
EMPA-REG OUTCOME 062 45 00001 (387)
LEADER 078 104 0007 (271)
Hospitalization for heart failure
EMPA-REG OUTCOME 065 71 00017 (293)
LEADER 087 NE 015 (142)
Evaluating strength of evidence of CV outcomes using NNT
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
End point
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6
Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
Composite microvascular
outcome (renal plus retinal events)
HR 062 (95 CI 054 070) HR 084 (95 CI 073 097) NA
P lt 0001 P = 002
New or worsening nephropathy
(composite renal outcome)
HR 061 (95 CI 053 070) HR 078 (95 CI 067 092) HR 064 (95 CI 046 088)
P lt 00001 P = 0003 P = 0005
New-onset persistent macroalbuminuria
HR 062 (95 CI 054 072) HR 074 (95 CI 060 091) HR 054 (95 CI 037 077)
P lt 00001 P = 0001
Doubling of serum creatinine
HR 056 (95 CI 039 079) HR 088 (95 CI 066 118) HR 128 (95 CI 064 258)
P = 00009 P = 048
Renal replacement therapy
HR 045 (95 CI 021 097) HR 087 (95 CI 061 124) HR 091 (95 CI 040 207)
P = 0041 P = 083
Renal death NA HR 159 (95 CI 052 487) NA
Retinopathy (composite outcome)
NR HR 115 (95 CI 087 152) HR 176 (95 CI 111 278)
P = 033 P = 002
Microvascular outcomes
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
CV outcomes
VariableEMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up (median years) 32 31 38 38 21 21
Key secondary outcome (4-point or expanded MACE)
599 (128) 4641000 PY
333 (143)5251000 PY
948 (203)531000 PY
1062 (227)601000 PY
199 (121) 6171000 PY
264 (16)8361000 PY
HR 089 (95 CI 078 101) HR 088 (95 CI 081 096) HR 074 (95 CI 062 089)
Hospitalization for heart failure
95 (41) 1451000 PY
126 (27)941000 PY
218 (47)121000 PY
248 (53)141000 PY
59 (36) 1761000 PY
54 (33)1611000 PY
HR 065 (95 CI 050 085) HR 087 (95 CI 073 105) HR 111 (95 CI 077 161)
All-cause death
269 (57)1941000 PY
194 (83)2861000 PY
381 (82)211000 PY
447 (96)251000 PY
62 (38)1821000 PY
60 (36)1761000 PY
HR 068 (95 CI 057 082) HR 085 (95 CI 074 097) HR 105 (95 CI 074 150)
Hospitalization for unstable angina
133 (28)101000 PY
66 (28)101000 PY
122 (26)71000 PY
124 (27)71000 PY
22 (13)651000 PY
27 (16)81000 PY
HR 099 (95 CI 074 134) HR 098 (95 CI 076 126) HR 082 (95 CI 047 144)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
CV outcomes
Variable
EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN-6Empagliflozin Placebo Liraglutide Placebo Semaglutide Placebo
n 4687 2333 4668 4672 1648 1649Follow-up
(median years) 32 31 38 38 21 21
Primary outcome (3-point MACE)
490 (105) 3741000 PY
282 (121) 4391000 PY
608 (130) 341000 PY
694 (149) 391000 PY
108 (66)324100
0 PY
146 (89)444100
0 PYHR 086 (95 CI 074 099) HR 087 (95 CI 078 097) HR 074 (95 CI 058 095)
P = 004 P = 001 P = 002
CV death
172 (37)124100
0 PY
137 (59)202100
0 PY
219 (47)121000
PY278 (60) 161000 PY
44 (27) 1291000 PY
46 (28)135100
0 PYHR 062 (95 CI 049 077) HR 078 (95 CI 066 093) HR 098 (95 CI 065 148)
Nonfatal MI
213 (45)161000
PY
121 (52)185100
0 PY
281 (60)161000
PY317 (68) 181000 PY
47 (29) 1401000 PY
64 (39) 1921000 PY
HR 087 (95 CI 070 109) HR 086 (95 CI 073 100) HR 074 (95 CI 051 108)
Nonfatal stroke
150 (32) 1121000 PY
60 (26) 911000 PY
159 (34)91000
PY
177 (38)101000
PY27 (16) 81000 PY
44 (27) 1311000 PY
HR 118 (95 CI 089 156) HR 086 (95 CI 071 106) HR 061 (95 CI 038 099)
Diapositiva preparata da GIORGIO SESTI e ceduta alla Societagrave Italiana di Diabetologia
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditaliasiditaliait
- Nuovi farmaci e rischio cardiovascolare
- Diapositiva numero 2
- Diapositiva numero 3
- Diapositiva numero 4
- Diapositiva numero 7
- Meta-analysis of ACCORD ADVANCE VADT and UKPDS suggests no significant difference in CV mortality
- Diapositiva numero 11
- Diapositiva numero 13
- Diapositiva numero 14
- Diapositiva numero 15
- Diapositiva numero 17
- Diapositiva numero 18
- ORIGIN - Participants (Key Inclusion Criteria)
- Primary amp Secondary Outcomes amp their Components
- Diapositiva numero 22
- Diapositiva numero 23
- Diapositiva numero 25
- Diapositiva numero 26
- Diapositiva numero 27
- Diapositiva numero 29
- Diapositiva numero 31
- Diapositiva numero 32
- 3-point MACE 4-point MACE and all-cause death
- Diapositiva numero 36
- CV Outcomes for DPP-4 Inhibitors
- DPP-4 Inhibitor CV Outcomes TrialsAdjudicated Endpoints
- Baseline risk of patient populations enrolled in CV safety trials of DPP-4 inhibitors
- DPP-4 Inhibitors Conclusions
- Diapositiva numero 57
- Diapositiva numero 58
- Diapositiva numero 62
- Diapositiva numero 63
- Diapositiva numero 66
- LEADER Study design
- Primary outcomeCV death non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke
- LEADER - Individual components of the primary endpoint
- Diapositiva numero 93
- Trial design
- Primary outcome
- SUSTAIN-6 CV Endpoints
- Diabetic retinopathy complications
- Diapositiva numero 113
- EXSCEL Study Design
- Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority amp Superiority
- Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis)
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Pharmacokinetic propertiesShort versus long-acting GLP-1RAs
- Diapositiva numero 126
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Results
- Effects of native GLP-1 or GLP-1 RAs in human studies which lead to a modified CV function
- Diapositiva numero 131
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- Composition of small GLP-1RAsGLP-1 analogues versus exendin-based peptides
- Potential Explanations for Differences in GLP-1 RA CVOTs
- ELIXA LEADER SUSTAIN-6 and EXSCEL Introduction of antihyperglycemic medication during the trial
- Diapositiva numero 140
- Diapositiva numero 141
- Primary outcome
- Hospitalization for or death from heart failure
- Diapositiva numero 153
- Diapositiva numero 155
- Diapositiva numero 156
- Diapositiva numero 167
- Diapositiva numero 174
- Diapositiva numero 191
- Diapositiva numero 202
- Diapositiva numero 214
- CONCLUSIONS
- Glycemic and Extraglycemic Effects of New Therapeutic Classes for T2D
- 2017 ADA Standards of Medical Care in Diabetes
- Diapositiva numero 224
- Diapositiva numero 225
- Diapositiva numero 226
- Diapositiva numero 227
- Diapositiva numero 228
- Diapositiva numero 229
- Diapositiva numero 230
- Diapositiva numero 232
- Diapositiva numero 233
- Diapositiva numero 234
- Diapositiva numero 235
- Diapositiva numero 236
- Diapositiva numero 237
- Diapositiva numero 238
- Diapositiva numero 239
- Diapositiva numero 240
- Diapositiva numero 241
- Diapositiva numero 242
- Diapositiva numero 243
- Diapositiva numero 244
-
