S I M P O S I OBari, 18 ottobre 2006

Nuove prospettive

sull’uso delle IVIg nelle patologie

del sistema nervoso

XXXVII Congresso Nazionale SOCIETÀ ITALIANA DI NEUROLOGIA

BARI, Fiera del Levante - 14-18 ottobre 2006

XXXVII Congresso Nazionale SOCIETÀ ITALIANA DI NEUROLOGIA

BARI, Fiera del Levante - 14-18 ottobre 2006

S I M P O S I O

Nuove prospettive sull’uso delle IVIg

nelle patologie del sistema nervoso

Bari, 18 ottobre 2006

Si ringraziano Grifols, Baxter, CSL Behring, Biotest Italia e Kedrion

per il contributo alla pubblicazione degli atti del Simposio

La somministrazione di immunoglobuline per viaendovenosa (IVIg) rappresenta un importantepresidio terapeutico nel trattamento di numerosecondizioni patologiche, fra cui svariate malattiedi interesse neurologico. Il razionale della tera-pia con IVIg è basato sull’osservazione che es-se contengono un ampio numero di anticorpi cheriflettono l’“esperienza immunologica” dell’espo-sizione a diversi patogeni da parte del donatore.In questo senso, l’efficacia terapeutica delle IVIgè riconducibile alla loro azione immunomodulan-te aspecifica, che si esercita attraverso numero-si meccanismi molecolari che comprendono laregolazione degli autoanticorpi, l’inibizione del-l’attivazione del complemento, la soppressionedi citochine e molecole di adesione intercellularee la modulazione della funzione dei linfociti T. Èstato inoltre ipotizzato che le immunoglobulinepossano influenzare il processo di remielinizza-zione neuronale. L’evidenza clinica ha chiaramente indicato che ilnumero di condizioni di interesse neurologico incui l’uso di IVIg ha efficacia terapeutica è conti-nuamente crescente. Storicamente, una delleprime patologie in cui le IVIg hanno trovato indi-cazione è rappresentata dalla sclerosi multipla(SM), una malattia demielinizzante cronica checolpisce il sistema nervoso centrale. La SM è ca-ratterizzata da aree disseminate di demielinizza-zione di tipo infiammatorio, non-vasculitico, a ca-rico della sostanza bianca dell’encefalo e del mi-dollo spinale e da danno assonale. Dal punto di

vista patogenetico, la sclerosi multipla è una ma-lattia immunomediata in cui il principale bersa-glio dell’attacco immune è rappresentato dall’oli-godendrocita. Il razionale dell’utilizzo delle IVIgnel trattamento della SM è quindi rappresentatodalla soppressione aspecifica della risposta im-munitaria. I primi dati provenienti da studi noncontrollati hanno riportato una riduzione del tas-so di recidive ed un miglioramento clinico signifi-cativo valutato mediante la scala EDSS (Expan-ded Disability Status Scale) nei pazienti trattaticon IVIg. In seguito alle prime evidenze aneddo-tiche, almeno sette studi clinici hanno indagatol’efficacia dell’infusione di IVIg in pazienti consclerosi multipla di tipo “relapsing-remitting” o“progressivo-secondaria”. Una recente meta-analisi dei risultati di questi studi (Fergusson etal., Transfusion, 2005) ha dimostrato che l’infu-sione di IVIg determina una riduzione statistica-mente significativa (P < 0.05) dei punteggi EDSSad un anno, rispetto ai pazienti trattati con place-bo. Questo effetto è più evidente nei pazienti conforme di SM di tipo “relapsing-remitting”. Perquel che concerne l’effetto delle IVIg sul tassoannuale di esacerbazioni, i dati meta-analiticihanno dimostrato che l’infusione di immunoglo-buline risulta associata ad una riduzione statisti-camente significativa del numero di riacutizza-zioni (differenza media standardizzata -0.82, in-tervallo di confidenza 95%: -1.54; -0.11). Inoltre,uno studio di Achiron e collaboratori (Neurology,1998) ha chiaramente dimostrato che la sommi-

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IVIg: nuove possibilità terapeutiche

A. FRANCIA, Roma

nistrazione di IVIg è associata ad un periodo diremissione libero da malattia di durata maggiore(233 giorni) rispetto a quello riscontrato col pla-cebo (82 giorni, P = 0.003). Nel loro insieme, i ri-sultati della letteratura sembrano indicare che leIVIg possono ridurre la frequenza delle recidivee gli scores di disabilità nel trattamento di questagrave e comune patologia demielinizzante. Un’altra condizione neurologica in cui le IVIghanno mostrato efficacia terapeutica è rappre-sentato dalle manifestazione neuropsichiatrichedel lupus eritematoso sistemico (neuro-LES). Inquesta condizione si verifica un danno indirettoal sistema nervoso centrale mediato dall’attaccoimmunologico dovuto alla presenza di anticorpiantifosfolipidi (Fig. 1). La lesione tipica riscontra-bile nel neuro-LES è rappresentata dagli infarti

ischemici, mentre nei casi complicati da iperten-sione si possono verificare vere e proprie emor-ragie. Una patogenesi immunomediata nel neu-ro-LES è supportata da alcuni modelli sperimen-tali murini, con riscontro di elevati livelli di immu-noglobuline liquorali, indicativa di una riduzione

della funzione della barriera ematoencefalica.Numerosi casi clinici presenti in letteratura han-no fornito evidenza di una efficacia delle IVIg inpazienti con neuro-LES. A questo proposito,Winder e collaboratori (J. Rheumatol., 1993)hanno descritto la risoluzione clinica di un casodi encefalite lupica trattato con infusione conti-nua di IVIg ogni 4 settimane per un periodo di 20mesi, ottenendo una prolungata remissione clini-ca e laboratoristica del quadro. Allo stesso mo-do, Tomer et al. (Clin. Exp. Rheumatol., 1992)hanno riportato un drammatico miglioramento diun caso di neuro-LES in un paziente di 23 annicon depressione e severe manifestazioni psico-tiche. Dati di tipo meta-analitico (Milestone et al.,Clin. Rheumatol., 2005) hanno indicato che lapercentuale di risposta alle IVIg nel neuro-LES è

variabile dal 33% al 100% dei casi. In ognicaso, è importante sottolineare che il trat-tamento del neuro-LES richiede sommini-strazione di IVIg a dosaggi pieni, fino a 2g/kg/die per cinque giorni.Un’altra condizione in cui è stata ipotizza-ta una patogenesi legata a meccanismiimmunologici è rappresentata dalla malat-tia di Alzheimer (AD), dove sono stati ri-scontrati anticorpi sierici in grado di lega-re antigeni neuronali colinergici. In un mo-dello murino di AD, l’immunizzazione atti-va con amiloide β-peptide ha ridotto la for-mazione di placche cerebrali e i livelli li-quorali di amiloide. Inoltre, l’immunizza-zione passiva con anticorpi monoclonalicontro l’amiloide β-peptide è risultata inun ripristino delle funzioni cognitive (Fig.2). È interessante notare che nei prepara-

ti di IVIg sono presenti anticorpi specifici controla β-amiloide che riconoscono e inibiscono i suoieffetti neurotossici e la sua organizzazione in fi-bre, necessarie alla formazione delle placche.Partendo da questo razionale, uno studio di Do-del et al. (J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry,

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Figura 1

Neuro-LES: autoanticorpiLivelli elevati di Ig sono stati rilevati nel liquor

del modello murino del Neuro-LES(Sirler et al. J Neuroimm. 2005)

BEE: barriera ematoencefalicaCSF: liquido cerebrospinale

Abbott et al. Lupus 2003 De Giorgio LA et al. Nature 2001

TARGET?

BEEalterata CSF LUPICO CSF NORMALE

2004) ha indagato l’efficacia della sommi-nistrazione di IVIg per un periodo di 6 me-si in cinque pazienti affetti da AD. I risulta-ti hanno mostrato che dopo trattamentocon IVIg, i livelli totali di β-amiloide nel li-quido cerebrospinale si sono ridotti del30.1% rispetto ai valori basali (P < 0.05),mentre a livello plasmatico è stato riscon-trato un aumento di β-amiloide totale parial 233% (P < 0.05). L’infusione di IVIg nonha determinato invece alcun cambiamen-to significativo nei livelli di β-amiloide 1-42nel liquido cerebrospinale e nel plasma.Dal punto di vista clinico e cognitivo, lasomministrazione di IVIg ha prodotto unmiglioramento medio di 3.7 punti alla sca-la ADAS-Cog (Alzheimer Disease AssessmentScale-Cognitive). Alcuni punti sollevati da questostudio richiedono comunque un ulteriore appro-fondimento, come l’assenza di proporzionalitàdiretta tra diminuzione dei livelli liquorali e au-mento di quelli sierici di β-amiloide, la mancataazione sul peptide patogeno β-amiloide 1-42 e leproblematiche legate al dosaggio ottimale di IVIgda utilizzare (Fig. 3).

Un’ulteriore condizione in cui le IVIg pos-sono potenzialmente essere utili è rap-presentata dal trattamento del doloreneuropatico. Il razionale dell’immunosop-pressione nella terapia del dolore è ricon-ducibile al ruolo che l’infiammazione el’attivazione immunitaria rivestono nellapatogenesi della sintomatologia algica. Ildanno tessutale, la flogosi e le alterazionia carico del sistema nervoso centralepossono causare dolore neuropatico cro-nico con aumentata sensibilità agli stimo-li dolorosi (iperalgesia), percezioni di sti-moli innocui come dolorosi (allodinia) edolore spontaneo. La produzione di me-

diatori infiammatori e il reclutamento delle cellu-le dell’immunità possono causare attivazionedei neuroni primari afferenti e contribuire allacomparsa di ipersensibilità. In questi processipossono essere coinvolte cellule dell’immunitàcome mastociti, neutrofili, macrofagi e linfociti T,come pure gli astrociti e le cellule di microglia(Fig. 4). Esistono in letteratura almeno cinquestudi che hanno indagato la potenziale efficacia

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Figura 2

IVIg e malattia di AlzheimerModello murino

Immunizzazione attiva Immunizzazione passivacontro β-amiloide con anticorpi (Ab)in modelli murini monoclonali contro di malattia di Alzheimer β-amiloide

Fagocitosi microglia-mediata?

Passaggio/trasporto di β-amiloidenel sangue e successiva degradazione di Ab-mediata

↓↓ β-amiloide nel liquor Ripristino delle funzioni↓↓ Formazione di placche cognitive

Figura 3

È stata usata la dose ottimale?

(0.4 gIVIg/kg/die ×× 3 ggogni 4 sett. ×× 6 mesi)

Azione sulla concentrazione delle citochine?

Azione su microglia intorno alle placche

(in modelli animali stimolo sumacrofagi e neutrofili)?

Azione sul complemento(contenuto nelle placche)?

→→ Dosi maggiori effetto maggiore?

→→ Perché non c’èproporzionalità diretta tra

diminuzione dei livelli liquoralie aumento di quelli sierici

di ββ-amiloide?

... e la ββ-amiloide 1-42(peptide più patogenetico?)

Ab contro peptideββ-amiloide?

?

delle IVIg nel trattamento del dolore neuropati-co. È importante sottolineare che risultati preli-minari hanno indicato che le IVIg possono costi-tuire una importante opzione terapeutica in sog-getti con nevralgia trigeminale refrattaria allacarbamazepina (Goebel et al., Neurology,2003). Inoltre, le IVIg sono risultate l’unica op-zione terapeutica efficace nel trattamento di uncaso pediatrico di neuropatia assonale acutasensitivo-motoria (AMSAN) associata ad altera-zioni del sonno, calo ponderale ed ideazionesuicidaria (Rostasy et al., Neuropediatrics,2005). Le IVIg possono migliorare inoltre la sin-tomatologia dolorosa nella neuropatia sensoria-le dolorosa distale associata alla sindrome diSjogren e ad altre connettiviti. È possibile che leIVIg possano essere utilizzate anche nel tratta-mento della neuropatia sensoriale HIV-correla-ta, una condizione che sembra essere associa-ta alla presenza di anticorpi circolanti anti-sulfa-tide (Lopate et al., Neurology, 2005).Le IVIg sono state utilizzate nel trattamento di di-verse forme di epilessia. Il razionale dell’utilizzodelle immunoglobuline nelle sindromi comiziali è

dovuto al riscontro, in numerosi pazienti,di anticorpi diretti contro la decarbossilasidell’acido glutammico (GAD), enzima re-sponsabile della sintesi del GABA (anti-corpi anti-GAD). Numerose sono le pato-logie neurologiche che presentano positi-vità sierica e/o liquorale per gli anticorpianti-GAD, fra cui la Stiff Person Syndro-me (SPS), l’epilessia focale temporale,l’atassia cerebellare idiopatica, la derma-tomiosite e la malattia di Batten. Un’ipote-si eziologica autoimmune nelle patologiecon positività agli anticorpi anti-GAD ren-de ragione della possibile efficacia del lo-ro trattamento con IVIg. Nella recente ras-segna di Dalakas (Clin. Rev. Allergy Im-munol., 2005) è stata analizzata la lettera-tura sull’efficacia della terapia con IVIg in

16 pazienti con SPS e positività agli anticorpi an-ti-GAD, in 15 pazienti con dermatomiosite resi-stente alla terapia e in 19 pazienti con miosite acorpi inclusi. I pazienti sono stati trattati con IVIgper un periodo di 3 mesi, seguito da una fase diwash-out, e somministrazione di placebo per al-tri 3 mesi. I risultati hanno mostrato che i pazien-ti affetti da dermatomiosite e da SPS hanno pre-sentato un rilevante miglioramento clinico al ter-zo mese, regredito con il passaggio al trattamen-to con placebo e viceversa.Le IVIg sono state utilizzate nel trattamento di for-me severe di epilessia infantile, come l’encefalitedi Rasmussen, la sindrome di West, la sindromedi Lennox-Gastaut e la sindrome di Landau-Kleff-ner. L’encefalite di Rasmussen è un raro disordi-ne progressivo caratterizzato da epilessia focale,emiparesi e deterioramento cognitivo. Nel siero dialcuni pazienti sono stati riscontrati anticorpi con-tro un recettore del glutammato (GluR3) che pos-sono avere un ruolo patogenetico nella malattia.Dati presenti in letteratura di 11 case reports han-no suggerito l’efficacia a breve termine della som-ministrazione di IVIg in questa condizione. La sin-

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Figura 4

Dolore neuropatico... in periferia

PMN: polimorfonucleato; TNFα: tumor necrosis factorα; MIP-1α: proteinainibitoria del macrofago 1α; hist: istiocita; IL: interleuchina; PGE2: prosta-glandine E2; ATP: adenosina trifosfato; NGF: nerve growth factor.

Moalem et al. Brain Res Rev. 2006

Cellula endoteliale Endotelio

MASTOCITA

NOCICETTORE

NOXA PATOGENA

MACROFAGO

MIP-1αIL-1β

TNF

hist,TNFα

PGE2,8R, 15SdiHETE

PGE2,TNF

TNF, IL-1, IL-6 NGF, PGE2, ATP

Linfocita T

PMN

Schwann

drome di West e la sindrome di Lennox-Gastautsono caratterizzate da crisi epilettiche frequenti earresto dello sviluppo psicomotorio. Pazienti pe-diatrici con sindrome di Lennox-Gastaut possonoavere anticorpi anti-GAD e alterata risposta im-munitaria alla emocianina. In uno studio di VanEngelen e collaboratori (Eur. J. Pediatr., 1994), lasomministrazione di IVIg ad alte dosi (0.4 g/kg per5 giorni, seguiti da trattamento bisettimanale per 3mesi) ha prodotto una riduzione della frequenzadelle crisi con miglioramenti elettroencefalograficia partire dalla 4ª-6ª settimana di trattamento. La

sindrome di Landau-Kleffner è associataad agnosia verbale uditiva seguita da afa-sia progressiva, accompagnata da anoma-lie elettroencefalografiche focali e multifo-cali. In questa condizione la terapia antiepi-lettica standard è in genere inefficace,mentre alcuni pazienti rispondono alla tera-pia steroidea. La presenza di autoanticorpidiretti contro le cellule endoteliali cerebralisupporta una patogenesi immunomediatadi questa condizione; in letteratura sono ri-portati tre pazienti che hanno beneficiatodella terapia con IVIg. L’efficacia delle im-munoglobuline è stata inoltre dimostratanel trattamento dell’epilessia temporalecon anticorpi anti-GAD e resistente al trat-tamento antiepilettico convenzionale (Gio-metto et al., Lancet, 1998 – Fig. 5).

Alla luce dei dati della letteratura, il trattamentocon IVIg nelle malattie neurologiche possiedecampi di applicazione di sicura efficacia, come leneuropatie algiche e le manifestazioni neuropsi-chiatriche del lupus. Esistono inoltre buone evi-denze dell’efficacia dell’immunomodulazione conIVIg nella sclerosi multipla e nelle epilessie resi-stenti al trattamento standard. Futuri studi sononecessari per chiarire ulteriormente l’efficaciadella terapia con IVIg nella malattia di Alzheimere nella modulazione delle concentrazioni siericheo liquorali di amiloide β-peptide.

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Figura 5

Epilessia temporale resistente e anti-GAD

AED: antiepiletticiGiometto et al. Lancet. 1998; Peltola et al. Neurology 2000;

Vianello et al. Exp Neurol 2006

EPILESSIAtemporale

Pazienti RESISTENTIa terapia con AED

(15-20%)

Dimostrazione della presenza di anticorpi anti-GAD nel siero e nel liquor

di pazienti con epilessia temporale

Anti-GAD nei pazienti con epilessiatemporale neuroni ippocampali

Anti-GAD nei pazienti con SPS eatassia neuroni ippocampali conPATTERN DIFFERENTE

Le sindromi neurologiche paraneoplastiche(SNP) rappresentano un gruppo eterogeneo dipatologie che possono colpire il sistema nervosocentrale, il sistema nervoso periferico, la giunzio-ne neuromuscolare e il muscolo scheletrico. Es-se vengono definite come effetti remoti del tumo-re, non essendo determinate da metastasi od al-tre complicazioni legate alla presenza della neo-plasia, quali alterazioni metaboliche o nutriziona-li, infezioni, coagulopatie o effetti tossici del trat-tamento radio- o chemioterapico. Le SNP sonocondizioni spesso disabilitanti, tanto da esseretalora esse stesse, e non la neoplasia, la causadi morte del paziente oncologico. È quindi diestrema importanza un corretto orientamentodiagnostico e terapeutico nei pazienti con so-spetta SNP.Le recenti acquisizioni fisiopatologiche nel-l’ambito delle SNP hanno chiaramente di-mostrato che la patogenesi di queste con-dizioni è di tipo autoimmunitario. Le celluletumorali sono infatti in grado di esprimereantigeni che presentano epitopi comunicon antigeni normalmente espressi dal si-stema nervoso. Gli anticorpi onconeuraliprodotti possono cross-reagire con le pro-teine espresse dai neuroni determinando ildanno a livello del sistema nervoso e lo svi-luppo clinico della sintomatologia (Fig. 1). Gli anticorpi anti-neurone sono riscontratinel 60% circa dei pazienti con sindromiparaneoplastiche e, sebbene alcuni siano

stati riconosciuti in assenza di una SNP, la loropresenza in un paziente con un quadro clinicoindicativo supporta la diagnosi ed indirizza la ri-cerca di una neoplasia. Gli anticorpi anti-neuro-ne vengono in genere distinti in tre classi. La pri-ma classe comprende gli autoanticorpi diretticontro costituenti della membrana plasmatica,potenzialmente patogeni per il sistema nervoso.In questa classe, gli anticorpi meglio caratteriz-zati sono quelli che reagiscono con le proteine-canale di tipo cationico, come gli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (anti-AchR), associatia timoma, e gli anticorpi anti-canali del calciovoltaggio-dipendenti (anti-VGCC), associati acarcinoma polmonare a piccole cellule. Il secon-do gruppo è costituito dagli autoanticorpi diretti

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IVIg nelle sindromi neurologiche paraneoplastiche

B. GIOMETTO, Treviso

Figura 1

Sindromi neurologiche paraneoplastiche:antigeni onco-neurali

ANTIGENI NEURALI– Proteine che legano l’RNA nucleare neuronale– Proteine associate alla terminazione nervosa– Proteine citoplasmatiche di segnalazione– Proteine della giunzione neuromuscolare

TUMORI SISTEMICI– Cerebrale– Ovarico– Polmonare

Barrieraemato-cerebrale

DEGENERAZIONE NEURONALE– Cervelletto– Neuroni del ganglio dorsale

contro costituenti neuronali citoplasmatici e nu-cleari. Essi sono rappresentati, per esempio, da-gli anticorpi anti-cellule di Purkinje di tipo 1 (anti-Yo o PCA 1), dagli anticorpi anti-nucleo neurona-le di tipo 1 (anti-Hu o ANNA 1) e di tipo 2 (anti-Rio ANNA 2) (Fig. 2). Il terzo gruppo, infine, è rap-presentato da autoanticorpi non organo-specifi-ci, come anticorpi anti-nucleo, anti-muscolo li-scio ed anti-mitocondri, frequentemente asso-ciati a timoma, epatoma e melanoma.

Da un punto di vista clinico, le SNP rappresenta-no condizioni patologiche piuttosto rare, riscon-trabili in circa il 15% dei pazienti con tumore, conuna frequenza variabile in base alla tipologia deltumore stesso (circa 3% per il tumore a piccolecellule del polmone e circa 50% per il mielomaosteosclerotico). Se dunque nella pratica clinicaoncologica è raro il riscontro di una SNP, il neu-rologo può trovarsi di fronte ad una condizioneclinica suggestiva di una SNP in assenza di untumore noto. La complessità diagnostica e la ra-rità delle SNP rendono peraltro ragione della dif-ficoltà di realizzare estensivi studi clinici, epide-miologici e sperimentali in singoli laboratori euro-

pei. Questa limitazione può essere risolta solomediante una cooperazione internazionale tra ri-cercatori attivi in questo campo. A questo propo-sito, la nuova classificazione clinica delle SNP,designata dal protocollo EURONETWORK, di-stingue le sindromi neurologiche paraneoplasti-che in due forme, classiche e non classiche. Dalpunto di vista diagnostico, inoltre, le SNP posso-no essere classificate in definite e possibili, a se-conda della presenza o meno degli anticorpi on-

coneurali e del tumore. Le SNP classiche comprendono la dege-nerazione cerebellare paraneoplastica, laneuronopatia sensitiva subacuta, l’encefa-lite limbica e l’encefalomielite paraneopla-stica. La degenerazione cerebellare para-neoplastica configura il quadro di una sin-drome pancerebellare ad andamento sub-acuto (sviluppo < 12 settimane), in assen-za di atrofia cerebellare alla RMN dell’en-cefalo. Essa è di più frequente riscontro nelsesso femminile, in associazione a neopla-sie di ovaio (34%) e mammella (18%), e ri-sulta caratterizzata nel 56% dei casi dallapresenza di anticorpi anti-Yo. La neurono-patia sensitiva subacuta (di Denny-Brown)è una severa assonopatia ganglionare adesordio asimmetrico, con andamento sub-

acuto (< 12 settimane), caratterizzata da interes-samento degli arti superiori, grave deficit propio-cettivo e, in circa il 25% dei casi, dalla presenzadi disautonomia. Si associa nel 70% dei casi amicrocitoma polmonare e alla presenza di anti-corpi anti-Hu nell’80% dei casi. L’encefalite lim-bica è una sindrome caratterizzata da deficit del-la memoria a breve termine, convulsioni e distur-bi comportamentali ad andamento subacuto,con evidenza di coinvolgimento del sistema lim-bico, spesso bilaterale, alla RMN cerebrale.Questa condizione si associa a microcitoma pol-monare (38%) e neoplasie testicolari (15%) conriscontro, rispettivamente, di anticorpi anti-Hu ed

8Figura 2

Anti-HU

Anti-Yo →→

anti-Ma2. L’encefalomielite paraneoplastica, infi-ne, rappresenta la forma più severa di SNP, concoinvolgimento del sistema nervoso centrale eperiferico a diversi livelli. Tale condizione si as-socia al riscontro di anticorpi anti-Hu. Per tutte le SNP il primo indirizzo terapeutico de-ve essere legato al trattamento del tumore, chenella maggior parte dei casi consente una stabi-lizzazione clinica della malattia ed in alcuni casianche un miglioramento o la remissione del qua-dro clinico. D’altra parte, il razionale del tratta-mento immunoterapico (immunoglobuline endo-vena, corticosteroidi, immunosoppressori o pla-smaferesi) nelle SNP si basa sulla osservazioneche in numerose sindromi paraneoplastichemeccanismi di tipo immunitario giocano un ruolopatogenetico fondamentale (Fig. 3).

In relazione alla loro patogenesi immunologica,le SNP possono essere classificate in sindromidovute ad anticorpi (gruppo A) o a meccanismiimmunitari cellulo-mediati (gruppo B). Le SNPdel gruppo A comprendono la sindrome miaste-nica di Lambert-Eaton (LEMS), la Miastenia gra-vis, la Stiff Person Syndrome e la neuropatia au-

tonomica disimmune paraneoplastica. In relazio-ne alla loro genesi dovuta ad autoanticorpi, unapproccio terapeutico finalizzato alla soppres-sione della risposta immune mediante IVIg risul-ta efficace nella gestione clinica delle SNP delgruppo A. In queste patologie, che possono es-sere anche non paraneoplastiche ed in cui l’an-ticorpo associato non distingue tra forma para-neoplastica e non, viene ad essere colpito prin-cipalmente il sistema nervoso periferico. La LEMS è paraneoplastica (P-LEMS) nel 50-60% dei casi ed è generalmente associata a car-cinoma polmonare a piccole cellule. È caratteriz-zata da un disturbo presinaptico della trasmis-sione neuromuscolare e del sistema nervoso au-tonomo, in cui la perdita di canali voltaggio-di-pendenti del calcio (VGCC), mediata da anticor-

pi specifici, è responsabile di un ridotto rila-scio di acetilcolina. La diagnosi si fonda suicriteri clinici, elettrofisiologici e sul dosag-gio degli anticorpi sierici anti-VGCC. Questianticorpi hanno un ruolo patogenetico fon-damentale ed è stato ipotizzato che la loroneutralizzazione mediante IVIg potessedeterminare un miglioramento clinico dellacondizione. A questo proposito, dopo alcu-ni case reports favorevoli, uno studio cross-over randomizzato, controllato in doppiocieco di Bain et al. (Neurology, 1996) ha in-dagato l’efficacia del trattamento con IVIg(2 g/kg per due giorni) in 9 pazienti con P-LEMS. I risultati hanno mostrato che l’infu-sione di immunoglobuline era associata adun aumento della forza muscolare e ad unariduzione del titolo sierico di anticorpi anti-

canali del calcio. Il massimo miglioramento clini-co era raggiunto a 2-4 settimane dall’infusione etale effetto non era riscontrato nei soggetti tratta-ti con placebo (iniezioni di albumina). La Miastenia gravis (MG) paraneoplastica è as-sociata a timoma nel 10% dei casi. In questacondizione la struttura dell’antigene – il recettore

XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • S I M P O S I O

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Figura 3

Sindromi neurologiche paraneoplasticheTumore

Neurone

Macrofago/Cellula dendritica

CD4+

CD4+

CD4+

CD8+

CD8+

CD8+

nicotinico dell’acetilcolina (AChR) – e i meccani-smi d’azione degli anticorpi patogeni sono noti indettaglio. Per oltre 20 anni il dosaggio degli anti-corpi anti-AChR ha costituito il test diagnosticostandard per la MG. Tuttavia, nel caso di MGparaneoplastica, un ruolo altamente predittivo èrivestito dagli anticorpi anti-titina. Essi sono di-retti contro una proteina, definita MGT-30 (mya-sthenia gravis titin 30 kDa), e sono ri-scontrabili nel 70-90% dei pazienticon timoma. La terapia con IVIg oplasmaferesi è molto utile nella crisiacuta per ottenere un rapido miglio-ramento clinico della condizione, mi-nimizzando la necessità di trattamen-to rianimatorio intensivo per crisi re-spiratoria bulbare. Le IVIg si sonoinoltre dimostrate utili nel trattamentodi forme di MG resistenti ad altri tipi ditrattamento. La Stiff Person Syndrome paraneo-plastica è un grave disordine disabili-tante caratterizzato clinicamente darigidità muscolare, postura anomalae spasmi muscolari episodici. Unapatogenesi immunomediata di que-sta condizione è stata ipotizzata perla presenza di alti titoli sierici di anticorpi anti-glu-tammato decarbossilasi (GAD-65). Benché siapossibile un trattamento sintomatico con miori-lassanti come diazepam o baclofen, le forme se-vere e refrattarie richiedono terapia con IVIg. Inun lavoro di Dalakas et al. (New Engl. J. Med.,2001), sono stati valutati 16 pazienti con StiffPerson Syndrome trattati con IVIg o placebo per3 mesi in uno studio di tipo cross-over. Nei pa-zienti che hanno ricevuto IVIg gli score di rigiditàsi sono significativamente ridotti rispetto ai pun-teggi basali, per poi aumentare nuovamente du-rante la fase di somministrazione del placebo.Undici pazienti che avevano ricevuto IVIg hannomostrato migliore capacità di deambulazione,

con o senza assistenza. Si è inoltre ridotto il nu-mero di cadute ed è migliorata la capacità disvolgere lavori o mansioni manuali. La duratadell’effetto terapeutico della terapia con IVIg è ri-sultata compresa fra sei settimane ed un anno. Iltitolo degli anticorpi anti-GAD-65 si è ridotto si-gnificativamente dopo somministrazione di IVIgma non di placebo (Fig. 4).

Le neuropatie disimmuni come la sindrome diGuillain-Barré (GBS) e la polineuropatia cronicainfiammatoria demielinizzante (CIDP) raramentepossono riconoscere un’origine paraneoplastica.L’efficacia delle IVIg è stata dimostrata in alcunistudi randomizzati e controllati. La rapida effica-cia della infusione di immunoglobuline in questecondizioni è probabilmente riconducibile alladeattivazione del complemento e della funzionemacrofagica. Le sindromi del gruppo B comprendono la ence-falomielite paraneoplastica, la degenerazionecerebellare paraneoplastica e l’encefalite limbi-ca. Queste condizioni colpiscono il sistema ner-voso centrale, hanno markers paraneoplastici al-

10 Figura 4

IVIg nelle sindromi paraneoplasticheSindrome Stiff Person

Dalakas et al. N Engl J Med. 2001Studio in doppio cieco, placebo-controllato (16 casi)

Gli anticorpi anti GAD-65 si sono ridotti significativamente dopo trattamento con IVIgper tre mesi, per aumentare nuovamente dopo cross-over con placebo (P = 0.03)

Titolo di anticorpi anti-GAD-65 dopo trattamento di 6 pazienti randomizzati a ricevere placebo (A) o IVIg (B)

Numero medio di aree rigide

1 2 3 4 5 6 7 8(n=7) (n=7) (n=7) (n=7) (n=7) (n=6 ) (n=7) (n=5 )

(n=7 ) (n=7 )Mesi

6

5

4

3

2

1

0

PlaceboIVIg wash-out

Placebo (A)IVIg (B)

Inizio 3 mesi Wash-out

5.0

4.8

4.6

4.4

4.2

4.0

3.8

A

B

tamente specifici e riconoscono una patogenesidi tipo cellulo-mediato. Nelle sindromi del gruppoB l’antigene è intracellulare e il ruolo patogeneti-co degli anticorpi è quindi meno chiaro rispetto aquelle del gruppo A. Anche i dati presenti in let-teratura sull’efficacia della somministrazione diIVIg nelle sindromi del gruppo B sono meno uni-voci, specie per la ridotta numerosità campiona-ria degli studi finora condotti.L’encefalite limbica paraneoplastica (ELP) è fre-quentemente associata a carcinoma bronchialee rappresenta una particolare manifestazione diencefalomielite paraneoplastica acuta o subacu-ta, con coinvolgimento del sistema limbico. I pa-zienti con ELP possono presentare disfunzionecognitiva subacuta, severe amnesie, epilessia emanifestazioni psichiatriche come depressione,ansia e allucinazioni. In circa il 50% dei pazientipossono essere presenti crisi epilettiche. Unapatogenesi immunomediata di questa condizio-ne è rappresentata dal riscontro, in taluni casi, dianticorpi anti-Hu o anti-Ma. Uno studio di Gulte-

kin et al. (Brain, 2000) ha dimostrato che questacondizione mostra una buona risposta ad altedosi di IVIg o plasmaferesi nei casi di steroido-resistenza. In particolare, la risposta all’immuno-terapia risulta superiore nei pazienti in cui si ri-scontrano anticorpi anti-Ma. In conclusione, i dati presenti in letteratura indica-no che la terapia con IVIg può essere efficace innumerose sindromi neurologiche paraneoplasti-che in cui è principalmente coinvolto il sistemanervoso periferico. Nelle patologie paraneoplasti-che del sistema nervoso centrale accompagnateda perdita neuronale (SNP del gruppo B), i datisulla potenziale responsività alle IVIg devono es-sere ulteriormente ampliati in studi randomizzati econtrollati ed in casistiche più numerose. In gene-rale è possibile affermare che, nel caso di coinvol-gimento paraneoplastico del sistema nervosocentrale, l’intervento terapeutico deve avvenire ilpiù precocemente possibile per evitare l’instaurar-si di un danno neurologico permanente e per rag-giungere la stabilizzazione clinica della malattia.

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L’encefalomielite acuta disseminata (dall’acroni-mo anglosassone ADEM), secondo la definizio-ne classica, è una malattia monofasica, demieli-nizzante, multifocale che colpisce il sistema ner-voso centrale in seguito ad infezioni o a vaccina-zione anti-vaiolosa, rabbica, morbillosa, pertos-sica, influenzale o tetanica (Fig. 1). La fisiopato-genesi è autoimmunitaria e il target antigenico èrappresentato verosimilmente da antigeniespressi dalla mielina degli oligodendrociti qualila proteina basica, la proteina proteolipidica o laglicoproteina. La lesione anatomo-patologicadella fase acuta consiste in una mielinopatia in-fiammatoria perivenulare con edema perivasco-lare senza coinvolgimento assonale.La definizione classica, tuttavia, si dimostraspesso inadeguata dal momento che sonoben note modalità diverse di presentazio-ne, di decorso e di distribuzione del danno.In conseguenza di questa eterogeneità cli-nica, sono state proposte classificazioniche tengono in considerazione l’esistenzadelle varianti in rapporto alla diversa distri-buzione del danno e al decorso.In relazione alla distribuzione del danno,viene operata una distinzione fra tre princi-pali forme: 1) la variante classica disseminata;2) varianti “site restricted”, che colpiscono

solo una parte del sistema nervoso cen-trale (encefalite, mielite, neurite ottica,cerebellite);

3) il possibile contemporaneo coinvolgimentodel sistema nervoso periferico, sotto forma dipoliradicolonevriti da lesioni demielinizzanti,assonali o miste.

In base al decorso, Poser (1995) distingue quat-tro varianti: 1) classica monofasica (ADEM);2) bifasica, in cui si verifica una riacutizzazione

entro i primi due mesi dall’esordio della sinto-matologia (bDEM);

3) ricorrente (rDEM) in cui l’aggravamento colpi-sce lo stesso distretto iniziale e avviene oltre iprimi due mesi dall’esordio;

4) multifasica (MDEM) in cui si verifica una dis-seminazione spazio-temporale della malattiaoltre i primi due mesi dall’esordio.

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La terapia con IVIg nelle sindromi post/parainfettive del sistema nervoso

E. MARCHIONI, Pavia

Figura 1

Encefalite post-infettivaImmagini T2-pesate

IRCCS “C. Mondino”, Pavia

In alcuni casi queste ultime forme ad andamen-to recidivante (relapsing-remitting) possono es-sere difficilmente distinguibili dalla sclerosi multi-pla. Come vedremo, le classificazioni che abbia-mo illustrato rivestono una certa importanza infunzione della prognosi e dell’efficacia del tratta-mento.La terapia di prima scelta durante la fase acuta,nonostante la mancanza di studi controllati, èrappresentata dalla somministrazione disteroidi ad alte dosi, generalmente 6-metil-prednisolone (6-MP), secondo schemi mu-tuati dai protocolli in uso per la sclerosimultipla. Il razionale per l’uso dei cortico-steroidi è rappresentato dall’effetto antie-demigeno e dalla riduzione dell’attivazioneimmunologica, che sembra avere un ruolocruciale nel processo di demielinizzazione.Per una importante serie di ragioni abbia-mo la necessità di individuare terapie alter-native o complementari agli steroidi, poichégli schemi attuali di trattamento presentanocomunque delle limitazione di efficacia, ditollerabilità e di applicabilità: a) sussiste un rischio di mortalità pari a cir-

ca il 5% (variante emorragica di Hurst); b) vi è una discreta percentuale di soggetti

“steroid-resistant”, che presentano gravisequele a distanza;

c) la malattia nella sua fase iniziale, quan-do ancora mancano gli elementi neces-sari per porre la diagnosi, può essere cli-nicamente indistinguibile da una malattiaa genesi virale “diretta” che controindical’uso del cortisone.

Il ruolo dell’immunità in questa condizione,che viene innescata da un’infezione ma sisviluppa a causa di un processo autoimmu-nitario, rende ragione della potenziale effi-cacia delle IVIg ad alte dosi nel trattamen-to della ADEM e, in particolare, di alcunesue varianti (Fig. 2).

Da alcuni anni, presso il nostro Istituto, è in cor-so uno studio prospettico sulle sindromi neurolo-giche post-infettive, di cui sono già stati pubbli-cati parte dei risultati (Fig. 3) e che si pone i se-guenti obiettivi: a) classificare i principali quadri clinici in rappor-

to alla distribuzione anatomica del danno; b) definire i principali indicatori prognostici delle

ricadute e dell’outcome finale;

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Figura 3

Efficacia delle immunoglobuline per via endovenosa in pazienti adulti

steroido resistenti con encefalomieliteacuta disseminata monofasica o ricorrente

Marchioni E, Marinou-Aktipi K, Uggetti C, Bottanelli M, Pichiecchio A,Soragna D, Piccolo G, Imbesi F, Romani A, Ceroni M. J Neurol 2002

Figura 2

La terapia del primo episodio

6-MP 500-1.000 mg/die × 6 giorni

Prednisone 1.5 mg/kg/die× 2 mesi, poi “tapering”

Non immunosoppressore

IVIg 0.4 g/kg/die× 5 giorni

Immunosoppressore

48-72 ore dopo

Risposta positiva Risposta negativa

Risposta Risposta positiva negativa

Pretrattamento6-MPIVIgFollow-up

A1 A2* B C1# C2 D E

Casi (pazienti A e C con episodi)

120

100

80

60

40

20

0

Scr

ipps

Neu

rolo

gica

l Sca

le

c) confrontare le caratteristiche dei pazienti af-fetti dalle varianti “relapsing-remitting” rispettoad un gruppo di soggetti con sclerosi multipla;

d) individuare il profilo clinico, biologico e stru-mentale dei pazienti “steroid-resistant”;

e) verificare in questo sottogruppo l’effica-cia della terapia con IVIg, una volta ap-purata l’inefficacia del cortisone.

Lo studio si avvale di un protocollo diagno-stico molto articolato che può essere con-sultato su richiesta degli interessati. Lo stu-dio conferma la notevole eterogeneità dellospettro clinico dell’ADEM. I primi 60 sogget-ti reclutati, che hanno sviluppato una sindro-me neurologica subacuta con prevalente in-teressamento del SNC entro 30 giorni dauna infezione o vaccinazione, sono statisuddivisi in cinque categorie a seconda del-le sede anatomica coinvolta: encefalite pura(E), n=12; mielite pura (M), n=14; encefalo-mielite (EM), n=8; mielo-radicolo-nevrite(MRN), n=10; encefalo-mielo-radicolo-nevri-te (EMRN), n=16. In tutti i casi è stato esclu-so, con buona verosimiglianza, il ruolo diret-to di un agente microbico. I pazienti sono stati trattati inizialmente con6-MP (500-1.000 mg/die fino ad un massi-mo di 8 g) e le valutazioni della risposta so-no state effettuate 48-72 ore dopo il termi-ne del trattamento. Il fallimento della tera-pia corticosteroidea si è verificato nel 32%dei casi, quasi tutti rappresentati da MRN oEMRN. Questi pazienti sono stati successivamentesottoposti ad un ciclo di IVIg 0.4 g/kg/dieper cinque giorni, eventualmente ripetutodopo 30-40 giorni. Il trattamento si è dimo-strato efficace nel 50% dei casi, che hannopresentato un recupero funzionale pratica-mente completo in un periodo di tempocompreso tra 2 e 10 giorni dall’ultima som-ministrazione (Fig. 4).

È interessante notare che, in 3 pazienti, l’effica-cia delle IVIg è stata osservata anche in una fa-se di apparente stabilizzazione del deficit funzio-nale (Fig. 5).

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Figura 5

Efficacia delle IVIg in pazienti steroidi resistenti

Figura 4

Outcome60 ADEM post-infettive– Follow up mediano: 5 anni– Coinvolgimento SNP: 43%– Varianti “recurrent”: 25% (MRN, EMRN)– Fallimento degli steroidi: 30%– Efficacia IVIg: 53%

Fattori prognostici sfavorevoli:– Score all’ esordio < 40/100 (SNRS)– Età > 55 anni– Sesso femminile – Contenuto di albumina > 100 mg/dl– Mielite– Coinvolgimento SNP

12% 2%

25%

60%

Recupero completoDisabilità moderataDisabilità severaDecessi

Le sindromi con interessamento del SNC e del SNP (MRN, EMRN)hanno mostrato una rispostafavorevole

Gli score SNS sono stati valutati 48-72 ore dopo il termine dellasomministrazione di steroidi o IVIg

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Sco

re m

edio

SN

S

Esordio Dopo steroidi Dopo IVIg

Periodo

SindromeEM (n=1)MRN (n=8)EMRN (n=10)

Marchioni E, MD; Ravaglia S, MD, PhD; Piccolo G, MD; Furione M, MD; Zardini E, BS; Franciotta D, MD; Alfonsi E, MD; Minoli L, MD; Romani A, MD;

Todeschini A, MD; Uggetti C, MD; Tavazzi E, MD; Ceroni M, MD. Postinfectious inflammatory disorders. Subgroups based on prospective

follow-up. Neurology, 2005

Marchioni E, MD; Ravaglia S, MD, PhD; Piccolo G, MD; Furione M, MD; Zardini E, BS; Franciotta D, MD; Alfonsi E, MD; Minoli L, MD; Romani A, MD;

Todeschini A, MD; Uggetti C, MD; Tavazzi E, MD; Ceroni M, MD. Postinfectious inflammatory disorders. Subgroups based on prospective

follow-up. Neurology, 2005

Le altre caratteristiche dei soggetti “steroid-resistant” sono l’età media > 55 anni, laprevalenza del sesso femminile, la presen-za di alta disabilità all’esordio e di un mar-cato danno della barriera ematoencefalica.Le variabili neuroradiologiche non hannodimostrato particolare rilevanza nel condi-zionare l’outcome.I risultati del nostro studio suggerisconoche la terapia con immunoglobuline potreb-be essere proposta come prima scelta,contemporaneamente o alternativamenteagli steroidi, nei casi con associazione diun coinvolgimento del sistema nervosocentrale e periferico (MRN, EMRN). I meccanismi d’azione attraverso cui le IVIgesercitano la propria efficacia terapeutica nei pa-zienti con mieloradicolonevrite o encefalomielo-radicolonevrite post-infettiva potrebbero essere iseguenti: a) effetti sinergici con gli steroidi; b) modulazione dell’espressione e della funzio-

ne del frammento Fc delle immunoglobulinec) interferenza con l’attivazione del complemento;

d) approvvigionamento di anticorpi anti-idiotipo(Fig. 6).

Riteniamo che, sulla base dei nostri risultati,potrebbero essere proposti degli studi control-lati e randomizzati per verificare l’efficacia delleIVIg in questi sottogruppi selezionati di pazien-ti affetti da complicanze neurologiche post-in-fettive.

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Figura 6

Possibile meccanismo di azione delle IVIgnella MRN e nella EMRN

• Effetti sinergici di IVIg e 6-MP

• Modulazione dell’espressione e della funzione dei recettori Fc

• Interferenza con l’attivazione del complemento

• Approvvigionamento di anticorpi anti-idiotipo

Elaborazione testi a cura di Enzo Emanuele

Ferdinando Maggio: Direzione Medica CIC Edizioni Internazionali

Coordinamento editoriale: Enrica Tomai

Progetto grafico: Grazia Mannoni

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La massima cura possibile è stata prestata per la corretta indica-zione dei dosaggi dei farmaci eventualmente citati nel testo, mai lettori sono ugualmente pregati di consultare gli schemi posolo-gici contenuti nelle schede tecniche approvate dal Ministero del-la Salute.

Finito di stampare nel mese di marzo 2007dalla Litografica ’79 - Roma