NOVITÀ IN TEMA DI REUMATOLOGIA: DALLA

DIAGNOSI ALLA CURA

Prof. Alberto Martini e Dott. Nicolino Ruperto, MPH

Istituto G. Gaslini GenovaPediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO)

EULAR Centre of Excellence in Rheumatology 2008-2013

Sommario

Artrite idiopatica giovanile (AIG)- Diagnosi- Fattori prognostici- Terapia

Criteri diagnostici/classificativi

Ogni artrite che:

- duri per più di 6 settimane

- sia di origine sconosciuta

- insorga prima dei 16 anni Criteri classificativi

- 1977-78: artrite reumatoide giovanile (USA) artrite cronica giovanile (Europa)

- 1997 artrite idiopatica giovanile (AIG)

Classificazione AIG (Durban 1997)1. Sistemica 15%2. Oligoartrite: 50%

- a) persistente- b) estesa

3. Poliartrite (FR positiva) 3%4. Poliartrite (FR negativa) 17%5. Artrite psoriasica 5%6. Artrite/entesite 10%

Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattiaOligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

Terapia AIG

Non possediamo un trattamento eziologico in grado di guarire la malattia

Scopo del trattamento è quello di prevenire o limitare il danno

Problemi nella strategia terapeutica

Condizione assai eterogenea- differenti malattie

- evoluzione differente nell’ambito di una stessa malattia

Mancanza di affidabili indicatori prognostici

Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici controllati

Il concetto di danno: l’erosione articolare

Poznanski score• Ravelli et al J.Pediatr 1998

• Magni Manzoni et al Arthritis Rheum 2003

Sharp and Larsen score • Rossi et al Arthritis Rheum 2006

Modified Sharp-van Der Heijde score• Ravelli et al Arthritis Rheum 2007

• Malattia et al Arthritis Rheum 2008

Nuove tecniche per l’immagine Valutazione quantitava del volume della membrana sinoviale e

del volume delle erosioni articolari Imaging moleculare tramite RM per valutare morfologia

cartilagine e il contenuto di glicosaminoglicani

Problemi nella strategia terapeutica

Condizione assai eterogenea- differenti malattie

- evoluzione differente nell’ambito di una stessa malattia

Mancanza di affidabili indicatori prognostici Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici

controllati

Mancanza di studi clinici controllati

Impiegate nel bambino le stesse terapie dell’artrite reumatoide dell’adulto

Posologia “aggiustata” secondo il peso Opinioni aneddotiche di efficacia basate

sull’esperienza del singolo centro

Difficoltà alla esecuzione di studi clinici controllati nei bambini Mercato piccolo (e quindi scarso interesse da

parte dell’industria) Problemi particolari:

- Necessità di grandi reti per raccogliere in un tempo adeguato il necessario numero di pazienti

- Problemi peculiari all’età pediatrica (metodi specifici per valutare l’attività di malattia, formulazioni ecc.)

2000: un cambiamento radicale 1999 FDA “regola pediatrica” 2007 EMEA e parlamento Europeo: legislazione

pediatrica Reti pediatriche:

- PRCSG: USA- PRINTO: Europa e resto del mondo

Elaborazione di strumenti standardizzati e validati per misurare l’effetto dei farmaci

Introduzione dei farmaci biologici

PRINTO 1996-2010 (www.printo.it)

PRINTO studi no profitEuropa

ovestEuropa

estAmerica Latina

Nord America

Altri Totale

MTX 492 55 66 8 12 633

QOL 3,988 1,388 903 365 6,644

JSLE 243 102 150 37 21 553

JDM 162 37 78 18 3 298

CSA 203 27 25 85 4 344

MTX2 180 80 90 10 360

Vascul. 599 353 260 6 181 1,399

JDM 76 8 37 3 124

Studi registrativi

Europa ovest

Europa est

America Latina

Nord America

Totale

Meloxicam 130 94 224

Infliximab 61 10 28 11 110

Adalimumab 57 26 88 171

CTL4-Ig 75 108 31 214

AIG sistemica 70 12 23 105

ACR Pediatric 30 criteria

JIA core set variables:

1) Valutazione globale da parte del medico dell’attività di malattia

2) Valutazione globale da parte dei genitori/paziente del benessere globale

3) Abilità funzionale

4) Numero di articolazioni con artrite attiva

5) Numero di articolazioni con limitazione funzionale

6) VES o PCR

ACR 30 pediatric criteria

Almeno 30% (50-70-90-100%) di miglioramento dal basale in almeno 3 dei 6 parametri, con non più di uno dei rimanenti parametri peggiorato di oltre il 30%

Classificazione AIG (Durban 1997)1. Sistemica 15%2. Oligoartrite: 50%

- a) persistente- b) estesa

3. Poliartrite (FR positiva) 3%4. Poliartrite (FR negativa) 17%5. Artrite psoriasica 5%6. Artrite/entesite 10%

Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattiaOligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

Terapia dell’AIG 1/2

Primo approccio

Farmaci anti-infiammatori non steroidei

Iniezioni intra-articolari di triamcinolone esacetonide

Iniezioni intraarticolari

Prevenzione della deformità secondaria alla contrattura articolare: steroidi intraarticolari (triamcinolone-esacetonide)

Classificazione AIG (Durban 1997)1. Sistemica 15%2. Oligoartrite: 50%

- a) persistente- b) estesa

3. Poliartrite (FR positiva) 3%4. Poliartrite (FR negativa) 17%5. Artrite psoriasica 5%6. Artrite/entesite 10%

Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattiaOligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

Terapia dell’AIG 2/2

Farmaci di secondo livello

Metotrexate

Farmaci biologici (Anti-TNF)

Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig

Metotrexate

10 mg/m2/settimana per via orale- Giannini et al for PRCSG N Engl J Med 1992

15 mg/m2/settimana - Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004

Tempo alla sospensione-Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa

Terapia dell’AIG 2/2

Farmaci di secondo livello

Metotrexate

Farmaci biologici (Anti-TNF)

Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig

Un nuovo disegno dello studio

Screening

Follow-Up in doppio cieco

Placebo

Farmaco sperimentale

Fin

e dello

stud

ioTutti i pazienti ricevono il farmaco sperimentale in aperto

Pazienti responder randomizzati

Ricadute in aperto3-6 mesiaperto

Estensione in aperto

VANTAGGI•Contiene un segmento controllato verso placebo•Molto semplice ed accettabile da parte dei genitori

SVANTAGGI•Bias verso i responder•Necessità di stimare

•la frequenza di risposta nel I segmento•Tempo alla ricaduta

•I soggetti non sono vergini al trattamento•Limitato numbero di anni sul placebo•Misure di efficacia non-tradizionali

Etanercept nell’AIG

PlaceboPlacebo

EtanerceptEtanercept

00

2020

4040

6060

8080

100100

00 11 22 33 44 55 66 77 11 22 33 44 55 66

Fase in apertoFase in aperto Doppio-ciecoDoppio-cieco Fase in aperto a lungo termineFase in aperto a lungo termine

% R

esp

on

de

rs%

Res

po

nd

ers

MesiMesi

Principali farmaci biologiciCategoria Denominazione

Antagonisti del TNF-α Etanercept, Infliximab, Adalimumab

Inibitore dell’attivazione dei T-linfociti (CTLA4-Ig)

Abatacept

Anticorpo monoclonale anti-recettore di IL-6 Tocilizumab

Antagonista recettoriale di IL-1 Anakinra, Canakinumab, Rilonacept

Caratteristiche degli antagonisti del TNF

Etanercept Infliximab Adalimumab

Struttura Prot. di fusioneTNF-IgG1 Abm chimerico Abm umano

Target di legame TNF, linfotossina TNF TNF

Affinità di legame Elevata, dissociazione rapida Elevata, dissoc. lenta

Elevata, dissoc. lenta

Emivita (giorni) 4-5 8-9.5 12-14

Lisi cell. In vitro No Si Si

Effetto sulle cellule Th1 Nessuna soppressione Soppressione prolungata

Soppressione prolungata

Dose 0.4 (0.8) mg/kg (25-50 mg) 3-6 mg/kg 24 mg/m2

Modalità somm. 2 (1) volte alla settimana Ogni 2 mesi Ogni 2 sett.

Via di somm. Sottocutanea Endovenosa Sottocutanea

Costo annuo (It) EUR 21,900 EUR 13,200 EUR 23,000

Classificazione AIG (Durban 1997)1. Sistemica 15%2. Oligoartrite: 50%

- a) persistente- b) estesa

3. Poliartrite (FR positiva) 3%4. Poliartrite (FR negativa) 17%5. Artrite psoriasica 5%6. Artrite/entesite 10%

Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattiaOligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

AIG sistemica

Anti-TNF nell’AIG sistemica

L’alta frequenza di inefficacia nei bambini con AIG sistemica suggerisce la necessità di utilizzare trattamenti alternativi.

Quartier P, et al Arthritis Rheum. 2003.

IL-6 nell’AIG sistemica

Arthritis Rheum 1991;34:1158-63; J Clin Invest 1994;93:2114-9; Lancet 1994;344:1052-4; Blood 1996;87:4824-30; J Clin Invest 1997;99:643-50

De Benedetti F., Martini A.: Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an

interleukin-6 mediated disease? J Rheumatol 25; 203-7, 1998

Yokota S et al : Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371:998-1006

Yokota et al Lancet 2008;371:998

IL-6 (tocilizumab) nell’AIG sistemica

Studio di fase III in corso per PRINTO/PRCSG

S1

S2

S3

S4

S5

S6

S7S8

S9

0

3

6

9

12

Baseline 1 week 1 month follow-up

S1

S2

S3

S4

S5S6

S7

S8S9

baseline 1 week 1 month follow-up

n.

of

act

ive

join

ts

CR

P (

mg

/dL

)

A

NS

P = 0.005

P = 0.005P = 0.005

P = 0.005

P = 0.005 P = 0.005

B

S10

S10

0

2

4

6

8

10

12

14

16

182030

Gattorno et al, Arthritis Rheum 2008

IL-1 (anakinra) nell’AIG sistemica

Pascual et al: J Exp Med 2005

Canakinumab tempo alla ricaduta

• Large heterogeneity in relapse pattern between subjects

• Intra-subject relapse pattern exhibits periodicity

• No apparent tachyphylaxis

The symbols indicate relapsesThe lines are drawn until the last available visitNote: the subjects in bold italics were re-enrolled in a higher dose cohort

Subject

5407

5218

5317

5222

5203

5408

5407

5210

5202

5208

5207

5108

5107

5201

5203

9 mg/kg

4.5 mg/kg

3 mg/kg

1.5 mg/kg

1 mg/kg

0.5mg/kg

Did not respond with 1mg/kg

I farmaci biologici nella letteratura Terapia anti-TNF

- Etanercept: Lovell et al for PRCSG N Engl J Med 2000- Infliximab Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG Arthritis Rheum 2007- Adalimumab Lovell Ruperto, et al for PRINTO/PRCSG N Engl J Med 2008

Terapia anti CTL4-Ig- Abatacept Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG Lancet 2008

Terapie anti IL6, IL1 studi in corso

15 mg/m2/settimana - Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004

Tempo alla sospensione-Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa

Conclusioni

Legislazione adeguata Reti internazionali Strumenti appropriati per valutare l’efficacia

delle terapie Nuovi potenti farmaci

www.pediatric-rheumatology.printo.it

Ruperto et al. Annals Rheum Dis. 2005Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005

www.pediatric-rheumatology.printo.it

www.pediatric-rheumatology.printo.it

www.pediatric-rheumatology.printo.it

www.pediatric-rheumatology.printo.it

www.pediatric-rheumatology.printo.it

www.pediatric-rheumatology.printo.it

www.pediatric-rheumatology.printo.it

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Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005