Nicoletta ZilemboOncologia Medica 2

Istituto Nazionale TumoriMilano

GLI INIBITORI DELL'AROMATASI:QUALI, QUANDO e PERCHE'

Roma, 19 febbraio 2005

POSTMENOPAUSA

PREMENOPAUSA

Gonadotropine(FSH + LH)

ACTH

Surrenali

Ipofisi

Prolattina

ormone della crescita

Estrogeni(aromatasi)

Corticosteroidi

Progesterone

Androgeni Estrogeni

Conversione periferica(aromatasi)

Ovaio

Progesterone

Sedi di produzione degli estrogeni

Estrogeni: Meccanismo d’Azione

Trascrizione - mRNA - proteineTrascrizione - mRNA - proteine

ER

ERE

Promoter GenePromoter Gene

E E

E E

COREGOLATORI

AttivatoriAttivatoriRepressoriRepressorimodificazionimodificazioni

conformazionaliconformazionaliDimero

RECETTORI

RE RE

LegandoEstrogeni o SERM

DNA

Osborne, JCO, 2000Osborne, JCO, 2000

Tappe nella Ricerca della Terapia Endocrina

Tappe nella Ricerca della Terapia Endocrina

18961922193919441951195219531953197119731982198719932000

OvariectomiaCastrazione radiologicaAndrogeniEstrogeni di sintesiProgestiniciIrradiazione ipofisariaSurrenectomiaIpofisectomiaAntiestrogeniInibitori AromatasiLHRH agonistiAntiprogestiniciAntiestrogeni puri (SERDs)SERMs 3°

BeatsonBeatsonCourmellesCourmellesUlrichUlrichHaddowHaddowEsherEsherDouglasDouglasHugginsHugginsLuftLuftColeColeGriffithsGriffithsKlijnKlijnRomieuRomieuHowellHowellBaselgaBaselga

GLI INIBITORI DELL'AROMATASI

Aminoglutetimide

Formestane

Exemestane Letrozolo

Anastrozolo

NON selettivo

Selettivo

Selettivi & Potenti

SELETTIVITÀ IN VITRO

Estrogeni Glucocorticoidi Mineralcorticoidi

Aminoglutetimide

-100

-50

0

0, 001 0,01 0,1 1 10 100 1000

% in

ibiz

ion

e

Letrozolo

-100

-50

0

0, 001 0,01 0,1 1 10 100 1000

% in

ibiz

ion

e

STRUTTURA DEGLI INIBITORI DELL’ AROMATASI

STRUTTURA

STEROIDEA NON STEROIDEA

MECCANISMO

Tipo IBlocco “suicida”

Tipo IIBlocco P-450

ExemestaneFormestane

AminoglutetimideAnastrozoloLetrozolo

MECCANISMO D'AZIONE DEGLIINIBITORI DELL'AROMATASI

Citocromo P450

Androgeno

Estrogeno

Inattivatori di Tipo I (steroidei). Si legano al

substrato in modo "suicida" (formestane,

exemestane)

MolecolaAromatasica

Inibitori di Tipo II (non steroidei). Si legano al

citocromo P450 in modo revesibile

(aminoglutetimide,anastrozolo, letrozolo)

NADP+

NADPH

Da Textbook of Breast Cancer, 1997 (mod)

0

50

100

150

200

ANA LTZ EXE 4-OHA

1 nM

10 nM

100 nM

Inibizione dell'Aromatasi: incubazione di culture di fibroblasti di ca mammario

umano A

ttiv

ità a

rom

ata

sica

(%

di co

ntr

oll o

)

Inibitori dell'Aromatasi Inattivatori dell'Aromatasi

• L’inibizione dell’aromatasi riduce i livelli degli estrogeni circolanti

• L’entità della riduzione può essere espressione del grado di attività

• Differenze significative tra i diversi inibitori (?)

ESTRONE (E1)ESTRADIOLO (E2)

ESTRONE SOLFATO (E1S)

STEROIDEI NON STEROIDEI

ABBATTIMENTO DEGLI ESTROGENI CIRCOLANTI

Estradiolo sierico medio: Anastrozolo 1 mg orale, una volta al giorno vs. Formestane 250 mg i.m. ogni due settimane

0

10

20

30

40

0 1 2 3 4

Settimane

Estra

diol

o m

edio

(pm

ol/l)

Anastrozolo

Formestane

Limite di rilevabilità = 3 pmol/l

• Tutti gli Inibitori dell’Aromatasi abbassano i livelli di E1, E2 ed E1S• La risposta clinica NON è correlata solamente alla soppressione degli estrogeni

0

2

4

6

8

10

0 12

RC PD

E2 (pg/ml)

sett.

4-OHA 250 mg

STATO RECETTORIALE ESTROGENI/PROGESTERONE

(RE/RP) E RISPOSTA AGLI INIBITORI

DELL'AROMATASI Miller, Proceeding of the 2003 Gleneagles Conference

Risposta Non Risposta

RE alto 6 (43%) 8RE scarso 0 (0%) 8RP + 46 (88%) 6RP - 4 (57%) 3

Bonneterre, Cancer, Bonneterre, Cancer, 20012001

Follow-up Mediano di 18 mesi 

Risposte Anastrozolo 1 mg

(n = 511) (%)

Tamoxifen 20 mg

(n = 510) (%)     

RC 4.7 4.1

RP 24.3 22.9

RO (RC+RP) 29.0 27.1

SD > 6 m 28.2 24.9

SD < 6 m 3.1 2.4

CB (RC+RP+ SD > 6 m)

57.1 52.0

PD 39.7 45.7

Bonneterre, Cancer, Bonneterre, Cancer, 20012001

Bonneterre, Cancer, Bonneterre, Cancer, 20012001

Bonneterre, Cancer, Bonneterre, Cancer, 20012001

Letrozole (n = 453) Tamoxifen (n = 454)

No. of Patients % No. of Patients %

OR (CR+PR) 137 30 92 20 0.0006

CR 34 8 13 3

PR 103 23 79 17

Clinical benefit CR+PR+NC > 24 wks 221 49 173 38 0.001

Progression of disease 200 44 250 55

Not assessable* 32 7 31 7

*Includes patients with blastic bone–only lesions who were assessable for progression of disease only and patients with incomplete or partial tumor assessments throughout study participation.

Best Objective Tumor Responses

Time to progression: for letrozole (n = 453), the median TTP was 41 weeks (9.4

months); for tamoxifen (n = 454), median TTP was 26 weeks (6.0 months).

P < 0.0001

Weeks LTZ (n = 453) Weeks TAM (n = 454) Hazards Ratio 95% CI P

Median TTP 41 26 0.70 0.60 -0.82 .0001

Median TTF 40 25 0.71 0.61 -0.82 .0001

Median duration overall response* 102 100 0.84 0.56 -1.26 .4

Median

clinical benefit* 81 84 0.81 0.62 -1.07 .1

*Calculated from date of randomization.

0

2

4

6

8

Ev.Tromb.

LET TAM

0

2

4

6

8

Ev.Tromb.

ANA TAM

0.04

6,.5

3,6

2,0

1,0

NS

Gli Studi di I Linea:Tollerabilità Anastrozolo e Letrozolo vs Tamoxifene

%%

Bonneterre, Cancer, 2001 Mouridsen, JCO, 2001

  EXEMESTANE TAMOXIFEN

  N° Paz. ITT (n=61), %

Valutabili (n=56), %

N° Paz. ITT(n=59), %

Valutabili(n=57), %

             

OR 25 41 45 10 17 18

RC 6 10 11 1 2 2

RP 19 31 34 9 15 16

NC<6m 2 3 4 9 15 16

NC>6m 10 16 18 15 25 26

CB 35 57 63 25 42 44

PD 19 31 34 23 39 40

NV 5 8 - 2 3 -

MATURE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE II MULTICENTER STUDY OF EXEMESTANE VS TAMOXIFEN AS FIRST-LINE

HORMONE THERAPY FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH METASTATIC BREAST CANCERParidaens, Ann Oncol, 2003

MATURE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE II MULTICENTER STUDY OF EXEMESTANE VS TAMOXIFEN AS FIRST-LINE

HORMONE THERAPY FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH METASTATIC BREAST CANCERParidaens, Ann Oncol, 2003

  EXEMESTANE (61 paz.) TAMOXIFEN (59 paz.)

  N° con malattia

dominante

N° responders (%)

N° con malattia

dominante

N° responders (%)

         

Viscerale 32 11(34) 35 8(23)

Osso 19 8(42) 19 2(11)

Tessuti molli 10 6(60) 5 0(0)

RE+ 51 23(45) 49 9(18)

RE-, RPg+ 6 0(0) 5 1(20)

RE/RPg nn 4 2(50) 5 0(0)

First Line Hormonal Treatment for Metastatic Breast Cancer with Exemestane(E) or Tamoxifen(T) in

Postmenopausal Patients – A Randomized Phase III Trial of EORTC Breast GroupParidaens, ASCO, 2004

0

2

4

6

8

10

12

E T0

10

20

30

40

50

RC RP SD PD NV

ET

mesi

PFS, HR:0.79

0.04

% Risposte Obiettive

382 paz

E=190; T=192

Letrozole is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy than Tamoxifen for ErbB-1 and/or ErbB-

Positive, Estrogen Receptor-Positive Primary Breast Cancer: Evidence from a Phase III Randomized Trial

Letrozole is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy than Tamoxifen for ErbB-1 and/or ErbB-

Positive, Estrogen Receptor-Positive Primary Breast Cancer: Evidence from a Phase III Randomized Trial

Ellis, JCO, 2001

0

20

40

60

80

100

RE+ RE+/ ErbB+

LTZ TAMRO (%)

*

*

*significativo

Nelle pazienti RE+/RPg+

- LTZ è più attivo di TAM - Un maggior numero di paz ha CH conservativa con LTZ (48 vs 36%)Se anche ErbB1 / 2 +le risposte sono : - 15/17 per LTZ (p=0.02) - 4/19 per TAM (ns)

Studi di confronto tra Inibitori/Inattivatori della Studi di confronto tra Inibitori/Inattivatori della aromatasi vs Megestrolo Acetatoaromatasi vs Megestrolo Acetato

Exemestane 25 mgExemestane 25 mg

Megestrolo acetato 160 mgMegestrolo acetato 160 mg

Letrozole 0,5 mgLetrozole 0,5 mg

Megestrolo acetato160 mgMegestrolo acetato160 mg

Megestrolo acetato160 mgMegestrolo acetato160 mg

Arimidex 1 mgArimidex 1 mg

Disegno dello studio: multicentrici internazionali di Fase III

Criteri di eligibilità: paz. in postmenopausa con ca. mammario avanzato in progressione al tamoxifene

RR Arimidex 10 mgArimidex 10 mg

RRRR Letrozole 2,5 mgLetrozole 2,5 mg

Gli Studi di II Linea: confronto verso il Megestrolo Acetato

*significativo Buzdar, JCO, 2001

ANA LTZ LTZ EXE

(1 mg) (2.5 mg) (0.5 mg) (2.5 mg) (25 mg)

OR (%) 13/ 12 24/ 16 21/ 15 16/ 15 15/ 12

TTP (mesi)

4.8/ 4.6 5.6/ 5.5 6/ 3 3/ 3 4.7/ 3.8

TTF (mesi)

6/ 5 5.1/ 3.9 5/ 3 3/ 3 3.8/ 3.6

OS (mesi) 26.7/ 22.5 25.3/ 21.5 33/ 26 29/ 26 NR/ 28.4

*

*

*

*

*

*

*

*

Aromasin group (events/n = Aromasin group (events/n = 100/366)100/366)MA group (events/n = MA group (events/n = 130/403)130/403)

23% (P=0.046 ）Relative risk reduction rate

P=0.039Log-rank probability

123.4 50% or more patients survived

Median OS (wk)

MA groupAromasin group

0 20 40 60 80 100 120

Pro

bab

ilit

yP

rob

ab

ilit

y

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Kaufmann, Bajetta et al. J Clin Oncol. 2000 18(7):1399-1411.Kaufmann, Bajetta et al. J Clin Oncol. 2000 18(7):1399-1411.

140

WeeksWeeks

EXEMESTANE aumenta significativamente la EXEMESTANE aumenta significativamente la sopravvivenza globale (OS)sopravvivenza globale (OS)

  Exemestanen=65 (%)

Anastrozolon=65 (%)

     

RE+/PgR+ (%) 94/72 94/62

Metastasi Viscerali Fegato Polmone > 3 sedi

 41(63)38(58)19(29)

 36(55)36(55)22(34)

     

     

  Valutabili (n=63) Valutabili (n=63)

RC 2 1

RP 5 12

CB 24 (38) 29 (46)

TTP mediano (m) 4 4.5

A Comparative Study of Exemestane vs Anastrozole in Post-Menopausal Breast Cancer Subjects with

Visceral DiseaseCameron, ASCO 2004

CROSS-RESISTENZA STEROIDEI STEROIDEI DOPO NON-DOPO NON-STEROIDEISTEROIDEI

Lonning, JCO, 2000 Lonning, JCO, 2000

•241 paz trattati con exemestane 25 mg 241 paz trattati con exemestane 25 mg dopodopo aminoglutetimide, anastrozolo, aminoglutetimide, anastrozolo, vorozolo o letrozolovorozolo o letrozolo

•in PD dopo almeno 8 sett. di trattamentoin PD dopo almeno 8 sett. di trattamento

•recettori positivi recettori positivi

CROSS-RESISTENZA STEROIDEI STEROIDEI DOPO NON-DOPO NON-STEROIDEISTEROIDEI

Lonning, JCO, 2000 Lonning, JCO, 2000

0

20

40

60

80

100

AG Altri I A Totale

RO

CB

0

10

20

30

40

50

60

AG Altri I A Totale

TTP

Dur. ORS

%% Sett.Sett.

USO SEQUENZIALE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI

Bertelli et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002

A

B

C

No previous antiaromatase

Previous exemestane

Previous letrozole or anastrozole

Exemestane 25 mg/d

Letrozole or anastrozole

Letrozole or anastrozole

Exemestane 25 mg/d

USO SEQUENZIALE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI: EFFICACIA

Bertelli et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002

L/A EE L/A

11 (45.8)1 (10.0)9 (28.1)PD, n (%)

6 (25.0)4 (40.0)15 (46.9)Clinical Benefit, n (%)

5 (20.8) 3 (30.0)9 (28.1)SD 24 wks, n (%)

1 (4.2)1 (10.0)6 (18.7)PR, n (%)

Group Cn = 24*

Group Bn = 10

Group An = 32

E = exemestane; L = letrozole; A = anastrozole*Letrozole = 12 pts, anastrozole = 12 pts

Il ruolo di exemestane nella terapia aromatasica sequenziale

• Exemestane ha dimostrato efficacia in pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno avuto una progressione di malattia a seguito di trattamento con inibitori dell’aromatasi non steroidei

• Pazienti trattate inizialmente con exemestane possono ottenere benefici clinici con un successivo trattamento con letrozolo o anastrozolo

• La mancanza di resistenza crociata tra agenti antiaromatasici steroidei e non-steroidei sembra essere indipendente dalla sequenza con la quale vengono somministrati; la sequenza ottimale richiede ulteriori approfondimenti in sperimentazioni di confronto diretto.

• Il favorevole profilo tossicologico di exemestane lo rende una interessante alternativa alla chemioterapia per quelle pazienti ricadute dopo precedenti terapie ormonali.

Confronto tra Fulvestrant e Anastrozolo nel Carcinoma mammario avanzato

Confronto tra Fulvestrant e Anastrozolo nel Carcinoma mammario avanzato

C.K. Osborne, JCO, 2002(random, doppio cieco)

• 206 paz F/ 194 paz

A• > 95% TAM adiuvante oppure 1° linea• > 85% ER e/o PgR +• Follow-up mediano: 16.8 mesiOR: F 17.5%, A 17.5%

CB: F 42.2%, A 36.1%

A. Howell, JCO, 2002(random, open)

• 222 paz F/ 229 paz A• > 97% TAM adiuvante oppure 1° linea• > 73% ER e/o PgR +• Follow-up mediano: 14.4 mesi

OR: F 20.7%, A 15.7%CB: F 44.6%, A 45.0%

Time to progression (months)

Pro

port

ion

not

pro

gre

ssed

Fulvestrant 250 mgFulvestrant 250 mg

Anastrozole 1 mgAnastrozole 1 mg

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 6 12 18 24 30 36

Median TTP:Fulvestrant 5,5 months

Anastrozole 4,1 months

Hazard Ratio (95%CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48

Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229-238

Tempo alla Progressione

ASCO Technology: Assessment on the Use of Aromatase Inhibitors As Adjuvant Therapy for

Postmenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: Status Report 2004

Winer EP, JCO, 2005

The Panel believes that optimal adjuvant hormonal therapy for a postmenopausal woman with receptor-positive breast cancer includes an aromatase inhibitor as initial therapy or after treatment with tamoxifen. Women with breast cancer and their physicians must weigh the risks and benefits of all therapeutic options.

Sequencing of Endocrine Therapy in Postmenopausal Women with Advanced Breast

CancerIngle, Clin Cancer Res, 2004

Clinical and Endocrine Data for Goserelin plus Anastrozole as

second-line Endocrine Therapy for Premenopausal Advanced

Breast Cancer

Clinical and Endocrine Data for Goserelin plus Anastrozole as

second-line Endocrine Therapy for Premenopausal Advanced

Breast CancerForward, Br J Cancer, 2004

16 paz in PD dopo trattamentocon G + TAM ( durata mediana della risposta parziale 52.5 mesie della SD 23 mesi )

14 paz con RE+

Goserelin: 3.6 mg ogni 28 ggAnastrozolo: 1 mg/die

0

50

100

150

200

250

300

350

0 3 6 9 12 0 1 3 6 9 12

E2 (pmol/l)

mesi

G+TAM G+ANA

Risposta N.paz RP 1

SD 11

PD 4

Durata mediana CB 17 mesi (range

6-47)

CONCLUSIONI: dalla Target Therapy alla Taylored Therapy• Gli Inibitori dell'Aromatasi sono farmaci di scelta nella malattia avanzata in postmenopausa; il loro impiego in premenopausa rimane da studiare

• La sequenza e la scelta dei diversi Inibitori è condizionata:a) dalla struttura chimica (IA-S; IA-NS)b) dal precedente trattamento (anche adiuvante)

• Il TAM rimane un farmaco importante ma il suo uso sarà più selettivo

• I risultati degli studi biologici saranno utili ad individuare variabili con significato prognostico/predittivo per la scelta di una terapia sempre più personalizzata