NEUROPROTEZIONE, NEUROPOTENZIAMENTO e … Review MIR Citicolina 2016 bis.pdf · 20 anni di ricerca...

20 anni di ricerca Sperimentale e Clinica

con Citicolina per via intramuscolo,

in soluzione orale e in collirio

Vincenzo ParisiResponsabile UO Neuro!siologia della Visione e Neuroftalmologia

IRCCS Fondazione G.B. Bietti Roma

NEUROPROTEZIONE,NEUROPOTENZIAMENTOe GLAUCOMA:

1

Ringraziamenti

L’Autore dedica questa review al compianto Maestro Prof. Massimo G. Bucci con il quale ha iniziato questa esperienza del trattamento con

Citicolina nel glaucoma più di 20 anni fa e al suo indimenticabile “compagno di viaggio” Prof. Marco Centofanti con cui ha sviluppato tante

Prof. Benedetto Ricci, Dr. Gaspare Colacino, Dr. Fabio De Gregorio, Dr. Manuele Michelessi, Dr. Diego Olzi, Dr.ssa Gloria Roberti, Dr.ssa Lucia

Tanga, Dr.ssa Lucia Ziccardi.

Vincenzo Parisi

Professore Associato Idoneo per il settore “Malattie apparato Visivo”

Fondazione G.B. Bietti-IRCCS.

Clinical Neurophysiology and Visual Science

Documenta Ophthalmologica Ophthalmic and Physiological Optics Current Eye Research European Journal of Ophthalmology

Archive’s of Ophthalmology Brain Ophthalmology Vision Research European Journal of Neurology British Journal of

Ophthalmology Expert Review of Ophthalmology Journal of Translational Medicine Experimental Eye Research Journal of

Glaucoma.

Medical International Review

© MEDIPRINT

3

Introduzione

-

-

-

-

-

ottenuti e le relative applicazioni nella pratica clinica.

-

-

-

-

-

-

tico con la relativa perdita del CV.

-

-

-

-

-

-

-

-

difetti inziali del CV.

in vivo -

-

C

OM

PR

OM

ISS

ION

E

FUN

ZIO

NA

LE

MALATTIA ASINTOMATICA

MA

LATTIA

N

ON R

ILEVABILE

OHT

Normale

Accelerazionedell’apoptosi

Morte delle cellule ganglionarie perdita degli assoni

Modi!che del RNFL (non rilevabile)

RNFL=Retinal Nerve Fiber Layer; SWAP=Short Wavelength Automated Perimetry; SAP=Standard Automated Perimetry

Modi!che del RNFL(rilevabile)

Modi!ca del campo visivo

alla SWAP

Modi!ca del campo visivo alla SAP

Cecità

Cambiamento del campo visivo (severo)

Cambiamento del campo visivo (moderato)

OAG

Progressione del danno glaucomatoso

Figura 1

4

Qual è stato l’approccio semeiologico che

ha permesso questa nuova de�nizione e

quali innovazioni hanno portato dal punto

di vista della identi�cazione dei processi

patogenetici?

-

-

-

ziali per la corretta esecuzione del test. Il CV rappresenta

pertanto una elaborazione della corteccia cerebrale visiva alla

-

-

-

-

-

-

-

Hz si ottiene una risposta di tipo transiente. Il tracciato pre-

-

-

-

-

-

-

-

elettrici della corteccia cerebrale occipitale indotte dalla pre-

-

occipitale.

Il tracciato del PEV da pattern transiente è caratterizzato da

-

5

-

-

-

-

-

occipitale.

-

-

-

-

-

-

-

0 100 250 0 100 250

Soggetto V.P.: occhio di controllo Soggetto T.F.: occhio con POAG

N75 N145

P100

P50

N35 N95

A B

PEV

3 uV

PERG

0,6 uV

msec.

RCT (msec.)

100

90

80

70

60

50

40

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Ampiezza del PERG (microVolt)

Controlli

OHT

POAG

r=0,576

p<0,01

Figura 2

A. Esempio di registrazione simultanea di PERG e PEV in un soggetto di controllo e in un soggetto glaucomatoso. Nel soggetto glaucomatoso si

-

B.

6

-

-

-

-

-

-

-

Figura 3

7

-

-

-

-

lavoro in cui si valutava la correlazione tra lo spessore del

Correlazione tra PERG e spessore del NFL in OHT e OAG

Correlazione tra PEV e spessore del NFL in OHT e OAG

OHT: r = 0,422, p=0,016

OHT: r = -0,518, p<0,001 OAG: r = -0,847, p<0,001

OAG: r = 0,220, p=0,240

908580757065605550454035302520

1015

0,000 0,300 0,600 0,900 1,200 1,500 1,800 2,100Ampiezza P50-N95 del PERG (microvolt)

NFL

(m

icro

n)

O vs NFL complessivo ▲ vs NFL temporale


0.300

0.500

0.700

0.900

1.300

1.100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130NFL (micron)


Ampi

ezza

P50

-N95

del

PER

G (m

icro

volt)

20019018017016015014013012011010095807560

4055

100 102 104 106 108 110 112 114 116 118 120 122 124 126 128

Tempo implicito P100 del PEV (msec.)

NFL

(m

icro

n)

134

132

130

128

126

124

122

120

118

116

114

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130

NFL (micron)O vs NFL complessivo ▲ vs NFL temporale

Tem

po im

plic

ito P

100

del P

EV (m

sec.

)

Figura 4

-

8

-

-

-

-

-

-

“robusta” da fornire sulla base delle conoscenze della neuro-

-

-

-

-

-

-

-

-

napsi.

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

9

Figura 5

(A)

glaucomatosa (B).

Quindi il glaucoma come “un processo

neurodegenerativo dell’intero sistema

nervoso visivo”. Ciò ha portato a nuovi

approcci terapeutici oltre alla terapia atta a

ridurre la pressione oculare?

-

-

-

tensione oculare.

-

10

-

-

-

-

-

-

Ophthalmology

-

-

Ma cosa è la Citicolina e qual è il suo

meccanismo di azione?

-

-

-

intracellulari.

-

brana cellulare induce la liberazione di sostanze citotos-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

11

Figura 6

Tabella I. Meccanismo d’azione ed effetti della Citicolina.

AZIONE BIOCHIMICA

EFFETTIMETABOLICI

EFFETTISULL’APPARATO VISIVO

Stimola la sintesi della fosfatidilcolina

Permette la riparazione delle membrane cellulari danneggiate

Aumenta la sopravvivenza delle cellule retiniche in condizioni di sofferenza

Promuove l’utilizzo della ceramide nella sintesi delle s�ngomieline

Inibisce l’effetto pro-apoptotico della ceramide e dei suoi derivati

Protegge le �bre del nervo ottico dalla morte per apoptosi. Facilita la conduzione del segnale elettrico lungo le �bre mieliniche

Inibisce il rilascio di acido arachidonico e l’attivazione della PLA2

Mantiene l’integrità delle membrane e previene il rilascio di mediatori eccitotossici (ad esempio il glutammato)

Protegge dall’apoptosi e aumenta la sopravvivenza delle cellule retiniche in condizioni di sofferenza. Potenzia l’effetto neuroprotettivo degli antagonisti dei recettori NMDA (es.MK801, amantadina, memantina)

Protegge la cardiolipina (componente della membrana interna dei mitocondri)

Facilita i processi energetici e la produzione di ATP

Migliora la funzionalità di tutte le cellule retiniche

Entra nella sintesi di acetilcolina

Previene il fenomeno di cannibalismo delle membrane cellulari che si veri�ca quando la disponibilità di colina è insuf�ciente

Migliora la funzionalità e la conduzione dell’impulso nervoso nelle cellule a trasmissione colinergica

Altre azioni biochimiche non ancora identi�cate

Incrementa il contenuto intracellulare di dopamina nei neuroni dopaminergici

Migliora la funzionalità e la conduzione dell’impulso nervoso nelle cellule a trasmissione dopaminergica

Figura 7

-

Glicerofosforilcolina

Acetato

Acetato

Colina

Acetilcolina

Colina

Colina

Colina

FOSFATIDILCOLINA SFINGOMIELINA

CERAMIDE

Fosfolipasi

CDPcolinadiacilglicerolo

trasferasi

Citidiltrasferasi

Colinachinasi

ATP

ATP=adenosina trifosfato

ADP=adenosina difosfato

CTP=citosina trifosfato

PPI=inibitori della pompa protonica

Vit. B6

Ac. grasso

ADP

CTP

PPi

Digliceride

CMP

Acetilcolina-esterasi

Colina-acetilasi

SFINGOSINA

Palmitato + Serina

Citidina

12

Da dove nasce l’idea di trattare i pazienti

glaucomatosi con la Citicolina e quali furono

i primi risultati?

-

-

-

2

-

-

-

-

-

-

creases consciousness level in several brain disorders ascribed

-

-

-

-

-

-

-

-

Figura 8

Effetti del trattamento con Citicolina sull’andamento dell’NPA

-

-

Al termine del follow-up si osservava una NPA ridotta nei pa-

12.000

10.000 ANOVA:p<0,001

SNK:p<0,05

SNK=Student–Newman–Keuls test

8.000

6.000

4.000

2.000

0Basale

Anni

Trattati con citicolina Non trattati con citicolina

2 4 6 8 10

NPA

(m

m2)

13

-

-

-

-

-

-

-

Ophthalmology

-® -

-

-

-

-

-

-

-

Documenta Ophthalmologica

-

-

-

tati con Citicolina rispetto ai pazienti di controllo trattati con

-

-

-

-

-

-

14

Figura 9

-

-

O

-

PERG: tempo implicito P50

ns

ns

72

msec.

717069686766656463626160

60 120 180 240 300 360 giornibasale

ns

nsns

PEV: tempo implicito P100

60115

120

125

130

135

140

145

msec.

basale giorni120 180 240 300 360

ns

ns

ns

nsns

RCT

727374

msec.

basale giorni

717069686766656463626160

60 120 180 240 300 360

ns

nsnsns

nsnsns

ns

PERG: ampiezza P50-N95

microvolt

600,45

0,55

0,65

0,75

0,85

0,95

1,05

1,15

1,25

120 180 240 300 360 giornibasale

nsnsns

ns

nsns

nsns

ns

Esempi di tracciati PEV E PERG

Occhio glaucomatoso trattato con Citicolina

basale

60 giorni

180 giorni

240 giorni

360 giorni

basale

60 giorni

180 giorni

240 giorni

360 giorni

0 100 250 msec.

PEV

PERG

15

Figura 10

A e B.

, -

O,

(C e D)

migliorato, mentre nei pazienti trattati con sola terapia ipotonizzante si osservava un peggioramento degli indici perimetrici MD e

CPSD (E)

Mesi

mic

roV

olt

PERG: ampiezza P50-N95 PERG: ampiezza P50-N95

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,40 12 24 36 48 60 72 84 96

Ampiezza P50-N95 (log microVolt)

HFA

24-2

: M

D (

dB

)

r=0,81944p<0,001

-3.0-0,15 -0,20 -0,25 -0,30 -0,35 -0,40 -0,45

-3.5

-4.0

-4.5

-5.0

-5.5

-6.0

-6.5

-7.0

PEV: tempo implicito P100 PEV: tempo implicito P100

1100 12 24 36 48 60 72 84 96

120

130

140

150

160

ms

Mesi

r=0,80331p< 0,001

CPSD=corrected pattern standard deviationMD=mean devation

-3,0

-2,08 -2,09 -2,10 -2,11 -2,12 -2,13 -2,14 -2,15

-3,5

-4,0

-4,5

-5,0

-5,5

-6,0

-6,5

-7,0

HFA

24-2

: M

D (

dB

)

Tempo implicito P100 (log ms)

Paziente GP Paziente GC

Basale

96 mesi

MD: -5,46 dBCPSD: 4,32 dB




16

Il progresso farmacologico ha portato a

nuove formulazioni per la somministrazione

della Citicolina?

-

-

luzione orale.

-

-

soluzione orale.

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

una notevole riduzione dei costi sostenuti da parte del paziente

Figura 11

Rappresentazione riassuntiva degli studi riguardo alla biodispo-

0Tempo (min.)

0,1

0,2

0,3

0,4

0 60 120 180 240

Somministrazione soluzione orale Somministrazione intramuscolare

98%

Biodisponibilità della Citicolina

Ore dalla somministrazione

% d

i ra

dio

att

ivit

à n

el p

lasm

a

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

1

2

3

4

5

Endovenosa

Soluzione

orale

17

Quali sono le evidenze scienti�che del

trattamento dei pazienti glaucomatosi con

Citicolina somministrata per via orale?

-

-

-

PEV.

Il secondo studio pubblicato in letteratura è un nostro lavoro

per via orale.

-

®

-

-

-

-

del CV.

-

-

-

-

-

-

basale.

-

-

-

-

18

Figura 12

Esempio di un soggetto glaucomatoso trattato con Citicolina per via

Figura 14

Figura 13

-

§ indicano rispettivamente una variazione signi-

Basale

Am

pie

zza

P5

0-N

95

(µV)

0,8

1,8

1,2

1,4

1,6

1,8

2,8

60 giorni 180 giorni

PERG: ampiezza P50-N95 PERG: tempo implicito P50

PEV: tempo implicito P100 RCT

240 giorni 360 giorni

§

Basale

Tem

po

implic

ito

P5

0 (

mse

c.)

54

57

60

63

66

69

72

75

60 giorni 180 giorni 240 giorni 360 giorni

§

Basale

Tem

po

implic

ito

P1

00

(m

sec.

)

110

115

120

125

130

135

140

145


§

Basale

RC

T (

mse

c.)

52

54

56

58

60

62

64

66

68

70


§

§

TO-OAG

NT-OAG

TI-OAG

TO-OAG=glaucoma treated with oral citicoline; NT-OAG=non treated open angle glaucoma; TI-OAG=open angle glaucoma treated with intramuscolar citicoline

19

-

-

Citicolina venisse fornita per via orale.

-

-

Ophthalmologi-

ca -

-

-

-

-®

-

totale di follow-up di 2 anni.

-

-

-

-

-

-

-

-

-

riduzione dello spessore retinico.

Nei diversi studi con Citicolina per via orale

sono stati proposti differenti schemi di

trattamento: cicli di 2 mesi di trattamento

seguiti da 4 mesi di sospensione, oppure

4 mesi di trattamento seguiti da 2 mesi di

sospensione. Qual è lo schema di terapia

più ef�cace e perché si deve interrompere il

trattamento?

-

-

Citicolina per via orale.

Ophthalmology

20

-

-

-

-

-

-

-

Il paziente glaucomatoso si accorge degli

effetti della terapia? Come si fa a spiegare

a un paziente che deve interrompere un

trattamento se ne ha un bene�cio?

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

21

-

Citicolina.

-

-

-

-

tocollo terapeutico con Citicolina.

Attualmente la Citicolina può essere

somministrata anche in collirio. Come si

è arrivati a questa formulazione e quali

evidenze scienti�che ci sono a riguardo?

-

di collirio.

-

-

-

senza della Citicolina nel vitreo.

-

-

-

-

-

-

Citicolina in collirio.

-

-

risultati.

-

-

22

-

-

-

risposte dei PERG.

-

-

-

-

® -

-

-

-

esistano delle variazioni reali rispetto alla condizione basale

-

-

-

-

rindividuale”. Durante il follow-up la differenza rispetto al

Figura 15

Tempo (min.)

Inte

nsità

, ops

100

00,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5

200300400500600700800900

1.0001.1001.2001.3001.4001.5001.6001.700

23

-

-

-

-

-

po dei pazienti trattati con Citicolina in collirio si osserva-

-

basali.

-

-

-

Figura 16

A.

(Gruppo GP ) o in quello trattato con Citicolina in collirio in aggiunta alla terapia ipotonizzante (Gruppo GC ). Le linee unite e trat-

della linea tratteggiata, quelli sostanzialmente invariati sono all’interno delle due linee, mentre i realmente peggiorati sono al di sotto

della linea unita.

B.

Diffe

renze

del

l’am

pie

zza

P50-N

95 (

log m

icro

V)

4 mesi

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

-0,1

-0,2

-0,3

79%

21%

95% CL

6 mesi

Gruppo GP Gruppo GC 2,2

2,0

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

Basale

mic

roVo

lt

6 mesi4 mesi

Gruppo GP

Gruppo GC

ns ns

ns

PERG: ampiezza P50-N95

24

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Figura 17

A. Variazioni individuali del tempo implicito P100 del PEV osservate nei pazienti del gruppo trattato con sola terapia ipotonizzante (Gruppo GP ) o in quello

trattato con Citicolina in collirio in aggiunta alla terapia ipotonizzante (Gruppo GC ). Le linee unite e tratteggiate indicano il 95% dei limiti di con!denza

della variabilità interindividuale. I valori realmente migliorati sono quelli al di sotto della linea unita, quelli sostanzialmente invariati sono all’interno delle

due linee, mentre i realmente peggiorati sono al di sopra della linea tratteggiata.

B. Rappresentazione gra!ca dei valori medi ± 1 errore standard della media del tempo implicito P100 del PEV. Il simbolo * indica una differenza statisti-

camente signi!cativa (ANOVA: p<0,01) rispetto alla condizione basale. Il simbolo ns* indica l’assenza di differenze statisticamente signi!cative (ANOVA:

p>0,01) rispetto alla condizione basale (da: Parisi V. 2015; mod.).

Diffe

renze

del

tem

po

implic

ito

P100 (

log m

sec.

)

4 mesi

0,06

0,04

0,02

0,00

-0,02

-0,04

-0,06

-0,08

79%12,5%

95% CL

6 mesi

Gruppo GP Gruppo GC Gruppo GP

Gruppo GC

116

118

120

122

124

126

128

130

132

Basale

mse

c.

6 mesi4 mesi

ns

ns

ns

PEV: tempo implicito P100

25

-

-

contente Citicolina.

-

-

-

-

-

-

-

Quindi attualmente la Citicolina può essere

somministrata per via intramuscolo, in

soluzione orale e in collirio. In tutti i casi è

stato osservato, nei pazienti glaucomatosi,

un incremento della funzione delle cellule

ganglionari e un miglioramento della

conduzione nervosa lungo le vie ottiche.

Qual è il meccanismo di azione della

Citicolina che determina questi effetti?

-

-

-

-

-

Figura 18

-

-

-

Gruppo GC

PER

G: d

iffe

renz

e

dell’

ampi

ezza

P50

-N95

(lo

g m

icro

V)

-0,1

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

-1 0 1 2 3

R = -0,7437

p<0,0001

Differenze di HFA mean deviation (dB)

PEV

: dif

fere

nze

del t

empo

impl

icit

o P

100

(log

mse

c.)

0,1

0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,4

-0,5

-0,6-1 0 1 2 3

R = -0,7291

p<0,0001

HFA=Humphrey Automated Glaucoma

Differenze di HFA mean deviation (dB)

26

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

in vitro -

-

-

-

-

-

-

-

-

-

tue tipi di considerazioni.

-

-

-

-

-

-

Figura 19

Colture di cellule ganglionari esposte a GABA (A) o a glucosio

(B) C e D, nello stesso tipo di coltura, dopo somministrazio-

ne di Citicolina, si osserva una maggiore colorazione indicante

che il numero di cellule ganglionari andate incontro a processi

GABA=gamma aminobutyric acid

27

-

-

-

-

-

Allo stato attuale delle conoscenze la

Citicolina può essere considerata una

molecola ad azione “neuroprotettiva”?

-

-

in vitro -

-

-

-

-

re alcune considerazioni sulla base delle evidenze presenti

in vitro

è stato evidenziato un ruolo della Citicolina nel prevenire la

Figura 20

-

-

-

0,1

0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,4

-0,5

-0,05 -0,04 -0,03 -0,02 -0,01 -0,00

R = -0,76396

p<0,0001

PEV: differenze del tempo implicito P100 (log msec.)

PER

G: d

iffe

ren

ze d

ell’

amp

iezz

a P

50-N

95 (

log

mic

roV

)

28

-

-

-

-

Figura 21

A.

B.

29

-

-

corteccia visiva.

processo di protezione dei neuroni della via ottica post-reti-

visiva.

-

Da tutte queste evidenze scienti�che che

raccomandazioni possiamo fare all’oculista

riguardo alla via di somministrazione della

Citicolina in relazione alla tipologia di

paziente glaucomatoso?

-

-

-

-

-

zione della Citicolina in soluzione orale di cui ben si co-

-

-

-

Figura 22

Proposta del trattamento con Citicolina in collirio o in soluzio-

ne orale in base allo stadio di patologia derivata dal “Glaucoma

MALATTIA ASINTOMATICA

RNFL=Retinal Nerve Fiber Layer; SWAP=Short Wavelength Automated Perimetry; SAP=Standard Automated Perimetry

Normale

Accelerazionedell’apoptosi

Morte delle cellule ganglionarie perdita degli assoni

Modi!che del RNFL (non rilevabile)

Modi!che del RNFL(rilevabile)

Modi!ca del campo visivo

alla SWAP

Modi!ca del campo visivo alla SAP

Cecità

Cambiamento del campo visivo (severo)

Cambiamento del campo visivo (moderato)

C

OM

PR

OM

ISS

ION

E

FUN

ZIO

NA

LEM

ALATTIA

N

ON R

ILEVABILE

Citicolina in collirio Citicolina in soluzione orale

OHT

OAG

30

Dicevamo allora di un trattamento con

Citicolina in collirio nelle forme iniziali e

intermedie, mentre è preferibile la soluzione

orale nelle forme più avanzate. Come può

l’oculista che non ha pratica con le tecniche

elettro�siologiche veri�care l’ef�cacia

del trattamento e dopo quanto tempo di

somministrazione?

-

-

-

-

-

-

-

-

-

In conclusione, quali possono essere i “Take

home messages”?

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

31

-

-

-

32

APPENDICE 1

MD: -7.64 dB

BASALE

0.7 µVolt

132 msec

1.3 µVolt

120 msec

MD: -4.67 dB

4 MESI DI TRATTAMENTOCON CITICOLINA IN SOLUZIONE ORALE (CIT-SO)

msec

msec

msec

msec

PERG

1 µ V

4 µ V

PERG

PEV

PEV

0 100 250

0 100 250

0 100 250

0 100 250

1 µ V

4 µ V

OAG # 1 Donna, 67 anni

33

MD: -7.52 dB

BASALE

0.6 µVolt

138 msec

1.4 µVolt

119 msec

MD: -4.00 dB

msec

msec

msec

msec

PERG

1 µ V

4 µ V

PERG

PEV

PEV

0 100 250

0 100 250

0 100 250

0 100 250

1 µ V

4 µ V

4 MESI DI TRATTAMENTOCON CITICOLINA IN SOLUZIONE ORALE (CIT-SO)

OAG # 8 Uomo, 65 anni

34


0.5 µVolt

1.2 µVolt1.3 µVolt

0.8 µVolt

128 msec

144 msec

123 msec135 msec

BASALEMESE 4:

1° PERIODO CIT-SOMESE 10:


FINE 2° WASH-OUT

MD: -7.04 dB

MD: -10.3 dB

MD: -5.67 dBMD: -8.08 dB

4 µ V

PEV

4 µ V

PEV

4 µ V

PEV

4 µ V

PEV

PERG

1 µ V

PERG

1 µ V

PERGPERG

1 µ V

msec

msec

msec

msecmsec

msec

msec

msec

0 100 250

0 100 250

0 100 2500 100 250

0 100 2500 100 250

1 µ V

35


4 µ V

PEV

4 µ V

PEV

4 µ V

PEV

4 µ V

PEV

PERG

1 µ V

PERG

1 µ V

PERG

1 µ V

PERG

1 µ V

msec

msec

msec

msecmsec

msec

0 100 250

0 100 250

0 100 250

msec0 100 250

msec0 100 250

0 100 250

0 100 2500 100 250


0.9 µVolt

121 msec

137 msec

119 msec127 msec

BASALEMESE 4:



FINE 2° WASH-OUT

MD: -5.24 dB

MD: -11.6 dB

MD: -4.82 dB MD: -7.52 dB

0.5 µVolt

36

APPENDICE 2

-



MD: -2.34 dB

MD: -3.27 dB

MD: -1.94 dB

1.1 µVoltPERG

1 µ V

PERG

1 µ V

PERG

1 µ V

msec

msec

msec

0 100 250

0 100 2500 100 250

126 msec

136 msec

129 msec

4 µ V

PEV4 µ V

PEV

4 µ V

PEV

msecmsec

msec0 100 250

0 100 2500 100 250

BASALE4 MESI DI TRATTAMENTO

CON CITICOLINA IN COLLIRIO2 MESI DI

SOSPENSIONE

37



124 msec

139 msec

134 msec



SOSPENSIONE

MD: -4.67 dB

MD: -6.32 dB

MD: -5.46 dB

0.8 µVolt

4 µ V

PEV

4 µ V

PLV

4 µ V

PLV

PERG

1 µ V

PERG

1 µ V

PERG

1 µ V

msec

msec

msec

msec

msec

msec

0 100 250

0 100 250

0 100 250

0 100 250

0 100 250

0 100 250

38



115 msec

132 msec

118 msec



SOSPENSIONE

MD: -3.76 dB

MD: -6.73 dB

MD: -4.21 dB

0.7 µVolt

4 µ V

PEV4 µ V

PEV

4 µ V

PEV

PERG

1 µ V

PERG

1 µ V

PERG

1 µ V

msec

msec

msec

msec

msec

msec

0 100 250

0 100 250

0 100 250

0 100 250

0 100 250

0 100 250

39



MD: -6.65 dB

MD: -8.97 dB

MD: -6.20 dB

PERG

1 µ V

PERG

1 µ VPERG

1 µ V

msecmsec

msec

0 100 250

0 100 250

0 100 250

0.5 µVolt

122 msec

148 msec

126 msec

4 µ V

PEV4 µ V

PEV

4 µ V

PEV

msecmsec

msec

0 100 250

0 100 250

0 100 250



SOSPENSIONE

40

Bibliogra�a

1.

2.

Am

J Ophthalmol

3.

controlled trials. BMJ

4.

.

5.

6.

Am J

Ophthalmol

7.

Am J Ophthalmol

8.

. Arch Ophthalmol

9.

Am J Ophthalmol

10.

11.

Ophthalmology

12.

apoptosis. Sci

13.

Arch Ophthalmol

14.

Semin Ophthalmol

15.

16. Macular

17.

18.

nerve. Science

19.

Exp Brian Res

20.

Eye

21. Correlation between

neuritis.

22.

patients. Clin. Neurophysiol

23. Parisi V.

41

Semin Ophthalmol

24.

MG.

Ophthalmology

25.

G.

Doc

Ophthalmol

26.

Doc Ophthalmol

27.

2nd.

Ophthalmology

28.

29.

Graefes Arch Clin Exp

Ophthalmol

30.

study.

31.

32.

. Cell Tissue Res

33. Clin

Neurophysiol

34.

Clin

Vision Sci

35.

reduction. Ophthalmology

36.

pressure. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol

37.

Bull Soc Belge Ophtalmol

38.

Doc Ophthalmol

39. Pattern

Ophthalmic

Res

40.

Ophthalmology

41. Visual function

42. Correlation of

43.

44.

.

45.

Eur J Ophthalmol

46.

disease.

42

47. Optical

analysis. PLoS One

48. Reduction of optic

Eur J Neurol

49.

J

Neurophysiol

50.

Science

51.

Proc Biol

Sci

52.

J Neurosci

53.

Neuroscience

54. NGF prevents

J

Physiol

55.

Am J Ophthalmol

56. Eur J

Ophthalmol.

57.

Prog Retin Eye Res

58. Structural and

PLoS One

59.

Prog

Brain Res

60.

Ophthalmology

61.

Ophthalmology

62.

Methods Find Exp Clin

Pharmacol

63.

Chem Phys Lipids

64.

Nouv Presse Med

65.

66.

Mol Chem Neuropathol

67.

Monograph in Neural Sciences

68.

J

Neurochem

69.

Eur J Biochem

70.

Brain Res

71.

72.

NEUROPROTEZIONE, NEUROPOTENZIAMENTO e … Review MIR Citicolina 2016 bis.pdf · 20 anni di ricerca...

Documents

Transcript of NEUROPROTEZIONE, NEUROPOTENZIAMENTO e … Review MIR Citicolina 2016 bis.pdf · 20 anni di ricerca...