NEUROLOGIA 3 LEZIONE 1 PARTE MALATTIE DEL MOTONEURONEParlando di malattie del motoneurone, dobbiamo distinguere malattie che coinvolgono il primo o il secondo o il primo e il secondo motoneurone. Ricordate la classificazione seguente:

1 e 2 motoneurone1 motoneurone2 motoneurone

Sporadica primitivaSLA sporadicaSclerosi laterale primaria (primaria perch colpito solo il primo motoneurone)Atrofia muscolare progressiva (da causa non conosciuta, ecco perch detta sporadica)

secondariaParaparesi spastica tropicale (legata a un infezione da HTLV1, virus molto diffuso in aree tropicali)Polio anteriore acuta/ paraneoplastiche

geneticaSLA familiareParaparesi spastica familiare (su base genetica) anche chiamata malattia di Strumpell-Lorrain

Atrofia muscolare spinale

Dunque tra le malattie del 2 motoneurone, vi sono disordini ereditari, come la SMA (SPINAL MUSCULAR ATROPHY) e poi vi sono le SMA X-LINKED, che sono legate a trasmissione ereditaria di tipo materno, e poi vi sono anche disordini sporadici, come appunto la poliomielite anteriore acuta.

ATROFIA MUSCOLARE SPINALELa SMA o atrofia muscolare progressiva una patologia su base genetica autosomica recessiva caratterizzata da degenerazione del 2 motoneurone a livello delle corna grigi anteriori del midollo spinale. Si tratta di una patologia rara (incidenza di 1: 100000), che essendo a trasmissione autosomica recessiva, esordisce in et infantile (a differenza delle malattie dominanti che esordiscono in et piu adulta).

Come vedete da questa immagine, il 2 motoneurone non c' proprio, pertanto anche quando faccio la biopsia muscolare, vedo la degenerazione, necrosi e atrofia delle fibre muscolari.

Ci sono quattro forme di SMA.SMA DI TIPO 0: la SMA congenita, prenatale, chiamata anche malattia di Werdnig-Hoffmann, una forma ad esordio molto precoce (in et prenatale), addirittura la madre negli ultimi mesi di gravidanza si accorge che c' qualcosa che non va, perch il feto non si muove piu. (il feto vitale, ma ha un quadro di grave compromissione del secondo motoneurone) SMA DI TIPO 1 , chiamata anche malattia di werding-hoffman, che esordisce dopo la nascita.Entrambe queste forme sono a prognosi infausta, la sopravvivenza massimo 6 mesi per la SMA di tipo 0 e massimo di 2 anni per la SMA di tipo 1. Poi vi una forma di SMA intermedia, la SMA di tipo 2. Una forma piu benigna invece la SMA di tipo 3 (o malattia di kugelberg-welander), che ha un et di esordio piu tardiva e una prognosi piu favorevole. ( noi abbiamo nel nostro ambulatorio pazienti con queste forme ancora vivi in et adulta, seppure alcuni sono costretti sulla sedia a rotelle). Infine vi la SMA di tipo 4, tipica dell'adulto, chiamata anche malattia di ARAN- DUCHENNE (da non confondere con la distrofia muscolare di duchenne, che una patologia del muscolo, mentre qui stiamo parlando di malattie del motoneurone). Si tratta di una forma molto benigna, in cui si ha un mancato sviluppo del 2 motoneurone molto distrettuale, soltanto a livello del tratto cervicale, per cui queste pazienti avranno ipotrofia, fascicolazioni soltanto a livello dell'arto superiore, con la tipica mano ad artiglio o mano da scimmia o piatta (senza eminenze, con le dita bloccate in flessione). Nelle SMA adulta diversa la trasmissione genetica, che avviene per via autosomica dominante, mentre nelle SMA di tipo 0, 1,2,3 avviene per via autosomica recessiva.

SMA DI TIPO 1

SMA Tipo I(Malattia di Werdnig-Hoffmann; MIM#253300) Et di esordio: entro il sestomese di vita Quadro clinico: Debolezza muscolaresimmetrica prossimale Atrofia muscolare No posizione sedutaautonoma Attesa di vita: morte entro i 2anni di vita

Questo bambino affetto da SMA di tipo 1, che esordisce entro il 6 mese di vita. Questo bambino viene mantenuto sulla mano, ma completamente penzolante, perche la totale mancanza del 2 motoneurone in tutto il tratto del midollo spinale, fa si che questo bambino sia totalmente flaccido, paralizzato, areflessico. Si parla infatti di bambino di pezza (o floppy enfant), perch egli completamente flaccido e atonico e questo non gli permetter di assumere nessuna postura. La morte avviene entro due anni.

Nella SMA di tipo 0, il bambino, non soltanto ha una profonda flaccidit, ma presenta anche diplegia facciale, areflessia, compromissione della funzionalit respiratoria, per cui il bambino deve essere mantenuto in vita attraverso una ventilazione artificiale (con ventilatore) e nutrito o attraverso una sondino naso gastrico o addirittura tramite PEG (perch avendo una diplegia facciale non ha nemmeno la forza per la suzione. Diplegia in realt un termine errato, il bambino presenta una profonda ipotonia e flaccidit dei muscoli della faccia. Questi bambini non possono nutrirsi in maniera autonoma, anche perch non hanno il riflesso della deglutizione.) E' su questi bambini che stato messo in atto il metodo VANNONI (psicologo affiancato da neurologi come Andolina, che ha messo in atto un trattamento con cellule staminali. Tali cellule iniettate in questi bambini ne aumenterebbero la sopravvivenza). A questo proposito c' stato tutto uno scandalo, e il ministero della salute stato costretto a considerare questo trattamento come illegale, perch quando sono stati chiesti chiarimenti sul tipo di cellule staminali iniettate e sulle modalit di processazione della cellula staminale(quale tipo di fattore di crescita utilizzato), non sono state fornite adeguate informazioni. Le cellule staminali totipotenti prima di essere inettate nel ricevente vengono bombardate con fattori di crescita (necessari per mantenerle in vita e per farle attecchire) e questo pu creare delle gravi modifiche in senso neoplastico delle cellule staminali che possono crescere in maniera abnorme e diventare esse stesse fonte di tumore. Possono essere utilizzati diversi tipi di cellule staminali: cellule mesenchimali della persona stessa, che vengono prese in vitro, trattate e isolate e tenute in vita con fattori di crescitae iniettate per via intratecale, o cellule mesenchimali prelevate da donatori. Mattia chiede: non possibile stimolare le cellule staminali interne dello stesso organismo senza estrarle? la simone risponde:E' molto difficile, anche se noi abbiamo effettivamente cellule staminali endogene a livello della rinofaringe, bulbo olfattivo, ippocampo. Quando tu inietti intratecalmente le cellule staminali, tali cellule non diventano cellule nervose (motoneuroni), ma diventano cellule di supporto ai motoneuroni ancora presenti nel bambino (tanto piu precoce la malattia, tanto minori saranno i motoneuroni del bambino). Come dice la parola stessa, mesenchimale significa di supporto e di trofismo per le altre cellule. Queste cellule staminali vengono iniettate intratecalmente con puntura lombare vicino ai motoneuroni, e si spera che ricevano il segnale dalla parte del midollo in cui non si esprimono i motoneuroni in modo da essere richiamate li. Per la SLA invece in atto un trial promosso dal biologo Vescoli che prevede l'isolamento di cellule staminali, gia differenziate verso cellule nervose, da embrioni nati morti. Tali cellule poi vengono messe sotto l'azione di fattori di crescita e vengono congelate. I pazienti con SLA poi vengono sottoposti a intervento chirurgico, con iniezione di un pacchetto di queste cellule nervose vicino al midollo spinale. Si spera che queste cellule vengano richiamate dal midollo stesso e non ci sia il rigetto, perch sono cellule di donatori (per cui il paziente viene sottoposto anche a trattamento anti rigetto). I pazienti vengono operati a TERNI, cio direttamente dove c' la banca dati, per evitare che vengano trasportate, da un un equipe di neurochirurghi formatisi in America.

Recenti studi indicano che la SMA di tipo 1 caratterizzata oltre che dal coinvolgimento del 2 motoneurone, anche da svariate manifestazioni viscerali, a livello del cuore, dell'apparato vascolare, dei nervi sensitivi. Infatti c' prprio un articolo del 2011 in cui ci si chiede se questa patologia pu essere considerata come un malattia del motoneurone o come una malattia multiorgano.

Per quanto rigurda la SMA DI TIPO 2 ha letto tutta la slide seguente e in piu ha aggiunto che questi bambini presentano gravi deformazioni della colonna vertebrale, come la scoliosi.

SMA tipo II (Forma intermedia; MIM#253400) Et di esordio: tra i 6 e i 18mesiQuadro clinico: Debolezza muscolaresimmetrica soprattutto agliarti inferiori Atrofia muscolare Possibile posizione seduta, nodeambulazione autonoma Attesa di vita: morte tra i 2anni ed et giovane-adulta

SMA tipo III(Malattia di Kugelberg-Welander; MIM#253400) Et di esordio: dopo i 18 mesi Quadro clinico: Debolezza muscolaresimmetricaprossimale>distale; distrettoinferiore>distretto superiore Atrofia muscolare Possibile posizione seduta edeambulazione autonoma.

Le SMA di tipo 0, 1, 2, 3 (a trasmissione autosomica recessiva) sono legate ad una mutazione del gene survival motor neuron, cio il gene per la sopravvivenza dei motoneuroni localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5, che codifica per la proteina survival motor neuron. Tanto piu precoce l'esordio della malattia, tanto maggiore l'espressione del danno a livello della mutazione genetica. Pertanto l'espressione della malattia avr gradi differenti di compromissione, in relazione all'entit della mutazione. Se la mutazione massiva e globale, si avr una forma di SMA ad esordio molto precoce, mentre una mutazione meno diffusa e pregnante si tradurr in una forma di SMA ad esordipo pi tardivo e con maggiore sopravvivenza.

Il trattamento delle SMA sicuramente richiede l'assistenza respiratoria, la gastrotomia, ecc. Oggi c' un trial che prevede il trattamento della SMA con salbutamolo, un farmaco broncodilatatore utilizzato di norma per la cura dell'asma, perch si visto che questo farmaco in grado di migliorare la forza di questi soggetti e di stimolare la sintesi della proteina survival motor neuron, che manca appunto in questa malattia.Questo farmaco tuttavia essendo della famiglia delle teofiline pu dare effetti collaterali, come ipertensione, tachicardia, fibrillazione atriale e sudorazione. Pero se viene somministrato 1-2 mg tre volte al giorno, si visto che anche la tachicardia viene tenuto sotto controllo. Ovviamente questo farmaco non pu essere assunto da pazienti cardiopatici o tachicardici di natura.

MALATTIE DEL 2 MOTONEURONEUn altra malattia del 2 motoneurone, che viene trasmessa geneticamente, la SMA INFANTILE X-LINKED. Tale malattia viene trasmessa dalla madre e colpisce solo i soggetti di sesso maschile. Tale forma all'inizio viene spesso confuso con la distrofia muscolare di Duchenne, ma la differenza sempre la stessa: la distrofia una malattia del muscolo, mentre la SMA una malattia del motoneurone. Si tratta di una malattia letale, caratterizzata da grave atrofia muscolare spinale associata con artrogripposi (quindi con dita ad artiglio). Poi vi anche la malattia di Kennedy, che provocata dall'espansione delle triplette CAG (codificanti per la proteina poliglutammina) ed legata ad un alterazione del cromosoma X. Tale malattia caratterizzata da atrofia spinobulbare, quindi da debolezza dei muscoli facciali e dei muscoli degli arti, a cui si associano disturbi sensitivi e disturbi disendrocini come la ginecomastia e la ridotta fertilit. Questi malati quindi presentano elevate quantit di testosterone ed alterazioni degli ormoni sessuali. Hanno segni di elevato danno elettromiografico con grossi potenziali d'azione motori legati al danno del motoneurone, a cui si associa un coinvolgimento del nervo sia sensitivo che motorio. Presenta un et di esordio pi adulta non infantile, essa evolve in maniera rapida tanto da richiedere in alcuni casi un supporto respiratorio. L'aspettativa di vita solo lievemente compromessa.

SINDROME POST-POLIOInnanzittutto dobbiamo ricordare che la poliomielite una patologia tipica ed esclusiva del midollo spinale. Il midollo spinale contenuto nel canale cefalo-rachidiano, qui arrivano le radici sensititve ed emergono le radici motorie. La parte terminale del MS costituita dal cono midollare e dalla cauda equina. La radice posteriore quella sensitiva, ricordiamo anche il ganglio dorsale con i neuroni pseudounipolari, il cui ramo periferico va in periferia e il ramo centrale entra nel midollo spinale. La radice anteriore invece quella motoria. Poi le due radici si uniscono a formare i tronchi, i plessi e via dicendo. Vi uno stretto rapporto tra ossa e midollo spinale e radici, per cui tutte quelle patologie che interessano il rachide, come la spondiloartrosi, l'artrite, l'ernia discale, si potranno ripercuotere in radicolopatie o addirittura in mielopatia. La vascolarizzazione del midollo spinale garantita da un'arteria spinale anteriore e da tante arterie spinali posteriori, che andranno appunto posteriormente. Il MS oltre che dalle corna grigia anteriori e posteriori costituito anche da un insieme di fasci ascendenti (sensitivi) e discendenti (motori), per cui una patologia del MS fortemente destruente. Il quadro delle mielopatie quindi estremamente complesso e dipende dalla sede (cervicale, dorsale, ecc), e dalla gravit della lesione (la compromissione pu essere parziale o totale).

Nel nostro corpo c' la chiara rappresentazione di ogni metamero midollare. Teniamo sempre a mente i seguenti punti di repere: la mamillare corrisponde a D4 , l'ombelicale corrisponde a D10.

LESIONE PARZIALE ANTERIOREUn infarto o una chiusura traumatica o una lacerazione dell'arteria spinale anteriore determina la perdita bilaterale della attivit motoria (per danno del fascio piramidale) e della sensibilit termica e dolorifica (per danno del fascio spinotalamico). La sensazione di posizione normale. (perch i cordoni posteriori sono risparmiati). La paralisi di tipo combinato, nel senso che all'inizio prevale il danno del primo motoneurone, poi la paralisi diventa flaccida. Si tratta di una lesione piu didattica che reale (domanda di esame !). omolateralmente si ha paralisi spastica.

Un danno del cordone posteriore determina la cosiddetta atassia da informazione o tabetica. Una patologia che provoca una tipica lesione parziale posteriore la tabe, cio lo stadio terziario della sifilide che porta a demenza e lesione del cordone posteriore. Un altra patologia che provoca un danno eletttivo dei cordoni posteriori la sclerosi combinata, da carenza della vitamina B12 (per esempio per malassorbimento).

Le mielopatie vengono distinte in acute, se l'esordio dei sintomi avviene in maniera acuta, (possono essere provocate da un danno traumatico o da un danno vascolare o da un danno infettivo e in quest ultimo caso si parla di mielite) e croniche, se i sintomi persistono durante un lungo periodo di tempo (come accade nella tabe dorsale).

Vedete quante sono le cause che possono portare a un danno del midollo spinale.

MIELOPATIE NON COMPRESSIVE Classificazione eziologica

1.Mielopatie correlate alla Sclerosi Multipla 2.Mielopatie in corso di malattie sistemiche (per esempio in caso di carenza di vitamina B12)3.Mieliti infettive 4.Mielopatia tardiva da radiazioni (abbiamo avuto un paziente con carcinoma della tiroide che stato sottoposto a radiazioni e non stato schermato in maniera adeguata, e pertanto ha sviluppato una mileopatia post-radiazione)5.Infarti spinali 6.Mielopatia idiopatica (16.5% del totale dei casi) 7.Tumori 8.Malformazioni 9.stati carenziali

Nell'ambito della mielopatie acute svolgono un ruolo importante le mielopatie infettive (virali o batteriche), le mielopatie da sarcoidosi, le mielopatie in corso di malattie autoimmunitarie (lpus, sclerodermia), le mielopatie in corso di malattie infiammatorie e non infettive, come la sclerosi multipla o la neuromielite ottica.

La poliomielite una patologia del 2 motoneurone su base infettiva. La poliomielite negli anni 50 ha creato delle vere e proprie epidemie ( soprattutto nell'italia meridionale, ma un po in tutto il mondo). E' stata considerata debellata nel 2004 in alcune aree, ma diffusa in altre aree. L'ultimo caso in italia stato notificato nel 1982. E' una patologia dell'infanzia che colpisce la fase dello sviluppo e chiaramente porta a malformazioni ossee.