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Gennaio-Marzo 2015 • Vol. 45 • N. 177 • Pp. 41-52 Prospettive in Pediatria

Neonatologia

Nutrizione enterale e parenterale del neonato prematuro

Gianluca Terrin Mario De Curtis

Unità di Neonatologia, Patologia e Terapia Intensiva Neonatale

del Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma

Optimizing postnatal nutritional supply is a major challenge in premature infants. Severe cumulative nutritional deficits that occur early in life may have short- and long-term ad-verse consequences. Complete enteral feeding is frequently delayed in premature infants and parenteral nutrition represents essential therapeutic option for these infants in the first days of life. Available recommendations suggest starting parenteral nutrition as soon as possible after birth and rapidly attaining adequate intakes with a well-balanced solution, in order to promote anabolism, to improve clinical outcomes, and to avoid biological dis-orders. A minimum intake of 40-60 Kcal/kg/die with 2-3 g/kg/die of amino acids, 1-2 g/kg/die of lipids and sufficient minerals is now recommended, from the first hours of life, in all premature infants. Intakes should be increased during the first week of life, according with clinical condition, up to 90-120 Kcal/kg/die with about 3-4 g/kg/die amino acids, 3-4 g/kg/die of lipids and adequate amounts of electrolytes, minerals, trace elements and vitamins. Enteral nutrition should be started when patient is stable and it should be increased until full enteral feeding is reached. Breast milk is the preferred form of enteral nutrition for preterm babies.

Summary

I fabbisogni nutrizionali del neonato di peso molto basso alla nascita sono elevati e dovreb-bero essere forniti sin dalle prime ore di vita. Nei primi periodi di instabilità clinica la nutri-zione parenterale rappresenta l’unica via attraverso la quale è possibile somministrare nu-trienti in quantità adeguate. Nel corso della prima settimana di vita bisogna fornire apporti di 90-120 Kcal/kg/die, con circa 3-4 g/kg/die di amminoacidi, 12-16 g/kg/die di carboidrati e 3-4 g/kg/die di lipidi. Elettroliti e minerali vanno somministrati sin dalle prime ore di vita e le loro concentrazioni ematiche vanno attentamente monitorate. La nutrizione enterale deve essere iniziata il prima possibile con piccoli volumi e progressivamente aumentata fino al raggiungimento di un’alimentazione enterale esclusiva (150-160 ml/kg/die pari a 120 Kcal/kg/die). Il latte materno è sempre preferibile alle formule artificiali per la nutrizione enterale dei neonati prematuri.

Riassunto

Metodologia della ricerca bibliograficaUtilizzando i termini “nutrition”, “enteral nutrition”, “pa-renteral nutrition” e “preterm neonates” in combina-zione tra loro, senza limiti temporali, sono stati iden-tificati, sul database PubMed, 486 studi in lingua in-glese classificati come studi clinici (es. “clinical trial” o “randomized clinical trial”) o metanalisi. Tra questi, 182 studi clinici sono stati effettuati sulla nutrizione

enterale e 141 su quella parenterale. Sono state iden-tificate e analizzate 59 metanalisi.

Introduzione Quasi tutti i neonati con un peso alla nascita infe-riore a 1.500 g presentano un deficit di crescita po-stnatale nelle prime settimane di vita. Questo iniziale ritardo può avere conseguenze anche sul successi-vo sviluppo auxologico e neurologico (Fenton e Kim,

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G. Terrin, M. De Curtis

2013). È possibile ridurre questo rischio attraverso un’adeguata nutrizione sin dalle prime ore di vita, per via enterale e parenterale. Prendendo come ri-ferimento gli apporti nutrizionali fetali (Stephens et al., 2009), sono stati definiti i fabbisogni macro- e micronutrienti da somministrare ai neonati prematu-ri. L’inizio della nutrizione enterale è spesso ritardato nel neonato pretermine per l’instabilità delle condi-zioni cliniche nei primi giorni di vita. In questa fase, la nutrizione parenterale rappresenta l’unica opzione possibile per garantire un adeguato apporto nutrizio-nale. Oggi si ritiene opportuno iniziare la nutrizione parenterale immediatamente dopo la nascita per fornire, un adeguato apporto di nutrienti, utilizzan-do soluzioni endovenose equilibrate, finalizzate a promuovere precocemente uno stato di anabolismo. Un apporto minimo di 40-60 Kcal/kg/die, con 2-3 g/kg/die di amminoacidi (AA) e 1-2 g/kg/die di lipidi, è attualmente raccomandato sin dalle prime ore di vita. Dopo un breve periodo di adattamento postna-tale, queste quote devono essere progressivamen-te aumentate fino a raggiungere 90-120 Kcal/kg/die, 3-4 g/kg/die di aminoacidi, 3-4 g/kg/die di lipidi e adeguate quantità di elettroliti, minerali, oligoele-menti e vitamine. Anche se la nutrizione parenterale rappresenta la principale via di somministrazione di nutrienti nei primi giorni di vita e nei periodi di insta-bilità clinica, la nutrizione enterale dovrebbe essere iniziata prima possibile con piccoli volumi (10-30 ml/kg/die) e progressivamente aumentata (20-30 ml/kg/die) fino al raggiungimento di un’alimentazione en-terale completa (150-160 ml/kg/die pari a 120 Kcal/kg/die). In questo modo, dopo il primo periodo di in-stabilità clinica, tutte le necessità nutrizionali dovreb-bero essere coperte solo con la nutrizione enterale.Sebbene le formule artificiali siano decisamente mi-gliorate negli ultimi anni per venire incontro ai fab-bisogni nutrizionali del neonato pretermine, il latte materno è l’alimento da preferire per questi bambini. I limiti nutrizionali del latte materno per i neonati pre-maturi (es. carenza di proteine e minerali) possono essere ridotti mediante l’impiego di specifici fortifi-canti a base di proteine, carboidrati, lipidi, elettroliti e micronutrienti.

Obiettivo della revisioneAnalizzare criticamente la letteratura scientifica più recente al fine di orientare, in base alle migliori evi-denze scientifiche disponibili, la pratica clinica quoti-diana in riferimento alla nutrizione enterale e parente-rale del neonato pretermine.

Dati salienti emersi dagli studi consideratiDa tutti gli studi analizzati emerge che l’apporto nu-trizionale deve sempre essere regolato in base alle

condizioni cliniche del neonato. Al tal fine è necessa-rio distinguere due fasi cliniche principali: i) periodo di adattamento (che dura solitamente una o due set-timane); ii) e, successivamente, il periodo di stabilità clinica e di crescita. Durante il periodo di adattamento la nutrizione parenterale è essenziale per garantire la sopravvivenza dei neonati prematuri e la gran parte dei nutrienti viene fornita in questo modo. La durata di questo periodo può variare in relazione all’età ge-stazionale, al peso corporeo e alla presenza di con-dizioni morbose (es. persistenza del dotto arterioso di Botallo, infezioni, etc.). Quando il neonato è stabile va iniziata la nutrizione enterale, che è più fisiologica e contribuisce a ridurre la durata della nutrizione paren-terale e le complicanze a essa associate. Diversi studi dimostrano l’importanza di ridurre il pe-riodo di transizione, promuovendo precocemente uno stato di anabolismo. A tal fine devono essere forniti precocemente i fabbisogni energetici, di macronu-trienti e micronutrienti, come indicato di seguito.

Interpretazione degli studi considerati In questo paragrafo sono riportati i principi teorici e le applicazioni pratiche della nutrizione enterale e pa-renterale nel neonato pretermine in accordo con le più recenti evidenze scientifiche disponibili in letteratura. Sono indicati gli standard di riferimento della crescita e i fabbisogni di macro e micronutrienti da sommini-strare con la nutrizione parenterale ed enterale.

Standard di riferimento della crescita nei neonati prematuriI parametri di crescita presi come riferimento per i ne-onati prematuri sono stati stabiliti tenendo in conside-razione sia la crescita post-concezionale di un feto di pari età che le variazioni del peso dopo la nascita del neonato a termine (Fenton e Kim, 2013). La velocità di crescita durante la vita fetale è molto elevata durante il terzo trimestre di gestazione ed è superiore a quella riscontrabile in qualsiasi altro periodo della vita. L’au-mento di peso medio durante la vita fetale nell’ultimo trimestre di gestazione è di circa 15 g/kg/die. Tuttavia l’aumento di peso fetale giornaliero varia da 20 g/kg a 24-28 settimane di età postconcezionale, fino a 10 g/kg a termine di gestazione. Anche la composizione corpo-rea cambia durante l’ultimo trimestre di gestazione e di conseguenza i fabbisogni nutrizionali di neonati pre-maturi variano in relazione all’età post-concezionale. Subito dopo la nascita è opportuno ottenere un calo fisiologico (pari a circa il 5-7%, ma non superiore al 15%, del peso corporeo della nascita) anche nel neo-nato prematuro, per favorire i processi di adattamento cardio-respiratori alla vita extrauterina. La ripresa del peso della nascita dovrebbe avvenire entro i primi 7-10 giorni di vita. Tuttavia, le condizioni cliniche, spesso cri-

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tiche dei primi giorni, riducono la probabilità di ottenere una crescita simile a quella di riferimento e spesso si assiste a un calo ponderale eccessivo e a allo sviluppo di un precoce ritardo di crescita extrauterino. Pertan-to, una corretta gestione della nutrizione deve essere sempre orientata a ottenere un calo fisiologico e a limi-tare il ritardo di accrescimento extrauterino.

Fabbisogni di macro e micronutrientiEnergiaI fabbisogni di energia per i neonati prematuri si cal-colano aggiungendo alla quota del dispendio energe-tico quella immagazzinata nei tessuti per la crescita (Senterre et al., 2015; Terrin et al., 2015). La spesa energetica di base, misurata mediante studi di calori-metria indiretta, è pari a 45-55 Kcal/kg/die, con picco-le variazioni in base all’età gestazionale (Fig. 1). Il co-sto energetico della crescita varia da 50 a 70 Kcal/kg/die per ottenere un’adeguata deposizione di massa magra e massa grassa. Pertanto, i fabbisogni energe-tici giornalieri di un neonato pretermine sono stimati in 95 e 125 Kcal/kg. Sulla base di questi dati, viene raccomandato la somministrazione di 40-60 Kcal/kg/die sin dalle prime ore di vita, per raggiungere entro la prima settimana 95-125 Kcal/kg/die (Senterre et al., 2015; Terrin et al., 2015). L’incremento dell’appor-to energetico deve essere modulato in relazione alle condizioni cliniche e metaboliche del singolo neona-to, controllando l’eventuale insorgenza di complican-ze quali iperglicemia e ipertrigliceridemia. In tal caso l’apporto energetico non proteico deve essere ridotto cercando di rispettare il rapporto tra proteine ed ener-gia che dovrebbe essere pari a 1 g di proteine per ogni 25-30 Kcal non proteiche (Fig. 1). Il mantenimen-to di questo rapporto riduce i rischi di squilibri meta-bolici, come l’acidosi metabolica o l’iperglicemia. Un importante limite al rapido raggiungimento dell’appor-to energetico consigliato è costituito dalla necessità di limitare i liquidi somministrati nei primi giorni di vita per favorire l’adattamento alla vita extrauterina e per ridurre il rischio di un prolungamento dell’insufficienza respiratoria e la persistenza della pervietà del dotto arterioso di Botallo. L’incremento dell’apporto nutrizio-nale, dunque, deve essere effettuato sempre tenendo in considerazione l’andamento della curva ponderale, le condizioni cliniche, l’equilibrio metabolico ed elet-trolitico e l’eventuale insorgenza di complicanze.

ProteineIl fabbisogno proteico giornaliero del feto nell’ulti-mo trimestre di gestazione è stato stimato intorno a 2,5 g/kg. Tuttavia, le proteine in questa epoca della vita fetale non vengono utilizzate solo per la cresci-ta, ma anche come fonte energetica. Pertanto il fab-bisogno proteico giornaliero del neonato pretermine raggiunge 3,5-4,5 g/kg. Infatti, solo mediante la som-ministrazione di 3-4 gr/kg/die è possibile ottenere un bilancio azotato positivo e una ritenzione di azoto di

360-400 mg/kg/die, simile a quella osservata nel feto di pari età post-concezionale (Senterre et al., 2015; Terrin et al., 2015). Studi recenti (Thureen et al., 2003) hanno dimostra-to come la somministrazione precoce di 2,5-3,5 g/kg/die di AA, mediante le soluzioni di AA per via endovenosa, migliora la ritenzione di azoto, la sin-tesi proteica, la secrezione di insulina, la tolleranza al glucosio e la crescita postnatale senza produrre squilibri metabolici o effetti collaterali (Trivedi, 2013). Tuttavia, a causa della scarsa solubilità di alcuni aminoacidi (es. tirosina, cisteina), le soluzioni di AA utilizzate per la somministrazione endovenosa pos-sono determinare degli squilibri, seppur minimi, ri-spetto alla nutrizione enterale in termini di apporto aminoacidico giornaliero. Le attuali raccomandazioni suggeriscono di fornire 2-3 g/kg/die di AA il primo giorno di vita, con la nutri-zione parenterale, e di aumentare rapidamente l’ap-porto di AA, fino al raggiungimento di 4 g/kg/die, nei neonati di peso molto basso alla nascita. Aumentando progressivamente il volume giornaliero di nutrizione enterale è opportuno ridurre la quota proteica fornita per via parenterale (Agostoni et al., 2010; Senterre et al. 2015; Terrin et al. 2015). Spesso l’azotemia è un esame utilizzato per valutare l’adeguatezza dell’apporto proteico nei neonati. Tutta-via, nei neonati di peso molto basso, durante le prime settimane di vita, l’azotemia è scarsamente correlata

Figura 1. Fabbisogni proteici ed energetici nel neonato di peso molto basso alla nascita.

Note. La relazione tra proteine ed energia non proteica da somministrare al neonato di peso molto basso alla nascita è di tipo lineare e il rapporto tra proteine ed energia deve es-sere sempre rispettato per qualsiasi quota proteica o ener-getica. Le linee tratteggiate indicano i livelli minimi (Min) e massimi (Max) di calorie raccomandate per il neonato di peso molto basso alla nascita. L’area indicata con la lettera “R” comprende i valori proteici ed energetici ottimali che bi-sognerebbe raggiungere sin dai primi giorni di vita.

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con gli apporti di aminoacidi o di proteine e risente principalmente dell’immaturità renale e dello stato di idratazione. Pertanto l’azotemia non è un indice ade-guato per valutare l’adeguatezza dell’assunzione pro-teica nel primo mese di vita nel neonato pretermine.

CarboidratiIl neonato prematuro deve ricevere un adeguato ap-porto di carboidrati sin dai primi minuti di vita per pre-venire l’ipoglicemia secondaria all’immediata interru-zione del passaggio di glucosio attraverso la placenta e alle basse riserve di glicogeno. Non sempre è pos-sibile garantire un adeguato apporto di carboidrati del neonato pretermine attraverso la nutrizione enterale, soprattutto nelle prime ore di vita e, in particolare, nei neonati di peso molto basso alla nascita. Pertanto la via più utilizzata inizialmente è quella endovenosa. Il glucosio è l’unico carboidrato somministrato per via endovenosa, se si esclude il glicerolo contenu-to nelle soluzioni endovenose di lipidi. Il glucosio è prontamente disponibile per il metabolismo cerebrale e rappresenta la principale fonte di energia durante i periodi di nutrizione parenterale. I neonati di peso molto basso sono esposti a un elevato rischio di iper-glicemia, in particolare se in nutrizione parenterale to-tale. L’incidenza di iperglicemia aumenta quanto più il neonato è prematuro e dipende da diversi fattori quali l’insulino-resistenza e l’eventuale presenza di sepsi, dolore e stress provocati dalle procedure assisten-ziali, oltre che da una limitata velocità di ossidazione del glucosio, che non supera i 17 g/kg/die (12 mg/kg/min) e che peggiora in presenza di condizioni cliniche critiche.Nei neonati prematuri, soprattutto se di peso molto basso alla nascita, per evitare l’instaurarsi di uno sta-to di ipoglicemia, sono raccomandati apporti iniziali di 6-7 g/kg/die (4,2-4,9 mg/kg/min), che devono essere gradualmente aumentati (1-2 mg/kg/min/die) fino a 12-17 g/kg/die (8,5-11,8 mg/kg/min), in base al grado di tolleranza del singolo soggetto. Inoltre, il rappor-to proteine/energia deve essere sempre rispettato e l’apporto massimo di glucosio non dovrebbe superare il 60% delle calorie non proteiche somministrate per via parenterale.Le concentrazioni ematiche di glucosio dovrebbero essere sempre mantenute tra 2,6 mmol/L (47 mg/dL) e 6,6 mmol/L (120 mg/dL). Nei neonati prema-turi, l’ipoglicemia deve sempre essere considerata un’emergenza metabolica, da correggere rapida-mente aumentando gli apporti di glucosio mediante la nutrizione enterale e/o parenterale (Senterre et al., 2015; Terrin et al., 2015). Ugualmente, la presenza di iperglicemia merita un’attenta valutazione diagnostica alla ricerca di quelle condizioni che possono averla determinata (elevato apporto di glucosio e di energia mediante la nutrizione parenterale, ridotto apporto proteico con alterazione del rapporto proteine/ener-gia, ipofosfatemia, stress, infezioni, sepsi, dolore,

disidratazione, trattamento con steroidi, non utilizzo della nutrizione enterale). Livelli di glucosio fino a 10 mmol/L (180 mg/dL) sono generalmente ben tol-lerati. Per concentrazioni superiori si manifesta una diuresi osmotica, con conseguente disidratazione e iperosmolarità plasmatica. In caso di iperglicemia persistente è bene ridurre gli apporti per via endo-venosa, e solo in un secondo momento ricorrere al trattamento con insulina al dosaggio di 0,01-0,1 UI/kg/ora, da adattare ai valori di glicemia osservati.

LipidiI lipidi sono necessari per garantire un adeguato ap-porto calorico al neonato pretermine (Lapillonne et al., 2013). Durante i periodi di nutrizione parentera-le totale l’ossidazione dei lipidi è inversamente pro-porzionale agli apporti di glucosio. In altri termini la somministrazione di glucosio favorisce la deposizione di lipidi. L’utilizzo dei lipidi forniti per via parenterale è ottimale quando questi rappresentano il 40% del-la quota calorica non proteica. Un eccessivo apporto lipidico può favorire la produzione di anidride carbo-nica, lo sviluppo di iperglicemia, sepsi, iperbilirubine-mia e ipossia. L’impiego della carnitina, che favorisce il trasporto degli acidi grassi a lunga catena attraverso le membrane mitocondriali, facilita l’ossidazione dei lipidi, può essere considerato alla dose di 10-20 mg/kg/die, quando la durata della nutrizione parentera-le totale sia superiore a due-tre settimane (Cairns e Stalker, 2000). Le emulsioni lipidiche per uso endovenoso (ELEV) sono componenti fondamentali della nutrizione pa-renterale poiché forniscono energia che può essere facilmente utilizzata, rappresentano una fonte esclu-siva di acidi grassi essenziali (i.e. acido linoleico: LA, C18: 2n-6, e acido alfa-linolenico: ALA, C18: 3n-3), sono isotoniche e possono essere infuse anche in vene periferiche. Inizialmente, le ELEV si basavano solo su olio di soia costituito prevalentemente da acidi grassi polinsaturi e da quantità minime di acidi grassi saturi e monoinsaturi. Recentemente sono state intro-dotte nuove formulazioni di ELEV sviluppate a partire da fonti diverse dalla soia. In particolare, si è visto che l’olio d’oliva e l’olio di pesce, avendo una differente composizione di acidi grassi monoinsaturi e polin-saturi, esercitano un effetto antinfiammatorio e il loro uso si associa a una minore incidenza di retinopatia della prematurità ed epatopatia secondaria a perio-di prolungati di nutrizione parenterale totale (Pawlik et al., 2011; Tomsits et al., 2013). I risultati migliori si sono ottenuti con delle miscele di acidi grassi prove-nienti da fonti differenti. Oggi si raccomanda di somministrare lipidi sin dalla pri-ma giornata di vita, mediante ELEV, al dosaggio iniziale di 1-2 g/kg/die in tutti i neonati prematuri. Sono previsti incrementi giornalieri di 0,5-1 g/kg/die fino al raggiungi-mento di 3-4 g/kg/die. Per evitare un sovraccarico di lipi-di somministrati per via endovenosa, le concentrazione

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plasmatiche di trigliceridi ritenute sicure devono essere mantenute al di sotto di 150-200 mg/dL.

Fluidi ed elettrolitiLa nascita si associa a una ridistribuzione di liquidi ed elettroliti. Un calo di peso fisiologico (5-7% del peso della nascita) si verifica anche nel neonato pretermine secondariamente alla contrazione del compartimento extracellulare. L’elevata percentuale di perdite insensi-bili di acqua per via transcutanea e l’immaturità renale possono indurre squilibri idroelettrolitici (Baraton et al., 2009). L’ipernatremia (> 150 mmol/L), secondaria a di-sidratazione o somministrazione per via parenterale di un eccesso di sodio, si associa a un aumentato rischio di danno cerebrale. L’eccesso di liquidi favorisce l’insor-genza di iponatremia, persistenza del dotto arterioso di Botallo, broncodisplasia ed enterocolite necrotizzante (Bell e Acarregui, 2008). Uno stato catabolico indotto da un inadeguato apporto di proteine e calorie può es-sere invece alla base di una condizione di iperkalie-mia. Recentemente è stato osservato che un apporto considerato ottimale di proteine e calorie può indurre ipofosforemia e ipokaliemia, e talvolta anche iponatre-mia e ipercalcemia. Pertanto i fabbisogni di elettroliti dovrebbero essere coperti sin dal primo giorno di vita tenendo conto di questi aspetti (Tab. I). Non meno importante è l’omeostasi del cloro. Sebbe-ne i fabbisogni di cloro siano da considerarsi simili a quelli del sodio, frequentemente si assiste all’ecces-siva somministrazione di questo ione poiché il cloro è un componente presente nelle soluzioni di sodio, potassio, calcio (come NaCl, KCl e CaCl) e di ami-

noacidi utilizzate per via parenterale e di alcuni far-maci molto usati come la dopamina e la dobutamina. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione quando si osservano stati di acidosi metabolica che possono essere risolti mediante la somministrazione di sodio e potassio come soluzioni di fosfati o acetati invece che come cloruri. Le più recenti raccomandazioni propongono un ap-porto iniziale di fluidi pari a 60-80 ml/kg/die per i ne-onati con peso alla nascita < 1.500 g, e di 80-90 ml/kg/die per quelli con peso < 1.000 g, assistiti in incu-batrici con livelli elevati di umidificazione ambientale (70-80%) (Senterre et al., 2015; Terrin et al., 2015). Gli aumenti successivi devono essere compresi tra 10 e 20 ml/kg/die fino al raggiungimento di 120-160 ml/kg/die e devono sempre essere effettuati in relazione alle condizioni cliniche, all’andamento del peso corporeo e all’equilibrio elettrolitico. La misurazione delle con-centrazioni plasmatiche e, se possibile urinarie, dei principali elettroliti, può essere presa in considerazio-ne per ottimizzare gli apporti quando il neonato è in nutrizione parenterale totale.

Minerali (calcio, fosforo e magnesio)Calcio, fosforo e magnesio, svolgono una funzione essenziale per il metabolismo osseo e influenzano in maniera significativa il metabolismo energetico e la risposta immunitaria. La carenza di questi minerali si associa a peggioramento del distress respiratorio, intolleranza al glucosio e aumento del rischio di infe-zioni nosocomiali. La ritenzione fetale di calcio e fosforo è molto alta du-

Tabella I. Fabbisogni nutrizionali di macronutrienti, minerali ed elettroliti per i nati pretermine.

Nutrizione enterale Nutrizione parenterale totale

Dose iniziale Obiettivo Dose iniziale Obiettivo

Volume, ml/kg/die 20-30 150-170 70-90 150

Apporto energetico, Kcal/kg/die 15-25 120-140 45-65 120-140

Macronutrienti

Proteine, g 0.5-0.75 3.5-4.5 2-3 3,5-4,2

Rapporto Proteine:Energia, (g/100 Kcal)

1:25 1:25 1:25 1:25

Carboidrati, g 1,5-2,5 11-13 6-7 12-14

Lipidi, g 1 6-7 1-2 4

Minerali

Calcio, mg/kg/die 24-36 180-200 25-40 80-100

Fosforo, mg/kg/die 15-20 100-140 20-30 60-80

Magnesio, mg/kg/die 1-2 8-10 2-5 7-9

Elettroliti

Sodio, mmol/kg/die 0-1 3-5 0-1 3-7

Potassio, mmol/kg/die 0-1 1,7-3,4 0-1 2-3

Cloro, mmol/kg/die 0-1 3-5 0-1 3-5

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rante l’ultimo trimestre di gestazione, raggiungendo livelli di 2,3-3,2 mmol/kg/die (90-130 mg/kg/die) e 2,4-2,7 mmol/kg/die (65-75 mg/kg/die), rispettivamente. Nel neonato pretermine, a seguito della brusca inter-ruzione del trasferimento placentare non è raro os-servare stati carenziali per questi minerali. Elementi sfavorevoli sono l’elevato fabbisogno e l’immaturità dei sistemi di controllo ormonali. Recentemente, con l’ottimizzazione degli apporti proteici ed energetici è stato evidenziato un aumento dei casi di ipofosfate-mia ipercalcemica precoce, fenomeno nuovo nel ne-onato prematuro da interpretare nell’ambito di una “sindrome da rialimentazione neonatale” (Bonsan-te et al., 2013). Questi dati indicano la necessità di somministrare dosi elevate di calcio e fosforo, con un rapporto calcio/fosforo pari a 1,0-1,3, sin dalle prime ore di vita. Particolare attenzione va posta anche nel soddisfare i fabbisogni di magnesio. Una carenza di questo minerale influenza negativamente l’omeostasi del calcio e può favorire l’instaurarsi di danni al siste-ma nervoso centrale. I dosaggi iniziali raccomandati sono 25-40 mg/kg/die

per il calcio, 20-35 mg/kg/die per il fosforo, e 2,4 mg/kg/die per il magnesio. Successivamente queste dosi devono essere aumentate fino a 65-100 mg/kg/die per il calcio, 50-80 mg/kg/die per il fosforo e 5-7,5 mg/kg/die per il magnesio. I valori sierici di calcio, fosforo e magnesio dovrebbero essere sempre mantenuti entro i limiti di 1,6-2,4 mmol/L, 1,6-3,1 mmol/L, 0,8-1,5 mmol/L rispettivamente.

Vitamine e oligoelementiI neonati pretermine hanno scarse riserve di vitamine e oligoelementi, che se non forniti in quantità ade-guate dopo la nascita, possono complicare il decorso clinico del neonato prematuro. Tuttavia i fabbisogni vi-taminici non sono stati ancora ben definiti e di conse-guenza vi è un’ampia variabilità nella composizione in vitamine delle formule per la nutrizione enterale e dei preparati per nutrizione parenterale (Senterre et al., 2015). I fabbisogni ideali di vitamine e oligoelementi sono riportati in Tabella II (NE, NPT iniziale, NPT to-tale). L’integrazione per via parenterale di vitamine e oligoelementi deve essere iniziata quando la durata

Tabella II. Raccomandazioni relative alla somministrazione di vitamine e oligoelementi al neonato di peso molto basso alla nascita.

Nutrizione enterale Nutrizione parenterale totale

Oligoelementi

Ferro, mg/kg/die 2-6 0,1-0,25

Zinco, mg/kg/die 2-3 0,4-0,5

Rame, µg/kg/die 100-130 20-40

Selenio, µg/kg/die 3-10 5–7

Cromo, ng/kg/die 30-1200 0,05-0,2

Molibdeno, µg/kg/die 0.3-5 0,01-0,25

Manganese**, µg/kg/die 15-20 0,5-1,0

Iodio, µg/kg/die 20-40 1-10

Vitamine idrosolubili

Tiamina (B1), µg/kg/die 140-300 350-500

Riboflavina (B2), µg/kg/die 200-400 150-200

Niacina(B3), mg/kg/die 380-5500 4-6

Piridossina (B6), µg/kg/die 45-300 150-200

Acido folico, µg/kg/die 35-100 56

Cobalamina (B12), µg/kg/die 0,1-0.7 0,3

Acido pantotenico (B5), mg/kg/die 0,3-2 1-2

Biotina (B8), µg/kg/die 1-5 5

Acido ascorbico (C), mg/kg/die 10-20 10-20

Vitamine liposolubili

A, IU/kg/die 1000 700-1000

D, IU/kg/die 800-1000 40-160

E°, IU/kg/die 4-5 2-3

K°°, µg /kg/die 4-10 10

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della nutrizione parenterale totale supera le 2 settima-ne consecutive. Quando gli apporti nutrizionali sono forniti prevalentemente per via enterale, l’integrazio-ne con prodotti multivitaminici è consigliata nel caso in cui non venissero rispettati i fabbisogni indicati in Tabella II. In particolare l’integrazione di vitamina D deve essere sempre effettuata fino al raggiungimento di 800-1000 UI/die.

Applicazione pratica della nutrizione nel neonato pretermineSe durante i periodi di instabilità clinica l’apporto di nutrienti avviene prevalentemente o esclusivamente per via parenterale, l’obiettivo per tutti i neonati deve essere quello di ridurre al minimo la durata della nu-trizione parenterale in modo da minimizzare i rischi a essa correlati. Per tale motivo la nutrizione enterale deve essere introdotta il prima possibile e utilizzata in quantità crescenti, in modo da integrare e, progressi-vamente, sostituire del tutto la nutrizione parenterale (Agostoni et al., 2010).

Integrazione tra nutrizione enterale e parenteraleL’intestino del neonato pretermine non ha raggiunto

la completa maturazione e in particolare la motilità intestinale è disorganizzata e poco efficiente prima delle 32 settimane di età post-concezionale. Inoltre, in caso di instabilità emodinamica, l’organismo pre-ferisce privilegiare la perfusione del cuore, del cer-vello e del rene a scapito dell’intestino (Neu e Li, 2003). Grazie al ricorso alla nutrizione parenterale è possibile coprire i fabbisogni nutrizionali sin dai primi minuti di vita. Tuttavia, quando il neonato è stabile (Fig. 2) la nutrizione enterale può essere iniziata con una quota minima di latte (20-25 ml/kg/die), denomi-nata comunemente “minimal enteral feeding” (MEF) (Terrin et al., 2009). La MEF ha principalmente una funzione trofica sulla mucosa intestinale e di stimolo alla maturazione della motilità intestinale. Pertanto può essere impiegata anche quando vi siano segni minori di mancata tolleranza della nutrizione entera-le (Fig. 2). La quantità di latte deve essere aumenta-ta di 20-30 ml/kg al giorno, in caso di stabilità clinica e tolleranza della quota precedentemente sommini-strata. La MEF non contribuisce in maniera signifi-cativa ad aumentare l’apporto giornaliero di calorie e nutrienti, ma quando l’apporto di latte raggiunge quantità pari o superiori a 40 ml/kg, l’apporto ener-

Figura 2. Gestione della nutrizione enterale nel neonato di peso molto basso alla nascita.

Note. * Stabilità clinica definita da: SpO2 > 90% con FiO2 < 0,4; FC 100-180 bpm; pressione arteriosa media > (età post-concezionale) mmHg; temperatura corporea 36,5-37,5°C; nessun episodio di apnea severa nelle precedenti 8 ore.

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getico totale fornito con la nutrizione parenterale va proporzionalmente ridotto. Bisogna tener conto che il tasso di assorbimento di energia è di circa l’80% con il latte umano e il 90% con le formule per prematuri. L’incremento della nu-trizione enterale deve essere effettuato sempre in relazione alle condizioni cliniche del neonato e deve essere rallentato, fino alla sospensione, in presenza di segnali non rassicuranti circa lo stato clinico ge-nerale e la capacità del neonato di tollerare il latte (Fig. 2). Sebbene non sia agevole predire il grado di tolleranza della nutrizione enterale del singolo neonato, studi recenti hanno dimostrato quanto sia importante avere un protocollo di reparto relativo a introduzione, progressione e sospensione della nu-trizione enterale. L’impiego di un protocollo condiviso sulla base delle migliori evidenze disponibili in letteratura consente di ridurre la durata della nutrizione parenterale, le possi-bili complicanze e migliorare la crescita dei neonati di peso molto basso alla nascita. Quando la nutrizione enterale copre da sola la gran parte del fabbisogno nutrizionale, la nutrizione parenterale può essere so-spesa.

Modalità di somministrazione della nutrizione enteraleLe modalità di somministrazione della nutrizione ente-rale sono essenzialmente di due tipi: i) bolo intermitten-te, per gavage o biberon (quando è presente il riflesso di suzione); ii) infusione continua con periodi variabili di sospensione, esclusivamente per gavage. Oggi non viene più utilizzata nel neonato pretermine la sommi-nistrazione di latte per via trans pilorica per l’elevato rischio associato di enterocolite necrotizzante. La scelta tra le diverse modalità, che presentano ri-spettivamente vantaggi e svantaggi, dovrebbe essere effettuata in relazione alle caratteristiche cliniche del singolo neonato, tenendo però conto che la sommini-strazione mediante boli intermittenti rispetta di più i rit-mi fisiologici intestinali, mentre la nutrizione enterale continua potrebbe migliorare la tolleranza nei neonati di peso estremamente basso.

Latte materno e formule artificialiIl latte materno rappresenta il nutrimento preferenziale anche in caso di estrema prematurità (Academy of Pe-diatrics, 2005). I neonati pretermine alimentati preva-lentemente con latte materno tollerano generalmente maggiori volumi di latte per via enterale e hanno un ri-schio inferiore di infezioni ed enterocolite necrotizzante rispetto a quelli nutriti con formule artificiali per prema-turi derivate dal latte vaccino (Tab. III) (Patole e Klerk, 2005). I vantaggi maggiori si hanno con l’impiego di latte umano fresco e l’effetto protettivo dipende dalla presenza nel latte umano di macrofagi, linfociti, IgA, lisozima, lattoferrina, oligosaccaridi, nucleotidi, citochi-ne, fattori di crescita ed enzimi digestivi (Bhatia, 2013).

Studi sugli effetti a lungo termine del latte materno hanno dimostrato come il suo impiego nei neonati prematuri migliori il livello di sviluppo neuromotorio e intellettivo a 2, 8 e 16 anni di vita, rispetto alle formule. I potenziali fattori che potrebbero determinare questi effetti sono la composizione in proteine, aminoacidi, lipidi, fattori di crescita, ormoni e micronutrienti. Tuttavia, dati contrastanti emergono dalla letteratura circa gli effetti determinati dal latte materno fortifica-to rispetto alle formule per prematuri sulla crescita e sulla composizione corporea, e ulteriori studi sono necessari in questo campo per dirimere le incertezze ancora presenti (Quigley e McGuire, 2014). In realtà, il contenuto di alcuni nutrienti del latte umano non è suf-ficiente a coprire gli elevati fabbisogni nutrizionali dei neonati di peso molto basso. Sebbene il latte di madri che partoriscono prematuramente abbia nelle prime settimane di allattamento maggiori concentrazioni di nutrienti rispetto a quello di donne che partoriscono a termine di gestazione, nei neonati di peso molto basso la fortificazione del latte materno è necessa-ria per coprire completamente i fabbisogni nutrizionali (Quigley e McGuire, 2014). I fortificanti di uso comune sono di origine bovina e contengono generalmente siero-proteine, carboidrati (semplici o polimerici), mi-nerali ed elettroliti e, alcuni, anche micronutrienti e vitamine. Più recentemente sono stati prodotti fortifi-canti che prevedono la presenza anche di lipidi nella loro composizione. Questo tipo di supplementazione consente di ridurre il contenuto in carboidrati dei for-tificanti, migliorando l’osmolarità e la tolleranza della nutrizione enterale. Uno dei principali limiti all’impiego del latte umano in terapia intensiva neonatale è la sua scarsa disponibi-lità. Le madri di neonati pretermine, per diversi motivi (stress, cattiva salute materna, ritardato inizio della lattazione, limitato contatto con il neonato) spesso producono quantità insufficienti di latte. È possibile ri-correre al latte donato da altre madri quando vi sia la disponibilità di una banca del latte umano. I vantaggi del latte materno donato si rendono evidenti soprat-tutto in termini di riduzione dell’incidenza di enteroco-lite necrotizzante (Tab. III), ma non dal punto di vista nutrizionale. Questo fenomeno potrebbe dipendere da due diversi fattori: a) il latte donato proviene ge-neralmente da donne che hanno partorito a termine di gravidanza, b) il processo di raccolta, conservazio-ne e sterilizzazione può avere un’influenza negativa sul contenuto e sulla biodisponibilità di molti nutrienti. Il latte materno di banca viene conservato a basse temperature e sottoposto a trattamento termico per garantire la sicurezza microbiologica. La pastorizza-zione tradizionale (riscaldamento a 62,5° C per 30 minuti e successivo raffreddamento veloce) riduce il contenuto di proteine, immunoglobuline, lattoferrina, lisozima, ed enzimi gastrointestinali come la lipasi. Il congelamento a -20°C riduce inoltre il contenuto in lipidi e dunque il potere energetico del latte umano. Il

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Tabella III. Caratteristiche di latte materno e formule usate per la nutrizione enterale del neonato pretermine.

Tipo di latte Potere nutrizionale Effetti potenziali sul rischio di sviluppare infezioni

Effetti potenziali sul rischio di sviluppare enterocolite necrotizzante

Latte umano

Fresco Aumentato rischio di deficit nutrizionali e ritardo di crescita rispetto alla nutrizione con latte umano fortificato o formula per pretermine

Rischio di infezioni batteriche (sepsi e infezioni delle vie urinarie) ridotto rispetto alla nutrizione con formula per pretermine

Rischio di infezione da citomegalovirus

Rischio di NEC ridotto rispetto alla nutrizione con formula per pretermine

Latte pastorizzato secondo metodo Holder (30 minuti a 62.5°C)

Lieve riduzione del contenuto lipidico e calorico rispetto al latte umano fresco

Parziale riduzione del potere nutrizionale e biologico rispetto al latte umano fresco

Rischio di infezioni ridotto rispetto alla nutrizione con formula per pretermine.

Tasso di sepsi simile a quello riscontrato con l’utilizzo di latte umano fresco

Rischio di trasmissione dell’infezione da citomegalovirus assente


Latte pastorizzato con tecnica HTST (High-Temperature Short-Time:15 secondi a 72°C)

Nessuna evidenza disponibile Rischio di trasmissione del citomegalovirus assente

Nessuna evidenza disponibile sul rischio di sviluppare NEC rispetto a latte umano fresco e formula per pretermine

Congelato (-20°C) Non altera il potere nutrizionale e biologico del latte umano fresco

Rischio di trasmissione del citomegalovirus più elevato rispetto al latte pastorizzato secondo il metodo Holder ma ridotto rispetto al latte umano fresco

Nessuna evidenza disponibile sul rischio di sviluppare NEC rispetto a latte umano fresco e formula per pretermine

Latte umano fortificato

Fortificazione con prodotti a base di proteine del latte vaccino

Miglioramento della crescita (peso, lunghezza, e circonferenza cranica) durante la degenza in ospedale rispetto alla nutrizione con latte umano non fortificato

Alterazione della disponibilità di nutrienti e delle proprietà del latte umano

Crescita ridotta rispetto alla nutrizione con formula per pretermine

Ottimizzazione della crescita con la fortificazione personalizzata

Rischio di sepsi ridotto rispetto alla nutrizione con formula per pretermine


Rischio di NEC non aumentato in maniera significativa rispetto al latte umano non fortificato

Fortificazione con prodotti a base di proteine del latte umano

Tasso di crescita simile a quello ottenuto con l’utilizzo di latte umano fortificato con prodotti a base di proteine del latte vaccino

Rischio di sepsi ridotto rispetto alla nutrizione con formula per pretermine

Tasso di sepsi simile a quello riscontrato con l’utilizzo di latte umano fortificato con prodotti a base di proteine del latte vaccino

Rischio di NEC ridotto rispetto alla nutrizione con formula per pretermine o con latte umano fortificato con prodotti a base di proteine del latte vaccino

(continua)

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latte materno donato, dunque, dovrebbe essere for-tificato, facendo particolare attenzione alle regole di sterilità necessarie a non alterare o contaminare un composto cosi prezioso. Quando il latte umano non è disponibile possono essere utilizzate formule specifiche ottenute dal lat-te vaccino. Le formule per prematuri sono disponibili sotto forma di polvere da diluire in acqua o in forma già liquida. Le formule liquide hanno il vantaggio della sterilità, ma spesso non vi è concordanza tra il conte-nuto previsto e quello reale di nutrienti. Per esempio, parte del contenuto di calcio di una formula liquida può precipitare sulla parete del recipiente riducen-done la disponibilità. Inoltre, il trattamento termico necessario per sterilizzare le formule liquide riduce la biodisponibilità di proteine e minerali. Riguardo la composizione in nutrienti delle formule per prematuri non è stato ancora raggiunto un consenso univoco soprattutto riguardo a lipidi e proteine. Le indicazioni che provengono dalle attuali raccomandazioni sono riportate nelle Tabelle I e II.

Conclusioni e prospettive per il futuroIn conclusione, sulla base dell’analisi delle eviden-ze scientifiche disponibili in letteratura è possibile definire alcuni punti acquisiti, che sono alla base delle attuali raccomandazioni per la nutrizione del

neonato pretermine e altri che richiedono ulteriori studi prima di essere utilizzati nella pratica clinica quotidiana.• Ènecessariocoprire tutti i fabbisogninutrizionali

del neonato pretermine sin dalle prime ore di vita al fine di migliorare il decorso clinico a breve e lun-go termine;

• gliapportiproteiciequelli energeticidevonoan-dare sempre di pari passo, e il rapporto proteine/energia deve sempre essere rispettato per garan-tire l’utilizzo ottimale dei nutrienti e ridurre le com-plicanze metaboliche;

• quandoviene fornitounelevatoapportoproteicoed energetico è necessario aumentare gli apporti di elettroliti, minerali e micronutrienti;

• lanutrizioneenteraledeveessere iniziatapreco-cemente e ricorrendo a un protocollo condiviso, basato sulle evidenze scientifiche disponibili;

• illattematernoèl’alimentodisceltaperilneonatodi basso peso;

• mancanodati a lungo terminesullo sviluppodeinati prematuri in relazione a differenti e precoci interventi nutrizionali (i.e. aumentato contenuto di elettroliti, minerali, micronutrienti, modalità di forti-ficazione del latte materno, metodologie di tratta-mento e uso del latte materno donato);

• ènecessarioseguireleraccomandazionidelleso-cietà scientifiche e verificare l’efficacia a breve e lungo termine di differenti scelte nutrizionali preco-ci solo nell’ambito di studi clinici ben disegnati.

Tabella III (segue). Caratteristiche del latte materno e delle formule usate per la nutrizione enterale del neonato pretermine.

Tipo di latte Potere nutrizionale Effetti potenziali sul rischio di sviluppare infezioni

Effetti potenziali sul rischio di sviluppare

enterocolite necrotizzante

Formula per pretermine

In polvere Migliore assorbimento di lipidi, ritenzione di azoto, mineralizzazione ossea, e crescita rispetto alla nutrizione con latte umano

Migliore potere nutrizionale rispetto a formula liquida

Rischio di sepsi aumentato rispetto alla nutrizione con latte umano

Rischio di infezione da Enterobacter sakazakii

Rischio di NEC più elevato rispetto all’alimentazione con latte umano

Liquida Migliore assorbimento di lipidi e di azoto, mineralizzazione ossea e crescita rispetto alla nutrizione con latte umano

Ridotta biodisponibilità di vari nutrienti (proteine, calcio o rame) rispetto alla formula in polvere a causa della precipitazione di tali nutrienti o del trattamento con calore

Rischio di sepsi aumentato rispetto alla nutrizione con latte umano

Rischio di NEC più elevato rispetto all’alimentazione con latte umano

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Box di orientamento

• Cosa sapevamo prima Un corretto apporto nutrizionale consente di ridurre il ritardo di crescita extrauterino, frequente nei neo-

nati di peso molto basso alla nascita Nei primi giorni di vita le esigenze nutrizionali vengono soddisfatte mediante il ricorso alla nutrizione pa-

renterale.

• Cosa sappiamo adesso Le più recenti raccomandazioni suggeriscono di iniziare la nutrizione parenterale immediatamente dopo

la nascita e di fornire un adeguato apporto di macro e micronutrienti, attraverso soluzioni endovenose equilibrate, finalizzate a promuovere precocemente uno stato di anabolismo

• Per la pratica clinica Gli apporti minimi raccomandati iniziali per evitare uno stato di catabolismo sono 1,5-2 g/ kg/die di ami-

noacidi, 6-7 g/kg/die di carboidrati e 1-2 g/kg/die di lipidi. Nel corso della prima settimana di vita bisogna raggiungere apporti energetici di 90-120 Kcal/kg/die,

somministrando 3-4 g/kg/die di aminoacidi, 12-16 g/kg/die di carboidrati e 3-4 g/kg/die di lipidi. Elettroliti e minerali vanno somministrati sin dalle prime ore di vita e le loro concentrazioni ematiche van-

no attentamente monitorate al fine di mantenerle nei limiti consigliati. La nutrizione enterale deve essere iniziata il prima possibile con piccoli volumi (10-30 ml/kg/die) e pro-

gressivamente aumentata (20-30 ml/kg/die) fino al raggiungimento di un’alimentazione enterale esclusi-va (150-160 ml/kg/die pari a 120 Kcal/kg/die).

Il latte materno è sempre preferibile alle formule artificiali per la nutrizione enterale dei neonati prematuri. Al fine di migliorare il potere nutrizionale il latte materno deve essere fortificato con integratori specifici

quando è somministrato in quantità superiori a 80 ml/kg/die nei neonati molto prematuri.

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* Evidenzia l’utilità di coprire gli elevati fabbisogni nutrizionali sin dai primi giorni di vita.

Corrispondenza

Mario De CurtisUnità di Neonatologia, Patologia e Terapia Intensiva Neonatale, Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile, Sapienza Università di Roma, viale del Policlinico 155, 00161 Roma - Tel. +39 06 49972531 - E-mail: [email protected]

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