SMIDa.a. 2005/2006

15/2/2006

Modelli del sonno(Stefania Donadio)

Corso di Statistica per la Ricerca

Sperimentale

CHE COSA E’ IL SONNO ?

Un comportamento ?Un istinto ?Uno stato della mente?Uno stato del corpo ?Uno stato del sistema nervoso?

E’ UNA FUNZIONE BIOLOGICA BASICA

•Abolizione (o forte riduzione) del contatto con l’esterno•Reversibile spontaneamente•Reversibile con stimolazioni esterne (più forti)•Indispensabile per la salute e la vita dell’organismo•Ha occorrenza periodica•Necessita di un ambiente adatto e di comportamenti adeguati•E’ plasmato dall’adattamento alla pressione evolutiva

MAMMIFERI Sonno -Veglia

UCCELLI

ANFIBI

RETTILI

PESCI

INSETTI

PROTOZOI-BATTERI

VEGETALI (BRAC basic rest activity cycle)

Il sonno esiste in tutti gli esseri viventi, in modo piùo meno evoluto

Adattamento di alcuni animali per il bisognobiologico di dormire.

MA A COSA SERVE IL SONNO?

E’ una funzione biologica basica. Come

Alimentazione

Respirazione

Riproduzione

Senza sonno gli esseri viventi muoiono.

Deprivazione di sonno. Dati sperimentali: Ratto

Rechtschaffen anni 80.Set sperimentale controllato per fattori confondenti (stress):

• piattaforma rotante

• ciclo luce buio controllato

• temperatura costante neutra

• accesso libero a cibo ed acqua

(http://www.cfah.org/factsoflife/vol3no3.cfm)

Deprivazione di sonno. Dati sperimentali: Ratto

Effetti: morte entro 21 giorni (in media)

Anatomia patologica: unica differenza lieve e tardivo + volume peso ghiandole surrenaliPeso: - 20% peso corporeoSenso di fame: aumentaUtilizzo depositi adiposi: aumentaDispendio energetico: aumenta (circa del 30%)Ormoni: tardivo aumento cortisolo ACTHNoradrenalina: aumenta

Deprivazione di sonno. Dati sperimentali: Ratto

Dispersione calore: aumenta tardivoTemperatura corporea: diminuisce tardivoAspetto corporeo: pelo giallastro, arruffato,

aspetto vecchieggianteulcere cutanee in aree esposte

Comportamento: ipervoracità, ipercinesia (tremori) tardiva bradicinesia (lentezza), brividi

Metabolismo: aumenta Sistema immunitario: studi in corso dati equivoci

Deprivazione di sonno negli umaniPatrick & Gilbert 1896 per 90 h, 3 soggetti.

• Sonnolenza vincibile solo da stimoli forti (dopo 50 ore) più marcata nei picchi circadiani (03.00).

• Illusioni visive. Peso aumenta poi diminuisce.

• Forza muscolare, Memoria, Tempi di reazione diminuiscono, Acutezza visiva aumenta.

• Presenza di microsonni.

• Recupero molto rapido.

http://ramonycajal.mit.edu/kreiman/academia/sleep2000/Lectures/l01182000.html

Patrick, G. T. W. & Gilbert, J. A. 1896 On the effects of loss of sleep. The psychological review. 3, 469-483.

Deprivazione di sonno negli umani.L’esperimento più lungo. 1964 Randy Gardner sveglio per 264 h. (.. He stayed awake for 11 days in a row withoutsleeping and made it into the Guinnes Book of Records..)

II notte: difficoltà estrema di mettere a fuoco, stop TV.

III notte:calo umore, lieve atassia (mancanza di coordinamento dei movimenti), lieve anartria (mancanza di coordinamento linguistico).

IV: irritabilità, cali di memoria-concentrazione, illusioni visive.

V-IX: allucinazioni, peggioramento atassia e anartria.

Deprivazione di sonno negli umani.L’esperimento più lungo.

IV-XI : frammentazione del pensiero, senza tuttavia elementi psicotici. Allucinazioni criticabili. Visione fortemente deteriorata. Estrema difficoltà nel linguaggio.

Dorme per 14.75 h. Si sveglia spontaneamente. Si sente bene, solo un po' sonnolento. Tutti i disturbi sono spariti.Nei 2 sonni seguenti dorme 4 e 2.5 h in più.

TEORIA DEL RECUPEROMoruzzi 1972, Hartmann 1973, Oswald 1974.

Recupero tissutale in sonno NREM, cerebrale in REM.

Ormoni anabolici: (crescita) GH, prolattina, ormone luteinizzante, testosterone aumentano. (agiscono sui prodotti nutrienti, presiedendo la crescita muscolare.)

Ormoni catabolici: cortisolo diminuisce. (ormone prodotto dalla corticale del surrene, mantiene costante i livelli di glucosio nel plasma, agendo sui ricambi organici)

Aumento sintesi proteica cerebrale in REM

Ma i dati sperimentali che suggeriscono l’aumento nella sintesi macromolecole cerebrali nel sonno sono tuttavia pochi e controversi: il recupero potrebbe essere ascritto all’immobilità di per se.

TEORIA CONSERVAZIONE ENERGIA

Zepelin &Rechtschaffen 1974

Correlazione positiva, nella scala filogenetica, fra lunghezza del sonno e tasso metabolico.

In NREM il metabolismo cerebrale, il consumo di ossigeno e glucosio e il flusso ematico cerebrale diminuiscono. Favorendo la conservazione dell’energia.

Solo 120 calorie in 8 ore.

In REM i parametri metabolici ed energetici sono uguali alla veglia.

TEORIA ADATTIVAWebb 1992, McGinty 1974

Sonno come comportamento vantaggioso ai fini della sopravvivenzae favorito dalla pressione evolutiva.

TEORIA ISTINTIVAMoruzzi 1972, Mc Ginty 1974.

Spinta istintiva verso un comportamento gratificante e vantaggioso.

TEORIA CONSOLIDAMENTO MEMORIA

Crick & Mitichson 1983, Jouvet 1978, McCough &al 1975

Karni &al 1995, Maquet 2001.

Ruolo del sonno REM e del sogno. Cancellazione/consolidamento delle informazioni in memoria.

Adeguamento dell’immagine e della storia dell’io.

TEORIA DELL’INTEGRITA’ DELLA RETE SINAPTICA

Mahowald et al. 1992, Krueger et al. 1995, Kavanau 1997.

Stabilizzazione dinamica dei circuiti sinaptici mediante stimolazione dei circuiti sinaptici insufficientemente stimolati durante la veglia.REM attività non motorie, NREM circuiti motori.

TEORIA DELLA TERMOREGOLAZIONEMahowald et al. (1992)

Legami fra sonno e temperatura corporea. Fenomeni causati dalla deprivazione di sonno. Neuroni termosensibili nell’ipotalamo Pre-ottico ed Anteriore.

TEORIA DEL RIASSETTO GENICO

Sahiromani et al. (1996)

Induzione dei neuroni ”immediate early genes “ ( C- fos) che regolano la trascrizione del DNA e la sintesi proteica.

PRIMA PARTEPRIMA PARTE

CENNI SULLA STRUTTURA CENNI SULLA STRUTTURA MICROSCOPICAMICROSCOPICA DEL SONNO:DEL SONNO:

MODELLI MATEMATICI PER LE RETI MODELLI MATEMATICI PER LE RETI NEURONALI NEURONALI

Dal punto di vista microscopico, il sonno è un processo regolato dadiverse famiglie di neuroni, la trasmissione dell'informazione chequesti portano dipende dalla propagazione dei Potenziali d'azione.

I potenziali d'azione sono messaggi digitali.

Molti neuroni sono in grado di generaregenerare sequenze di impulsi a frequenza costante o variabile e questa frequenza può essere modulata mediante stimoli sensoriali, ingressi sinaptici o correnti applicate.

attività neuronale in rispostaad un potenziale d’azioneosservata nell’assone delcalamaro (fibra nervosa).

Nell'assone gigante di calamaro, in risposta ad una corrente alternata sinusoidale, si ha un treno di potenziali d'azione con valore soglia dipendente dalla frequenza dello stimolo.

Alcuni recettori si adattano lentamente ad uno stimolo, ovvero scaricano potenziali d'azione ad una data frequenza o ad una frequenza che va diminuendo fino ad un valore di stato stazionario, durante tutto il tempo di stimolazione. Viceversa vi sono altri recettori che si adattano rapidamente allostimolo e la loro risposta consiste solo di un transitorio.Risposte di quest'ultimo tipo sono tipiche di molti recettori pressori o di tatto.

“adattamento” dellarisposta neuronale ad un potenziale a gradino

OSCILLATORIOSCILLATORI BIOLOGICIBIOLOGICI

In molte cellule recettrici la membrana cellulare presenta un normale potenziale di riposo in assenza di stimolazione e si depolarizza solo dopo che uno stimolo opportuno è stato applicato. Ma oltre alle cellule che rispondono ripetitivamente a stimoli staziona-ri applicati, ve ne sono altre che possiedono attività ritmica spontanea(ad es.le cellule pacemaker del cuore).

L'aver ottenuto, in alcuni esperimenti, delle scariche di potenziali d'azione dopo completo isolamento di un neurone, ha fornito la dimostrazione definitiva dell'attivitàautoritmica di certe cellule nervose.

OSCILLATORI DI RILASSAMENTO

L’oscillatore di rilassamento è stato descritto per la prima volta da Van Der Pol (1926).

0)1( 222

2

=+−+ vwdtdva

dtd νν

Quando tra α << w, l’oscillatore si comporta come un oscillatore lineare con una salita molto lenta, e genera una sinusoide che decade molto lentamente. Quando α =w, il comportamento oscillatorio diventa meno sinusoidale ma ancora abbastanza regolare. Quando,comunque, α >>w , le oscillazioni approssimano un’onda quadra.

Van der Pol chiamò queste oscillazioni di rilassamento perché questocomportamento ricordava la salita e discesa di carica di un condensatore.

termine smorzante “ritorno”

Simulazione di un oscillatore di Van Der Pol con Mathematica

10 20 30 40 50 60 70

-2

-1

1

2

Simulazione con α = 0.5 w=1.

Simulazione di un oscillatore di Van Der Pol con Mathematica

10 20 30 40 50 60 70

-2

-1

1

2

La caratteristica più importante di un oscillatore di rilassamento è che le sue oscillazioni facilmente agganciano la fase con un frequenza esterna di guida (forzamento), anche quando questa non corrisponde alla loro frequenza naturale.

Simulazione con α = 10 w=0.1

Sequenze di segnali ritmici possono essere generate da un oscillatore centrale o da un circuito riflesso in cui un segnale sensorio di ritorno da un movimento inizia, innescando una particolare rete neuronale, la ripetizione del movimento stesso.

OSCILLATORIOSCILLATORI BIOLOGICI :BIOLOGICI :

Possono essere divisi in due classi:

oscillatori in cui il ritmo è generato da due o più neuroni in funzionedelle loro connessioni sinaptiche chimiche o elettriche.

oscillatori endogeni, in cui la ritmicità deriva da un’oscillazione pro-pria del potenziale elettrico di membrana di un singolo neurone.

La ritmicità deriva dalle caratteristicheproprie delle membrane delle cellule che formano un sistema elettrotonicamenteaccoppiato.

(Es. REM-ON, REM-OFF)

1° CLASSE

Il più semplice di tali oscillatori è costituitoda due soli elementi che sono attivialternativamente come prodotto di connessioni inibitorie reciproche.

Oscillatori per una rapida trasmissione dell'eccitamento o di un segnale inibitorio e possono produrre anche attività sincrona. La cellula con frequenza di scarica frequenza di scarica pipiúú elevataelevata determina il ritmo mediante un accoppiamento elettrotonico con tutte le altre cellule del gruppo. (Es. Zeitgeber)

DUE TIPI

Descrive le popolazioni che interagiscono biologicamente.Interazioni ad esempio tra due specie in un ecosistema: prede e predatori.

Per definizione è un “Modello Dinamico”, nel quale il rate del sopravvento di una delle due popolazioni è una funzione delladensita di entrambe le popolazioni.

IL MODELLO DI LOTKA-VOLTERRA

Le equazioni usate per descrivere la popolazione sono:

cxydydtdy

bxyaxdtdx

+−=

−=

McCarley e Hobson (1975) usarono il modello di Volterra-Lotka per descriverel’alternarsi degli stati di REM-ON e REM-OFF visti come elementialternativamente attivi legati da connessioni inibitorie reciproche: mentre il primo neurone è attivo, il secondo è inibito dall'attivitá di questo e rimane in uno statodi inibizione fino a che è in grado di attivarsi e inibire il primo neurone con modalità identiche.

Rem On è il predatoreRem Off è la preda

FOTORECETTORI CIRCADIANI

Piccolo sottogruppo di cellule gangliari retiniche che non elabora informazioni visive bensì trasporta “informazioni sulla luce”

LUCE = ZeitgeberZeitgeber cioè indicatore di tempo in quanto stimolo che sincronizza un ritmo endogeno con l’orologio circadiano

coni e bastoncelli contengono melanopsina

2° CLASSE Oscillatore endogeni.

(Es. Il ritmo sonno-veglia, ritmo circadiano)

I possibili meccanismi che possono essere invocati per spiegare le attività ritmiche spontanee sono più difficili da immaginare e da definire. Molti fattori esterni e ambientali possono depolarizzareconsistentemente la membrana cellulare.

Ritmi biologici giornalieri in condizioni naturali:

• corrispondono alla durata naturale del giorno, → ritmo circadiano (24h)

• sono di natura endogena in quanto indipendente da tutti i fattori ambientali

• il ciclo di questo oscillatore è sincronizzato con il ciclo luce-buio giornaliero.

• si automantengono per lunghi periodi (settimane, mesi)→ oscillatore automatico

NUCLEO SOPRACHIASMATICO (NSC) ∼16.000 coppie di nuclei localizzati nell’Ipotalamo

IL PRINCIPALE REGOLATORE DEI RITMI CIRCADIANI È IL

Il SISTEMA CIRCADIANO è “orchestrato” da1. Nucleo

Soprachiasmatico(SNC);

2. FotorecettoriRetinici, cheproiettano al NSC;

3. Epifisi o GhiandolaPineale, che secernela Melatoninache scandiscela durata della notte;

La sostanza più abbondante del NSC→ acido γ-Aminobutirrico (GABA) che probabilmente agisce come neurotrasmettitore in tutti i neuroni di tale complesso

I risultati sperimentali dimostrano che:

•Ogni cellula neuronale del NSC è in grado di generare e regolare ritmi circadiani.

•Il sistema circadiano è sincronizzato quando oscilla ad una frequenza vicina alla frequenza più espressa all’interno della popolazione neuronale del NSC.

•Nel NSC c’è un’elevata densità neuronale, quindi si ha un’estesa sovrapposizione delle membrane cellulari, cioè aumentano gli scambi intra-cellulari i quali possono favorire la sincronizzazione dei ritmi circadiani

In questo modo gli stimoli provenienti dal NSC vengono convertiti in “programmi temporali” per l’intero organismo che può cosìadattarsi alle variazioni stagionali, alle diverse condizioni metaboliche ecc.

Anche nei tessuti periferici si sono osservate oscillazioni circadianedell’espressione genica. Si pensa che il NSC abbia il ruolo di SOSTENERE e SINCRONIZZARE tale ritmicità.

Il bisogno di dormire e l’intensità del sonno sono regolati omeostaticamente cioè si tende a mantenere un’uguale quantità di sonno nelle 24h.

Se ciò non avviene → varia l’espressione dei geni responsabili o coinvolti nella regolazione del sonno

La regolazione omeostatica del sonno è sotto un forte controllo genetico. In particolare il cromosoma 13 sembra essere responsabile della diminuizione di SWS nel sonno (Franken et al.2001).

SECONDA PARTESECONDA PARTE

LA STRUTTURA LA STRUTTURA MACROSCOPICAMACROSCOPICA DEL DEL SONNO:SONNO:

MODELLI MATEMATICI MODELLI MATEMATICI

Dal punto di vista fisiologico il SONNO è il susseguirsi di stati diversi, caratterizzati da un diverso tracciato ElettroEncefaloGrafico (EEG)

- Sonno tranquillo o profondo: NREM (No Rapid Eye Movement)

- Sonno attivo: REM (Rapid Eye Movement)

Per determinare lo stadio e la profondità del sonno:

1. EEG: monitorizza l’attività elettrica sulla superficie del cervello;

2. EKG: monitorizza l’attività cardiaca in battiti / minuto;

3. EMG: monitorizza il tono muscolare;

4. EOG: monitorizza i movimenti oculari

differenti tracciati di EEG EMG EOG

Caratteristiche Principali dello stato di sonno e veglia

Osservazione Veglia NREM REMOcchi Aperti Chiusi Chiusi con

movimenti rapidiAttività mentale appropriata Assente o Molto

RidottaSogno

Potenzialielettrici

Basso Voltaggio Alto Voltaggio Basso Voltaggio

EEG Alta Frequenza Bassa Frequenza Alta FrequenzaEMG Attività toracica

elevataAttività ridotta Attività Assente

EOG Movimenti Rapidi/Lenti

Movimenti Lenti oAssenti

Movimenti in faserapidi

Veglia e Addormentamento S1 (3’-12’): onde-alpha(veglia fisiologica) onde-theta

Sonno 2 S2 (10’-20’): fusi (spindles) e complessi K prevalenza di onde-theta rallentamento del tracciato

Sonno lento S4: (∼ 30’-50’): onde-deltha >50% per epoca.Nottambulismo, incubi, sleeptalking.

Sonno REM • 20’-30’ durata in 4-5 episodi

• Movimenti oculari rapidi a gruppi e isolati

•Compaiono aritmie cardiache e modificazioni respiratorie con apnee anche di 10”- 30”

Dalle osservazioni compiute, si parla di macro-struttura, ovvero di un modello con tre processi principali regolanti i cicli del sonno.

- Ritmo Omeostatico(propensione al sonno)- Ritmo Circadiano(ciclo sonno- veglia) -Ritmo Ultradiano(ciclo REM-NREM)

Si tratta di funzioni matematicheastratte e schematiche, che descrivonola ciclicità del sonno nel tempo.

Borbely, Achermann (1983)

Sperimentalmente la grandezza fisica più significativa è lo SWA(Slow Wave Activity): la potenza totale delle onde su tutto il tempo

base dopo deprivazione di sonno

In particolare lo SWA è importante nello studio dei cicli REM–NREM.

Secondo Achermann (1990) la diminuizione dello SWA è guidatadall’ultradiano che determina, quando scende sotto una certa soglia, il trigger per gli stati di REM e di NREM, ed è guidata dall’omeostaticoche, provocando la sua decrescita esponenziale nel tempo, rende glieventi di REM sempre piu’ durevoli perchè la soglia viene “allungata”.

25 50 75 100 125 150

0.25

0.5

0.75

1

1.25

1.5

1.75

25 50 75 100 125 150

0.25

0.5

0.75

1

1.25

1.5

1.75

2 4 6 8

100

200

300

400

SWA of normal sleepers during 8 hours of sleep.

2 4 6 8

100

200

300

400

500

Slow Wave Activity media di 9 soggetti sani durante 8 ore di sonno.

)())(()( tSwagtSSrdt

tdScus −−=

)())((

)(Re))(()(

)(1)()(

tWSwatSwaf

tmSwatSwaftS

tSwatSwaSr

dttdSwa

LcW

ONLcRu

c

−−

−−⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−=

Modello matematico per simulare la serie temporale della SWA e del processoomeostatico S (modificato rispetto ad Achermann Borbely, 1993).

FUNZIONI NEL TEMPOS(t) = processo omeostaticoSwa(t) = Slow Wave ActivityRemON (t) = Attività del RemONW(t) = Veglia

PARAMETRIrs = tasso di crescita del processo SSu= Asintoto superiore del processo Sgc = coefficiente di decadimento del processo Src= tasso di crescita della SwafcR= costante di decadimento della Swa dovuto al RemONSwaL= Asintoto inferiore della Swa.fcW= costante di decadimento della Swa dovuto alla veglia

REMon REMoff- b

+ a +d

- c

Diagramma del modello che descrive l’oscillatore REM-ON REM-OFF (modificatodall’originale McCarley e Hobson 1975). La variabile REMon simula l’andamento del rate del decadimento dei neuroni nelle formazioni reticolari pontine. La variabile REMoff descrive the firing pattern generated dai neuroni del locus coeruleus. Vengono mostrati i percorsi eccitatori(+) e inibitori (-), l’intensità della loro interazione reciproca è mostrata dai parametri a, b, c, d.

⎪⎩

⎪⎨

⎧

+−=

−=

)(Re)(Re)(Re)(Re

)(Re)(Re)(Re)(Re

tmtmdtmcdt

tmd

tmtmbtmadt

tmd

OFFONOFFOFF

OFFONONON

Esempio dei valoridei parametri per soggetti sani:a = 1, c = 1 e b = α, d = β

L’intensità di b rispetto d misural’inibizione subita dalRemON per opera del RemOFF

L.Nobili et al, Nocturnal sleep features in narcolepsy: a model-based approach, Rev NeurolParis 2001, 157, 5S82-5S86.

Episodi REMS previsti dal modello ottimizzato per i controlli. I Rems sono ottenuti dall’interazione tra S e il RemOn.

∑=

=n

jj jtsinctC

1)()(

Modello matematico per l’interazione tra la SWA e il processo omeostatico S con il ritmo circadiano che modula una soglia superiore (H) e una inferiore (L) di oscillazione.

FUNZIONIC(t) = Simulazione del ritmo circadiano.H = soglia superiore modulata dal circadianoche determina l’inizio del sonno. L = soglia inferiore modulata dal circadianoche determina la fine del sonno

PARAMETRIcj = coefficienti per la sovrapposizione di sinusoidi che determinano il picco circasemidianoh, l, k = parametri che determinano la forma delle soglie

⎩⎨⎧

−=−=

)()(

tkClLtkChH

Condizioni poste per l’interazione tra S e le soglie modulate dal circadiano chedeterminano l’inizio (W = 0) e la fine (W = 1) del sonno. Condizioni poste per l’interazione tra S e il RemON (sogliaempirica cS), che determina il SOREMP durante la notte (quando W = 0) o duranteil giorno (W = 1).

When W(t)=1if S(t) < H W(t) = 1;else if S(t) > = H W(t) = 0 if and only if RemON > cS

end.When W(t) = 0

if S(t) > L W(t) = 0;elseif S(t)< = L W(t) = 1if and only if RemON > cS

SWA S

RemONRemOFF

High/Lowthreshold

SWA S

RemONRemOFF

High/Lowthreshold