MITRAMIcrodosimetria e struttura di TRAccia

Un approccio completo alla microdosimtria per migliorare la terapia con adroni

Gemellato con l’esperimento europeo BioQuaRT

Unità di ricerca coinvolte

• INFN – LNL • Sezione INFN di Milano• Sezione INFN di Padova• Sezione INFN Roma II

Responsabile Nazionale:

Paolo Colautti, Laboratori Nazionali di Legnaro, INFN.

Obiettivi scientifici

1. Sviluppare metodi e strumenti innovativi per caratterizzare sperimentalmente i campi di radiazione generati da fasci di adroterapici → studiare i processi locali d’interazione.

Obiettivi scientifici

1. Sviluppare metodi e strumenti innovativi per caratterizzare sperimentalmente i campi di radiazione generati da fasci di adroterapici → studiare i processi locali d’interazione.

• Integrando tra loro la microdosimetria, che misura le fluttuazioni del deposito energetico locale al livello del micrometro con buona accuratezza, e la nanodosimetria, che misura il pattern dei punti d’interazione (struttura di traccia) a livello del nanometro.

• Sviluppando microdosimetri innovativi, capaci di misurare anche a livello del nanometro.

Obiettivi scientifici

2. Individuare le soluzioni strumentali e metodologiche più utili nella pratica clinica.

• Sviluppando nuovi rivelatori che siano più robusti, più economici e di facile uso. La risposta di tali rivelatori verrà studiata e confrontata con quella dei mini TEPC.

1 mm

La fisica dell’interazione a livello microscopico

IL danno biologico primario avviene a livello microscopico, quindi dipende fortemente dalla struttura di traccia.

Struttura di traccia = pattern dei punti d’interazione

La fisica dell’interazione a livello del nm

20 nm

Startrack fa una «fotografia» della struttura di traccia con un pixel di 20 nm

V. Conte et al. New J. Phys. 14, 0930010, 2012

Caratteristiche della “penombra” dovuta ai raggi d

10-6

10-5

10-4

10-3

10-2

10-1

100

0 5 10 15 20

d = 1.6 g/cm2

d= 1.9 g/cm2

d = 2.2 g/cm2

d = 2.5 g/cm2

d = 3.0 g/cm2

d = 3.6 g/cm2

Cluster size

12C, 96 MeV

Pn(Q

)x(dr)

2

Pn(Q

)

10-6

10-5

10-4

10-3

10-2

10-1

100

0 5 10 15 20

d = 1.6 g/cm2

d = 1.9 g/cm2

d = 2.2 g/cm2

d = 2.5 g/cm2

d = 3.0 g/cm2

d = 3.6 g/cm2

Cluster size

12C, 96 MeV

Quando le distribuzioni dei cluster di ionizzazione prese a diversa distanza dalla traccia primaria vengono scalate per l’angolo solido, esse si sovrappongono quasi perfettamente.La “qualità” della penombra é quasi indipendente dalla distanza dalla traccia primaria.

V. Conte et al. New J. Phys. 14, 0930010, 2012

Quando si dividono le distribuzioni dei cluster di ionizzazione per il numero medio delle ionizzazioni primarie, le distribuzioni si sovrappongono quasi perfettamente. La “qualità” della penombra é quasi indipendente dalla “qualità” del core (densità lineare delle ionizzazioni primarie)

10-7

10-6

10-5

10-4

10-3

10-2

10-1

100

0 5 10 15 20

protons, 20 MeV6Li-ions, 48 MeV7Li-ions, 26.7 MeV12C, 96 MeV

Cluster size

d = 2.2 g/ cm2

Pn(Q

) /

(D/l

ion)

Pn(Q

)

10-7

10-6

10-5

10-4

10-3

10-2

10-1

100

0 5 10 15 20

protons, 20 MeV

6Li-ions, 48 MeV

7Li-ions, 26.7 MeV

12C, 96 MeV

Cluster size

d = 2.2 g/ cm2

Caratteristiche della “penombra” dovuta ai raggi d

La fisica dell’interazione a livello del µm

1 µm

Una quantità utilizzata per esprimere la qualità della radiazione di fasci terapeutici è l’ RBEm microdosimetrico

P. Pihet et al., Radiat. Prot. Dosim. 31 (1990) 437

d = 2 mmD = 8 Gy

early effects in mice

r(y) si ottiene mediante unfolding dei dati radiobiologici e degli spettri microdosimetrici ottenuti nelle medesime condizioni. Dipende dalle dimensioni simulate d, dalla dose D e dall’effetto biologico considerato.

 

Caratteristiche microdosimetriche a diverse profondità in un bersaglio

L.De Nardo et al. Physica Medica XX, 71, 2004

dy

Pn(Q

)10-5

10-4

10-3

10-2

10-1

100

0 5 10 15 20 25 30

1H, 20 MeV, ( )

ion= 2 g/cm

2

2H, 16 MeV, ( )

ion= 1 g/cm2

6Li, 48 MeV, ( )

ion= 0.1 g/cm

2

7Li, 26.7 MeV, ( )

ion= 0.05 g/cm

2

Cluster size

UNITA’ LNL - SP1Studi di Struttura di Traccia: Misure e Simulazioni MC

L’apparato Startrack consente di fare una «fotografia» della struttura di traccia di una particella carica, con un pixel di 20 nm. Un codice MC è stato appositamente sviluppato, per includere le condizioni sperimentali e la funzione di risposta del rivelatore (Bernd Grosswendt). Durante l’esperimento Startrack2 sono state studiate le strutture di traccia di protoni a 8 e 20 MeV, ioni Li e ioni C. Risultati sperimentali e simulazioni MC sono in ottimo accordo.

Coordinamento: V.Conte (50%) LNL,Partecipanti: P.Colautti (40%) LNL, M.Poggi (50%) LNL, S. Canella (30%) LNL, L.De Nardo (20%)

PD

Pn(Q

)10-5

10-4

10-3

10-2

10-1

100

0 5 10 15 20 25 30

1H, 20 MeV, ( )

ion= 2 g/cm

2

2H, 16 MeV, ( )

ion= 1 g/cm2

6Li, 48 MeV, ( )

ion= 0.1 g/cm

2

7Li, 26.7 MeV, ( )

ion= 0.05 g/cm

2

Cluster size

UNITA’ LNL - SP1Studi di Struttura di Traccia: Misure e Simulazioni MC

Obiettivi:1) Utilizzare il rivelatore al silicio (SP4) come trigger, per misure simultanee di

microdosimetria e di nanodosimetria.2) concludere lo studio con ioni monoenergetici B e N, 3) studiare la struttura di traccia per fasci di protoni, C e N aventi una distribuzione

spettrale simile a quella che si ha in radioterapia, nella distal edge del picco di Bragg,4) individuare grandezze riconducibili alla struttura di traccia (ad esempio F2/M1) , che

siano misurabili con un rivelatore di uso «pratico» in clinica, per esempio un TEPC al nanometro (SP2).

Coordinamento: V.Conte (50%) LNL,Partecipanti: P.Colautti (40%) LNL, M.Poggi (50%) LNL, S. Canella (30%) LNL, L.De Nardo (20%)

PD

UNITA’ LNL – SP3Microdosimetria di fasci adroterapici con mini TEPC

Mini TEPC usato con successo con protoni e neutroni. In un campo BNCT esso sottostima i valori di energia lineale degli ioni Li, (ymax = 660keV/µm). Riteniamo che ciò sia dovuto alla polarizzazione degli isolanti con conseguente deformazione del volume sensibile.Questo mini TEPC sottostima la componente ad alto LET.

Ioni 12C per adroterapia sono particelle ad alto LET (ymax = 1500 keV/µm).

Volume sensibile 0.9x0.9 mm2

Coordinamento: P.Colautti (50%) LNL,Partecipanti: V.Conte (20%) LNL, L.De Nardo (20%) PD, S.Chiriotti (50%)

LNL

Obiettivi: • Costruzione di un nuovo mini TEPC

con isolanti conici.

• Misure di calibrazione presso i Laboratori di Monte Cuccolino (ENEA).

• Misure ai LNS e al CNAO, con gli stessi fasci usati in SP4, SP5 e SP6.

SP2: Microdosimetria al nanometro - responsabile Andrea Pola (RU, 50%), 

SP4: Microdosimetria con rivelatori al silicio – responsabile S. Agosteo (PO, 50%), 

Sviluppo di una metodologia innovativa per la caratterizzazione fisica di fasci adroterapici, in particolare di ioni carbonio, su dimensioni che vanno da qualche micrometro alla decina di nanometri

SP2 – SP4 Obiettivi Scientifici dell’Unità INFN-MI

lo studio e la realizzazione di un nuovo TEPC a contenimento di valanga in grado di misurare spettri microdosimetrici in volumi simulati di diametro minimo di circa 25nm (SP1)

Sviluppo  di  un  sistema  per  la  caratterizzazione microdosimetrica  sistematica  di  fasci  adroterapici  di protoni e ioni carbonio con un microdosimetro allo stato solido e per il confronto diretto con miniTEPC

costruzione di un  sistema di basato  su  telescopio monolitico al  silicio (dimostrato    in  grado  di    misurare    spettri  microdosimetrici    di  fasci nell’ambito  dell’esperimento Micro-Si) e campagna di caratterizzazione e confronto con miniTEPC di riferimento su fasci adroterapici

1 10 100 10000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

silicon telescope 21.8 mm cylindrical TEPC 22 mm

(threshold) cylindrical TEPC 22 mm

(no threshold)

y d(

y)

y (keV m-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.01 0.1 1 10

f()

[a

.u.]

[nm-1]

137Cs

1 µm

50 nm

35 nm

Unità PoliMi – INFN MIResponsabile Locale: Andrea Pola (RU, 50%), Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano, e INFN, Sezione di Milano; 

Partecipanti•Stefano Giulini Castiglioni Agosteo (PO, 50%), Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano e INFN, Sezione di Milano; •Alberto Fazzi (PA, 30%) Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano e INFN, Sezione di Milano;•Maria Vittoria Introini, (assegnista, 50%), Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano, e INFN, Sezione di Milano;•Michele Lorenzoli (dottorando, 60%) Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano e INFN, Sezione di Milano;•Giovanni D'Angelo (collaboratore tecnico 50%), Dipartimento di Energia, Politecnico di Milano e INFN, Sezione di Milano;

2013 2014 2015

Materiale inventariabile

24.0 5 -

Consumo 13.0 5 5

Trasferte interne 4.0 10 15

Totali 22.0 20.0 20.0

Preventivo globale di spesa per il triennio 2013-2015 (k€)

INFN Sezione Roma 2Università di Roma “Tor Vergata”Dip. di Ingegneria Industriale

SP5: Microdosimetria basata su diodi Schottky in diamate sintetico monocristallino

Coordinamento: Gianluca Verona Rinati (30%) ROMA2,Partecipanti: E.Milani (20%) Roma2, M.Marinelli (20%) Roma2, G.Prestopino (40%)

Roma2

MICROW AVEGENERATOR

2.45 GHZ

GAS IN

FLOWCONTROLLERS

QUARTZ W INDOW

OP

TIC

AL

PY

RO

ME

TE

R

QUARTZ TUBE

SAMPLEPRESSURE CONTROL

PLUNGER

MIC

RO

WA

VE

PO

WE

R

SUBSTRATE TEMPERATURE

TO PUMP

MICROW AVEGENERATOR

2.45 GHZ

GAS IN

FLOWCONTROLLERS

QUARTZ W INDOW

OP

TIC

AL

PY

RO

ME

TE

R

QUARTZ TUBE

SAMPLEPRESSURE CONTROL

PLUNGER

MIC

RO

WA

VE

PO

WE

R

SUBSTRATE TEMPERATURE

TO PUMP

Parametri di crescita tipiciComposizione del plasma 99% H2- 1% CH4, (+B2H6

doping)Temperatura 650 – 800 °CPotenza delle microonde 600 - 1300 WPressure 100 - 150 mbarFlisso di gas 100 sccm

CVD B+ dopedCVD slightly B doped

HPHT substrate

Ag contact

Al contactOutput

• Crescita  omoepitassiale  su  diamanti  HPHT  (sintetici  di basso costo – bassa qualità)

• Il  ruolo  del  substrato  è  quello  di  fonire  la  matrice  per  la crescita omoepitassiale di diamante monocristallino 

• Il  substrato  HPHT  è  elettricamente  bypassato  e  non contribuisce nel processo di rivelazione

• La regione sensibile è confinata nella regione sottostante il contatto Schottky (regione di svuotamento)

Obiettivo: Sviluppare un microdosimetro al diamante in grado di misurare spettri microdosimetrici in siti di diametro equivalente a 1-2 mm. Misure di microdosimetria presso i LNS con gli stessi fasci usati in SP3, SP4 e SP6.

L’applicazione dei GEM semplifica la costruzione di:

1. Un rivelatore miniaturizzato per misure su fasci intensi

2. Configurazioni a molti-elementi per una simultanea mappatura microdosimetrica 2D

3. TEPCs al nanometro

Partecipanti: Laura De Nardo (coordinamento) (40%) PD,Flavio Dal Corso (30%) PD

 campo elettrico Moltiplicazione di singolo elettrone

UNITA’ DI PADOVA - SP6Microdosimetria con GEM-TEPC

Obiettivo: Sviluppare e studiare le caratteristiche di funzionamento di un TEPC basato su GEM. Misure di microdosimetria presso i LNS con gli stessi fasci usati in SP3, SP4 e SP5.

Courtesy of dr. A.J.J. Bos, Delft University of Technology

GEM TEPC

10-5

10-4

10-3

10-2

10-1

100

0 5 10 15 20 25 30

1H, 20 MeV, ( )

ion= 2 g/cm

2

2H, 16 MeV, ( )

ion= 1 g/cm

2

6Li, 48 MeV, ( )

ion= 0.1 g/cm

2

7Li, 26.7 MeV, ( )

ion= 0.05 g/cm

2

Cluster size

P(n

)

NANODOSIMETRIA

10-1 100 101 102 103 1040.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

rati

o F

2/M1

LET in keV/m

Courtesy of Bernd Grosswendt

Ratio F2/M1 in a Water Sphere, 3 nm in Diameter, Irradiated by a Beam, 6 nm in Diameter

RBEm =

Una quantità utilizzata per esprimere la qualità della radiazione di fasci terapeutici è l’ RBEm microdosimetrico

MICRODOSIMETRIA

The ratio F2/M1 as a function of LET behaves like the RBE for mammalian cells

𝑴𝟏=∑𝝂=𝟎

∞

𝝂 𝑷 (𝝂 )

𝑭 𝟐=∑𝝂=𝟐

∞

𝑷 (𝝂)La microdosimetria necessita l’utilizzo di opportune funzioni di peso

biologiche per tradurre la misura «fisica» in «qualità» della radiazione, intesa come efficacia nell’indurre un dato effetto biologico.

La nanodosimetria (misure di struttura di traccia) potrebbe fornire grandezze fisiche più direttamente significative a caratterizzare la

qualità della radiazione.

UNITA’ LNL – SP7Confronto edanalisi dei dati sperimentali

Coordinamento: L. Evangelista (30%) LNL,Partecipanti: V.Conte (10%) LNL, P.Colautti (10%) LNL, S.Agosteo (10%) Mi, G.Verona Rinati (10%) Roma2, L.De Nardo (10%) PD

Obiettivi Scientifici:

• Analizzare comparativamente ed interpretare i risultati delle misure microdosimetriche e di struttura di traccia, anche alla luce dell’esperienza clinica in radioterapia.

• Individuare le grandezze fisiche significative, che possano essere introdotte nei piani terapeutici per migliorare la terapia con adroni, e gli strumenti idonei per misurarle.

Sezioni partecipanti FTE FTE/Ricercatori

FTE tecnici

LNLV. Conte (100%)

5.2 0.74 2.0

P. Colautti(100%), M. Poggi(50%), S. Canella (50%), S. Chiriotti(100%), M.Togno (100%), L. Evangelista(20%)

GP. Egeni (100%)

G. Donà (100%)

MILANOA. Pola (50%)

2.3 0.46 0.5

S. Agosteo (50%), M. Lorenzoli (50%), A.Fazzi (30%), M. V. Introini (50%)

G. D'Angelo (50%)

PADOVAL. De Nardo (100%)

1.5 0.5

F. Dal Corso (30%), M.Pegoraro (20%)

ROMA 2G. Verona

Rinati(30%)

1.1 0.28

E. Milani (20%), M. Marinelli (20%), G. Prestopino ( 40%)

TOTALE 10.1 0.53 2.5

PIANO DI LAVORO 2013 –LNL

SP1 Upgrade di Startrack con l’introduzione del telescopio monolitico al silicio (SP4) come trigger.

Upgrade di Startrack con l’introduzione di un supporto mobile per diversi spessori di A150.

Upgrade algoritmo analisi dati (aumentare l’efficienza per eventi di grandi dimensioni).

Eventuale upgrade hardware del rivelatore di singolo elettrone.

Upgrade e modifica del codice Monte Carlo.

Misure con l’apparato Startrack con fasci monoenergetici di 9B e 14N.

SP3 Costruzione di un mini TEPC per adroterapia con ioni ad alto LET (isolanti conici)

Sviluppo di un nuovo sistema di trattamento segnale ed acquisizione dati compatto e veloce (varie ipotesi allo studio: elaborazione digitale, shaper logaritmico, collaborazione con PoliMI, DLR)

SP7 Analisi comparativa e interpretazione dati.

PIANO DI LAVORO 2014 –LNL

SP1 Misure con l’apparato Startrack con fasci di 12C e 9B dopo diversi spessori di A150.

Analisi dati, confronto con risultati della simuazione Monte Carlo.

Confronto con I dati sperimentali del nanodosimetro PTB presi al Tandem (BioQuart).

SP3 Test di funzionamento con presso i LNL e con i fasci neutronici dei LNL

Misure di calibrazione a Monte Cuccolino (ENEA)

Misure a Catania con fasci 12C

SP7 Analisi comparativa e interpretazione dati.

PIANO DI LAVORO 2015 – LNL

SP1 Misure a Tandem-ALPI con fasci di protoni e ioni 14N dopo l’attraversamento

di diversi spessori di A150.

Analisi dati, confronto con risultati della simuazione Monte Carlo.

Confronto con le misure del microdosimetro a contenimento di valanga (SP2).

Confronto con i dati sperimentali del nanodosimetro PTB presi al Tandem (BioQuart).

SP3 Misure a Catania con fasci 14N, 7Li, 9B

Misure al CNAO con fasci 12C terapeutici .

Misure al CNAO con fasci di protoni terapeutici di alta energia

Misure al reattore LENA di Pavia con neutroni termici per BNCT

SP7 Analisi comparativa e interpretazione dati.

Collaborazioni esterne

ARDENT: Advanced Radiation Dosimetry European Network TrainingARDENT offre formazione a 15 Early-Stage Researchers (ESR) nel campo della strumentazione avanzata per dosimetria in campi misti, e per minitoraggio di fasci di ioni clinici usati nella radioterapia. (PoliMI, LNL)EU funding: 3.92 M€ over 4 years.Status: Started01/02/2012 - 31/01/2016

AIT - Austrian Institute of Technology, Vienna, Austria

DLR - The German Aerospace Center sviluppo elettronica e DAQ compatti

EURAMET: EMRP BioQuaRT contribuisce alla realizzazione dei sottoprogetti SP1, SP2 e SP3 finanziando con 230 k€ di fondi non ordinari il progetto UE-BioQuaRT (responsabile Davide Moro)

IOVIstituto Oncologico Veneto, partecipa, in particolare nella persona della dott.ssa L.Evangelista, all’analisi e interpretazione dei dati sperimentali, alla luce dell’ esperienza clinica.

MedAustron il centro di adroterapia in costruzione in Austria, nell’ambito della collaborazione scientifica già iniziata con i laboratori di Legnaro, contribuisce nei settori della caratterizzazione di microdosimetri a stato solido, della fattibilità di analisi microdosimetriche in studi clinici e preclinici (responsabile Giulio Magrin 50)

SCK-CEN, Belgium Nuclear Research Centre

Université Lovain-la-Neuve Contribuisce ai sottoprogetti SP3 e SP4 finanziando il dottorato di Sabina Chiriotti con 160 k€

PTB, «Ionising Radiation Division» (BioQuaRT), nanodosimetro ion counter, sezioni d’urto.