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MINISTERO DELLA SANITA’

DIPARTIMENTO DELLA PREVENZIONE UFFICIO V

RAPPORTO DEL GRUPPO DI LAVORO PER LE MALFORMAZIONI CONGENITE

ALL’ON.LE MINISTRO DELLA SANITA’ (istituito con D.M. 29 aprile 1998 )

Roma, 30. 6.1999

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Composizione del Gruppo di lavoro per le malformazioni congenite

PRESIDENTE: Dr. Fabrizio OLEARI Direttore Dipartimento della Prevenzione Ministero della Sanità

COMPONENTI Dr.ssa Fiorenza D’IPPOLITO

Direttore Ufficio V Dip.to della Prevenzione

Dr. Amedeo SPAGNOLO Primo ricercatore, Istituto Superiore di Sanità Dr. Donato GRECO Direttore Laboratorio Epidemiologia e

Biostatistica Istituto Superiore di Sanità Dr.ssa Roberta CRIALESI Primo ricercatore, ISTAT Prof. Romano TENCONI Registro malformazioni congenite Nord Est Italia Prof.ssa Elisa CALZOLARI Registro malformazioni cong. IMER Emilia R. Dr. Fabrizio BIANCHI Registro malformazioni congenite Toscana Prof.ssa Anna CALABRO Registro malformazioni congenite Umbria Dr. Gioacchino SCARANO Registro malformazioni congenite Campania Dr. Sebastiano BIANCA Registro malformazioni congenite Sicilia Dr. Giovanni PAGANI Registro malformazioni congenite Lombardia Dr. Vittorio DE MICHELI Assessorato Sanità Regione Piemonte Dr.ssa Carla MOUSSANET Assessorato Sanità Regione Valle D’aosta Sig. Giuseppe BLANCO Assessorato Sanità Regione Lombardia Dr.ssa Paola MAMBELLI Assessorato Sanità Provincia autonoma Bolzano Dr. Silvano PIFFER Assessorato Sanità provincia autonoma Trento Dr. Giulio BORGNOLO Assessorato Sanità Regione Friuli V. G. Dr.ssa Alessandra MOISIELLO Assessorato Sanità Regione Liguria Dr.ssa Silvana BORSARI Assessorato Sanità Regione Emilia Romagna Dr.ssa M. Grazia CECCHI Assessorato Sanità Regione Toscana Dr.ssa BELLINI Assessorato Sanità Regione Umbria Dr. Domenico DI LALLO Assessorato Sanità Regione Lazio Dr.ssa Franca PIERDOMENICO Assessorato Sanità Regione Abruzzo Dr. Pardo MANCINI Assessorato Sanità Regione Molise Dr. Francesco SANTONASTASI Assessorato Sanità Regione Campania Prof. A. IOLASCON Assessorato Sanità Regione Puglia Dr. Giovanni CANITANO Assessorato Sanità Regione Basilicata Dr. Antonio R. BILLA Assessorato Sanità Regione Calabria Dr. Gabriella DARDANONI Assessorato Sanità Regione Sicilia Dr. Giorgio SITZIA Assessorato Sanità Regione Sardegna Prof. Domenico CASA Ist. Genetica Medica Università La Sapienza

Roma Prof. Pier Paolo MASTROIACOVO Ist. Pediatria preventiva e Sociale Università

Cattolica Roma SEGRETERIA Dr.ssa Giselda SCALERA

Dipartimento della Prevenzione

N.B. non pervenute le designazioni da parte delle Regioni Veneto e Marche La stesura del presente Rapporto Finale è stato curato dal sottogruppo costituito da: Dr.ssa F. D’IPPOLITO, Dr.ssa G.SCALERA, Dr. F. BIANCHI, Prof.ssa E. CALZOLARI, Dr. A. SPAGNOLO, Prof. R. TENCONI, Dr.ssa R. CRIALESI. , sulla base dei lavori svolti dal Gruppo di Lavoro.

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INDICE

PREMESSA Pag. 4 INTRODUZIONE Pag. 4 L’epidemiologia nel quadro del nuovo sistema sanitario Pag. 4 IL REGISTRO DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE Pag. 5 Cosa sono le malformazioni congenite Pag. 5 Importanza sanitaria delle malformazioni congenite Pag. 7 Esperienze maturate Pag. 7 ATTIVITA' PRINCIPALI DEL REGISTRO Pag. 9 CARATTERISTICHE E SCOPI DEL REGISTRO DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE

Pag.

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La sorveglianza epidemiologica Pag. 10 Valutazione del rischio teratogeno Pag. 11 Analisi della morbosità Pag. 12 Studi epidemiologici e di sanità pubblica Pag. 12 Caratteristiche delle patologie oggetto di registrazione Pag. 12 Obiettivi principali Pag. 13 LINEE DI PROPOSTA Pag. 13 PROPOSTA PER LA DEFINIZIONE DI UN SISTEMA NAZIONALE DI REGISTRAZIONE

Pag.

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Metodologia di un registro delle malformazioni congenite rilevate alla nascita Pag. 14 Organizzazione del registro regionale delle malformazioni congenite Pag. 15 Linkage con altri flussi informativi Pag. 16 Quali informazioni rilevare Pag. 16 Variabili da rilevare per un registro nazionale tracciato record e codifica Pag. 17 Analisi dei dati Pag. 18 Fasi operative per l’attivazione Pag. 18 ALLEGATO A: Criteri di inclusione/esclusione dei casi tra quelli oggetto di registrazione

Pag.

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ALLEGATO B: Selezione di lavori scientifici pubblicati su riviste internazionali da parte di gruppi collaborativi dei registri regionali delle malformazioni congenite. Periodo 1993-98

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ALLEGATO C: Bibliografia consultata Pag. 24

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PREMESSA L’importanza che riveste la prevenzione delle malformazioni congenite, generatrici di handicaps, l’esigenza di una conoscenza approfondita dell’estenzione del fenomeno e la valutazione dell’efficacia di interventi preventivi hanno creato le condizioni indispensabili per la costituzione presso il Ministero della Sanità di uno specifico Gruppo di lavoro, composto da funzionari ministeriali, regionali, operatori ed esperti del settore. Infatti, le malformazioni congenite hanno una posizione di primario interesse socio-sanitario dovuta all’incremento percentuale quale causa di mortalità e di patologia cronica grave infantile ed alla dimostrazione dell’effetto teratogeno prodotto da taluni agenti infettivi, prodotti chimici e malattie materne. Inoltre, possono essere considerate anche come possibile indicatore biologico dello stato ambientale consentendo pertanto di individuare idonee misure di prevenzione anche in questo campo. INTRODUZIONE L'epidemiologia nel quadro del nuovo sistema sanitario Nell'ambito della ridefinizione del sistema sanitario gli strumenti epidemiologici, e tra questi i registri di patologia, assumono un ruolo di rilevante importanza. In un sistema fortemente orientato al riordino dei flussi finanziari e al controllo del rapporto tra finanziamenti erogati e prestazioni fornite, la funzione epidemiologica appare decisiva al fine di misurare e valutare le prestazioni effettivamente erogate sia in termini di efficienza sia di efficacia. Se è vero che il processo di aziendalizzazione delle USL e di alcuni ospedali ha spostato il fulcro dell’attenzione sui centri di costo e sui criteri per l’assegnazione delle risorse, ne discende l’importanza dell’epidemiologia, come insieme organico di strumenti in grado di produrre una buona conoscenza dei bisogni reali e dei loro mutamenti, di misurare e valutare i processi e i risultati conseguiti e di proporre indicatori per il conferimento delle risorse su base di equità e di effettiva aderenza alla realtà sottostante. Tra gli strumenti epidemiologici i registri di patologia, per la peculiarità e ricchezza del loro contenuto informativo, assumono un ruolo significativo nel quadro del sistema informativo sanitario nazionale. Per registro di patologia si intende una struttura epidemiologica in grado di garantire la registrazione continua ed esaustiva di una data patologia in una data regione geografica con l'obiettivo generale di migliorare le conoscenze sulla patologia in oggetto. Questa deve essere una struttura originale che associa un’ attività di routine ad una attività di ricerca.

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In questo contesto il Registro delle malformazioni congenite (RMC) rappresenta un utile strumento per la valutazione, la sorveglianza, la prevenzione e la programmazione e può dunque contribuire in modo originale ad ancorare il sistema sanitario da una parte allo stato di salute della popolazione e dall’altra alla verifica di efficacia delle azioni intraprese. Inoltre il RMC assume rilevanza strategica in riferimento alla creazione di un sistema nazionale di registrazione, basato su registri nazionali e regionali, di malattie rare, tra le quali le malformazioni congenite rare selezionate costituiscono un gruppo rilevante, anche in riferimento alla costituzione della “Rete delle malattie rare”, in corso di perfezionamento presso il Ministero della Sanità. Le funzioni di un registro di patologia, con particolare riferimento al RMC, che possono dare un contributo rilevante sono, in termini di efficacia: • Descrizione dello stato di salute della popolazione • Descrizione dei fattori di rischio per la popolazione • Valutazione delle modificazioni dello stato di salute e dei fattori di rischio • Studio della relazione tra fattori di rischio e stato di salute • Valutazione del rapporto tra azioni sanitarie intraprese e cambiamenti dello stato di salute, in termini di efficienza: • Definizione di indicatori • Valutazioni di processo e di esito degli interventi • Studi costo-efficacia e costo-beneficio IL REGISTRO DELLE MALFORMAZIONI CONGENITI [RMC] Cosa sono le malformazioni congenite(*)

Le malformazioni congenite (MC) sono quei difetti caratterizzati da una anomalia della forma o della struttura di un organo, per lo più macroscopica, determinatasi prima della nascita. Sono difetti che considerati globalmente, risultano molto eterogenei sia per tipo di organo colpito che per gravità ed eziopatogenesi. Da un punto di vista eziopatogenetico, i difetti congeniti possono essere "genetici" o "non genetici", ma per la maggioranza di essi la causa è determinata da complesse interazioni tra genetica e ambiente. (*) Nota: nel presente rapporto la terminologia malformazione e difetto viene utilizzata

indistintamente

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Le malformazioni, se considerate singolarmente, rappresentano eventi tutto sommato rari o talvolta molto rari; la loro frequenza varia da un caso su circa 150 nati per l’insieme delle cardiopatie, ad un caso ogni 3.000-5.000 nati per l'ernia diaframmatica o l'agenesia renale, ad un caso ogni 20.000 nati per la gastroschisi. Nel loro insieme però, considerando sia le forme gravi che lievi, colpiscono circa il 3-5% di tutti i nati, a seconda delle modalità e capacità di accertamento diagnostico, dei criteri operativi di inclusione/esclusione della casistica e del periodo di tempo lungo il quale viene estesa l’indagine ( Allegato A). La prevalenza riferita ai soli difetti strutturali evidenti entro la prima settimana di vita è valutabile intorno al 2 per cento. Non vengono considerati in queste stime i difetti strutturali più lievi che di per se hanno un significato modesto o nullo per il paziente (anomalie minori o difetti antropometrici). La prevalenza dei nati con tali difetti si aggira intorno al 2 per cento di tutte le nascite. La prevalenza alla nascita dei difetti strutturali non corrisponde alla prevalenza dei soggetti malformati, poiché il 20-30 per cento dei nati malformati presenta due o più difetti. I nati con due o più malformazioni vengono indicati come "plurimalformati": possono avere una eziologia genetica (cromosomica o genica) o non genetica, e rappresentano un campo di interesse specifico anche al fine della identificazione di nuovi teratogeni umani. Le interferenze ed il sinergismo dei fattori genetici e non genetici sono molto importanti e devono essere valutati con molta attenzione nello studio dei "fattori teratogeni ambientali". Lo stesso si applica ad una parte dei difetti funzionali. La prevalenza alla nascita del totale dei difetti congeniti ha solo una valore indicativo e introduttivo: l'eterogeneità clinica ed eziologica impone sempre una analisi dettagliata per tipologie specifiche di difetto. Occorre infine porre un accento particolare sulla rilevazione e registrazione dei casi di interruzione di gravidanza a seguito di diagnosi precoce di malformazione e dei casi diagnosticati dopo la nascita. In epoca pre-natale viene oggi diagnosticata una quota di casi assai rilevante sia in termini quantitativi generali, per il peso sul totale della casistica oggetto di indagine (i malformati registrati nelle IVG effettuate oltre il 90° giorno di gestazione rappresentano una quota tra il 10% e il 15% di tutti i casi inclusi nei RMC, secondo i dati dei RMC operanti in Italia), sia per l’impatto selettivo su alcune patologie specifiche, quali i difetti del tubo neurale, dei reni o la sindrome di Down, per le quali rappresentano la fonte principale di rilevazione e registrazione. Altrettanto vale per la quota che deriva dalla diagnosi dopo il periodo neonatale precoce, che assume grande importanza specie per il completamento del quadro epidemiologico di talune patologie congenite, quali ad esempio le cardiopatie congenite, molte delle quali non sono diagnosticabili nei primi giorni di vita. Nel corso dell'ultimo decennio le MC hanno progressivamente assunto una posizione di primario interesse in campo socio-sanitario. Ciò è dovuto sia all'incremento percentuale delle MC come causa di mortalità/morbosità infantile e grave patologia cronica, sia alla dimostrazione o all’indicazione di sospetto dell'effetto teratogeno di alcuni agenti infettivi, prodotti chimici e malattie materne.

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Importanza sanitaria delle malformazioni congenite

Attualmente le MC sono responsabili di circa il 25% della natimortalità e del 45% della mortalità perinatale. La frequenza delle MC, negli ultimi decenni, seppure diminuita in termini assoluti, è aumentata in termini percentuali, quale causa di mortalità/morbosità infantile e di handicap grave, a motivo della diminuzione più marcata registrata per altre patologie. Infatti nel periodo 1946-73, mentre la mortalità infantile è scesa dall’ 88 per 1.000 nati vivi a meno del 33/1.000, fino a raggiungere nel 1981 il 15,5/1.000, nello stesso periodo la mortalità dovuta a malformazioni congenite è rimasta costante intorno a valori del 3-4 per 1.000. Nel 1992 la mortalità infantile per tutte le cause è scesa ulteriormente al 9,6 per 1.000 nati vivi, mentre la mortalità infantile per malformazioni congenite è risultata del 2.5 sempre per 1.000 nati vivi. Di fronte ad un forte calo della mortalità infantile generale, quella dovuta a MC rimane pressoché costante, assumendo sempre più un ruolo predominante tra le cause di morte infantile. Esperienze maturate Così come per i Registri Tumore (si veda ad esempio Geddes, 1992 [1]) anche per i Registri delle Malformazioni Congenite il maggior problema attuale è quello di definire le linee di sviluppo nella direzione di incrementare ed ottimizzare l'utilizzo del patrimonio di informazioni-conoscenze a fini di crescita di know-how in campo bio-medico, di sorveglianza epidemiologica, di promozione di ricerca, di valutazione e organizzazione sanitaria. I programmi di registrazione attivati in Italia ad iniziare dalla fine degli anni '70 hanno prodotto un sistema che é considerato uno dei migliori a livello internazionale, sia per capacità di copertura che per complessità/complementarietà organizzativa [2]. (Allegato B) Attualmente sono funzionanti 6 Registri su base interregionale o regionale (Nord-Est Italia [NEI], Emilia-Romagna [IMER], Toscana [RTDC], Umbria [IUMC], Campania [RCDC], Sicilia [ISMAC]), un registro in via di completamento in Lombardia, mentre una indagine su base ospedaliera [IPIMC] ha interrotto nel 1995 la sua attività iniziata alla fine degli anni ‘70 [3]. Il sistema consente attualmente di sorvegliare intorno a 250.000 nascite/anno, che, seppure non omogeneamente distribuite, rappresentano circa il 45 % dei nati nel nostro paese. Inoltre non è secondario ricordare che la maggior parte dei RMC partecipa, ormai da molti anni, ai due più importanti sistemi internazionali di sorveglianza, ICBDMS-"International Clearinghouse of Birth Defects Monitoring System" [4] e EUROCAT - Azione concertata della Comunità Europea su “Congenital Abnormalities and Twins” [5], facendo dell'Italia uno dei paesi più presenti e attivi nel settore. Fino al 1990 i registri regionali operanti in Italia (Nord-Est, Toscana, Emilia Romagna, Indagine Policentrica Italiana sulle Malformazioni Congenite) hanno collaborato su base volontaria, con centro di coordinamento a Firenze. Dal 1990 i registri si sono dati una forma

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di coordinamento stabile istituendo un Comitato Nazionale dei Registri Italiani delle Malformazioni Congenite, presso l'Istituto Superiore di Sanità (Reparto Epidemiologia e Biostatistica), dotato di un archivio centrale di dati [6,7]. Ciascun RMC ha provveduto alla gestione, all’ analisi, alla pubblicazione ed all’ utilizzo dei risultati, requisiti del resto essenziali per un registro di patologia, al coordinamento sono stati affidati compiti di affinamento metodologico, di controllo di qualità, anche in relazione ad approfondimenti sulle differenze esistenti tra registri (riconducibili a disomogeneità nei sistemi di rilevazione/codifica della patologia malformativa), al fine di costituire un archivio basato su un set di dati il più possibile controllati ed omogenei. L'attività svolta dal gruppo di lavoro, grazie ad un finanziamento ottenuto dal Centro Studi del Ministero della Sanità, ha permesso di raggiungere almeno tre risultati di un certo rilievo: a) la standardizzazione delle definizioni e dei codici utilizzati per 20 patologie specifiche - selezionate a scopo di sorveglianza (tra le eterogeneità statisticamente significative emerse per numerose patologie analizzando i dati 1983-88 [3], solo per una patologia (sindattilia) è stata succesivamente ottenuta conferma analizzando i dati dopo standardizzazione [7]); b) il coordinamento ha iniziato a funzionare da punto di riferimento, sia organizzativo che metodologico, per le realtà in corso di attivazione o di sviluppo (es. nuovo Registro siciliano), fatto importante per il raggiungimento di una più omogenea ed esaustiva copertura territoriale; c) l’archivio centrale ha consentito di dare risposte a sollecitazioni provenienti dall’esterno (a seguito di un allarme per un articolo apparso in data 17 gennaio 1993 sul quotidiano inglese "The Observer" a proposito di un cluster di 12 nati con anoftalmia congenita messi in relazione all'uso del fungicida "Benomyl" [8], l'archivio nazionale ha consentito di elaborare tempestivamente i dati dell'insieme dei RMC e di pervenire ad un risultato sufficientemente rassicurante per la situazione italiana, basato su un’ analisi descrittiva della prevalenza alla nascita ed una correlazione ecologica con dati (valori medi provinciali) relativi al consumo di Benomyl per ettaro coltivato [comunicazione al Ministro]. E' da evidenziare che il risultato dello studio italiano [9] risultava allineato con gli altri approfondimenti effettuati in Gran Bretagna [10], in Francia [11] e a livello europeo utilizzando i dati dell’ archivio EUROCAT" [12]. Si ritiene che la realizzazione di un punto di riferimento nazionale dotato di caratteristiche sia organizzative che tecnico-scientifiche (punti a,b) rappresenti un’ importante tappa soprattutto in quanto contribuisce alla realizzazione di condizioni di partenza necessarie per l'effettuazione di studi mirati su casistica a diffusione nazionale, mentre il terzo obiettivo (punto c) rappresenta una risposta non scontata sul terreno della sorveglianza, obiettivo molto spesso dichiarato ma altrettanto frequentemente non pienamente realizzato in concreto. Un terzo versante su cui i RMC hanno iniziato a funzionare, in linea con gli obiettivi irrinunciabili per un registro di patologia, è quello della progettazione ed effettuazione di studi di approfondimento a partire dai dati stessi del Registro. I risultati conseguiti nell'ultima fase, hanno interessato non solo i campi di ricerca più tradizionali, come la teratologia clinica, la dismorfologia, la genetica medica, l'epidemiologia descrittiva, ma hanno costituito con frequenza sempre maggiore la base per l'effettuazione di studi analitici

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(si vedano ad esempio i progetti BIOMED su malformazioni e esposizioni occupazionali [13] e su malformazioni e discariche [14]). A completamento del panorama occorre citare un crescente sforzo verso la promozione di studi per la valutazione e organizzazione dei servizi di diagnosi, cura e riabilitazione. ATTIVITA’ PRINCIPALI DEL REGISTRO Per sviluppare un RMC occorrerà mettere in conto una prevalente attività iniziale sul versante organizzativo, del reperimento delle risorse e della formazione, che sappia creare le basi per lo sviluppo dell'attività di ricerca, proiettata innanzitutto verso la produzione di conoscenze utili al miglioramento della prevenzione, diagnosi, cura e riabilitazione. Il registro va visto dunque come un sistema aperto, cioè un sistema capace di scambiare informazioni con gli altri strumenti di conoscenza sanitaria (flussi informativi, altri registri di patologia, etc..), allo scopo di ottimizzare/massimizzare l'utilizzo del patrimonio informativo in direzione di: - Crescita delle conoscenze cliniche, diagnostiche e terapeutiche; - Analisi a fini di programmazione sanitaria, valutazione e organizzazione dei servizi; - Ricerca eziologica (con particolare attenzione all’interazione ambiente-salute) a fini di prevenzione; Se per l’ultimo punto emerge facilmente il peso della ricerca, occorre aggiungere che anche l'analisi a fini di programmazione sanitaria necessita in modo crescente di un’attività di ricerca formalizzata (attività di VRQ). In altre parole il RMC dovrà essere in grado di produrre indicazioni per ottimizzare la spesa e per dare un servizio di qualità soddisfacente a livelli di spesa sempre più controllati. Tra le molte attività di un RMC, sono prioritarie: • Definizione dei dati e degli indicatori necessari per la descrizione dello stato di salute; • Acquisizione, elaborazione e analisi dei flussi sanitari correnti, e relazione con altre

rilevazioni di dati (altri flussi, registri di patologia, indagini campionarie, etc); • Sorveglianza di patologie e determinanti selezionati (monitoraggio, eventi sentinella,

etc.); • Definizione ed effettuazione di studi epidemiologici analitici, sulla base di:

- risultati dell’analisi dei flussi informativi descrittivi, - risultati conseguiti da studi scientifici, - segnalazioni dall’esterno e dall’interno del sistema (allarmi); • Definizione ed effettuazione di azioni mirate alla prevenzione del rischio e/o

contenimento del danno (prevenzione primaria e secondaria, educazione sanitaria); • Definizione di interventi per l’organizzazione dei servizi; • Promozione di ricerche sanitarie finalizzate; • Contributo alla redazione della relazione annuale sullo stato di salute della popolazione e

dei servizi; • Sviluppo di protocolli su attività cliniche, diagnostiche, terapeutiche e riabilitative;

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• Attività di formazione in campo bio-medico; CARATTERISTICHE E SCOPI DEL REGISTRO DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE La sorveglianza epidemiologica Le malformazioni congenite rappresentano uno dei più precoci indicatori biologici per la tossicità di inquinanti ambientali e di nuovi farmaci, rispetto ai tumori, infatti, che hanno una latenza di anni, il controllo delle malformazioni congenite fornisce indicazioni (eventuali allarmi) nell'arco di 6-8 mesi dall'evento causale. L’evidenziazione di possibili aumenti delle MC è possibile solo se si dispone di corrette stime dell'incidenza di base, sufficientemente dettagliate da poter individuare incrementi di singole patologie malformative. La sorveglianza dei fattori di rischio ambientali prevede due distinte fasi: 1. il monitoraggio dei dati riguardanti i fattori di rischio presenti nell'aria, nelle acque, nel suolo o negli alimenti, al fine di mettere in evidenza situazioni in cui si venga a verificare un innalzamento dell'esposizione al di sopra della soglia di tolleranza. 2. il monitoraggio dell’incidenza di quelle patologie che possono essere messe in relazione con fattori di rischio ambientali. Questo secondo aspetto rappresenta il significato primario dei registri di patologia nell'ambito della sanità pubblica, proprio per la loro peculiarità di realizzare la continua e completa raccolta, registrazione, conservazione ed elaborazione di dati relativi a soggetti affetti da una data patologia, in una data area geografica ed in un periodo di tempo definito. Il monitoraggio delle malformazioni ha lo scopo di studiare l'andamento della frequenza per cogliere differenze statisticamente significative tra varie aree geografiche e/o diversi sottogruppi di popolazione, nello stesso o in differenti periodi di tempo, con il fine di contribuire a formulare ipotesi sui fattori etiologici. Il funzionamento ottimale di un registro rende inoltre possibile la verifica dell'efficienza, in termini di organizzazione e di funzionamento, e dell'efficacia di azioni di prevenzione intraprese o di scelte sanitarie effettuate. Qualora risulti che specifici fattori di rischio siano correlati con una o più patologie specifiche, va prevista, sulla base delle informazioni raccolte, una pianificazione sul territorio interessato di interventi di profilassi e di prevenzione primaria. A questa attività di sorveglianza, che si può definire di "routine", si deve associare un'attività di ricerca, in quanto un registro deve promuovere studi volti a migliorare le conoscenze relative ad una data patologia. Gli studi che prendono l'avvio dalle osservazioni del registro offrono infatti la possibilità, grazie anche alla rete di collaborazione realizzata dal registro, di operare su casistiche ampie su base di popolazione. In conclusione vale la pena rielencare gli obiettivi stabiliti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per i sistemi di sorveglianza epidemiologica delle malformazioni congenite, che a partire dagli anni settanta sono stati organizzati in tutto il mondo:

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1. periodica valutazione della frequenza per cogliere variazioni significative delle frequenze di base (monitoraggio); 2. conoscenza della frequenza delle sindromi e dei complessi malformativi ed identificazione di "nuove identità nosologiche" che possono essere sostenute da un fattore teratogeno recentemente introdotto nell'ambiente (farmaci, inquinanti ambientali); 3. esecuzione di indagini epidemiologiche per lo studio comparativo di situazioni a rischio; 4. organizzazione di Registri per la determinazione della frequenza di base relativa ad un area geografica e per la conservazione di dati che possono essere utilizzati per studi epidemiologici e genetici; 5. attuazione di programmi di educazione sanitaria per gli operatori sanitari e la popolazione e il contributo alla programmazione. Valutazione del rischio teratogeno

E' importante specificare alcuni aspetti tipici della valutazione del rischio di anomalie congenite, rilevanti per la valutazione dell'esposizione. I fattori ambientali di rischio possono causare anomalie congenite sia attraverso un effetto mutageno precedente al concepimento, che induce effetti ereditari, sia attraverso un'azione di teratogenesi successiva al concepimento, i cui effetti non sono ereditari e che avviene prevalentemente nel periodo maggiormente critico dello sviluppo dell'organo bersaglio del concepito (in genere nei primi tre mesi dal concepimento). E' tuttavia da osservare che sussiste anche la possibilità di alcuni specifici tipi di effetti tossici sulla madre (ad esempio, immunologici o ormonali), relativamente persistenti e dovuti a esposizioni anche molto precedenti al concepimento, i quali possono costituire un rischio di danno per il concepito. Inoltre, come noto, il processo di esposizione del concepito, il cui ambiente include la madre, avviene attraverso l'esposizione di quest'ultima; è quindi importante distinguere tra ambiente esterno (in cui vive la madre) e ambiente interno (in cui vive il feto), considerando le finestre temporali di maggiore suscettibilità e i processi attraverso cui può avvenire il trasferimento dell'esposizione materna o delle sue conseguenze sul concepito. Il livello di esposizione misurato o stimato potrà essere quindi confrontato con le valutazioni di rischio disponibili, e con i parametri di accettabilità (ad esempio, dosi accettabili o tollerabili giornaliere - ADI o TDI). Va infine considerato che l'eziologia di gran parte delle malformazioni congenite è multifattoriale e include l'azione di fattori di rischio sia esogeni che di suscettibilità individuale. I sistemi di sorveglianza delle malformazioni congenite e i registri di patologia in genere possono rilevare la presenza di allarmi ecologici, anche se la sensibilità non sempre è sufficiente, specie in presenza di livelli di rischio lieve e/o di bassa proporzione di popolazione esposta. Inoltre à da considerare che solo per una piccola parte delle malformazioni congenite è possibile identificare con sicurezza gli agenti implicati nella eziopatogenesi, mentre per la maggior parte (circa il 60%) l'eziologia e' sconosciuta, per quanto sicuramente multifattoriale e quindi influenzata da fattori ambientali. Riassumento:

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la sorveglianza delle malformazioni congenite alla nascita rappresenta: • un sistema di monitoraggio in grado di individuare, con breve latenza (6-8 mesi), situazioni di allarme e quindi un indicatore di un danno ambientale non percepito; • un sistema di rilevazione per la valutazione del danno sulla salute pubblica a seguito di eventi che facciano supporre la presenza di un possibile rischio; • la base per studi mirati alla valutazione di ipotesi su fattori di rischio potenziale. Analisi della morbosità

I registri rappresentano il migliore modo di conoscere con precisione l'incidenza di una patologia. Solo un sistema di registri permette facilmente di analizzare in modo sistematico e periodico la morbidità da confrontarsi con la mortalità. Ciò è particolarmente utile per le anomalie congenite, tenuto conto dello sviluppo del consiglio genetico e della diagnosi prenatale. Studi epidemiologici e di sanità pubblica Gli studi condotti a partire dallo strumento "registro" sono caratterizzati da alcune specificità (in rapporto alle indagini condotte classicamente): • permettono di utilizzare direttamente l'informazione di morbosità del registro; • presentano condizioni operative che ne facilitano la realizzazione. E' in questo che la struttura di registro può essere considerata come insostituibile o, quanto meno, utile. A partire dai casi registrati si possono realizzare studi di diverso tipo e con diversi obiettivi: a) studi descrittivi (es. studi clinici, studi sui costi di gestione della malattia, etc..): una migliore rappresentazione dei casi rappresenta un indubbio vantaggio in rapporto a studi su casistica selezionata; b) studi di sopravvivenza a partire da informazioni dello stesso registro o per indagini complementari (es. studi di follow-up, studi di sopravvivenza post- trattamento, studi sulla qualità della sopravvivenza, etc..); c) studi prospettivi a partire da gruppi di popolazione delle regioni interessate (es. studi prospettici su fattori di rischio); d) studi valutativi sugli interventi di sanità pubblica in una o più regioni coperte, poichè più semplici e metodologicamente più soddisfacenti delle indagini puntuali ante/post (es: studio dell'impatto della diagnostica prenatale sulla prevalenza delle anomalie congenite alla nascita). Caratteristiche delle patologie oggetto di registrazione La scelta delle patologie oggetto di registrazione dipende da numerosi e differenti fattori, quali: • l'importanza del problema in termini di morbilità e di costi sociali ed economici; • la diagnosticabilità tempestiva di nuovi casi, quale che sia il sistema di offerta di cure; • l'esistenza di ipotesi eziologiche sostenute dalla ricerca biologica in espansione; • l'evoluzione rapida di procedure terapeutiche;

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• l'identificazione di interventi di sanità pubblica ; • l'esistenza di un’ équipe motivata, stabile, competente e multidisciplinare. Obiettivi principali Il funzionamento ottimale (o soddisfacente) di un registro rende possibile un controllo di qualità e un coordinamento delle attività che dovrebbero assicurare come minimo i seguenti obiettivi: • la sorveglianza e l’analisi dei dati di morbosità e la loro pubblicazione periodica; • l'organizzazione di iniziative scientifiche di valorizzazione intorno all'attività dei registri; • la formazione permanente del personale sanitario coinvolto in tutte le attività che ruotano attorno al registro; • il dialogo con gli organismi scientifici e di governo sulle misure e sugli studi da intraprendere più utili alle decisioni di sanità pubblica. LINEE DI PROPOSTA Il presente rapporto si propone di costituire un quadro conoscitivo e metodologico di base per sviluppare un sistema di registrazione delle MC, basato su registri regionali, alcuni dei quali sono attivi da tempo, altri sono in corso di attivazione ed altri sono da sviluppare nelle regioni non coperte da indagine. L’obiettivo è di offrire le linee metodologiche di indagine, di indicare le proposte operative e i materiali necessari (strumento di rilevazione) per la realizzazione di un sistema standardizzato di registri regionali delle malformazioni congenite, Al fine di definire n progetto completo sulla materia va preveste l’attuazione di altre attività quali: • definire standard organizzativi e di funzionamento, • studiare e formalizzare le relazioni tra i diversi flussi informativi, • mettere a punto e sperimentare protocolli per la gestione delle segnalazioni di problematicità (eccessi di andamento o cluster di casi), • mettere a punto indicatori per la valutazione dei servizi e delle prestazioni sanitarie del settore, • sviluppare e sperimentare protocolli sui rapporti con i cittadini , • mettere a punto campagne di educazione sanitaria, Il coordinamento dei registri a livello centrale dovrà rappresentare un punto di riferimento per garantire sicurezza e sistematicità ai dati individuali, alla luce della legge 675/96 sulla tutela delle persone e di altri soggetti in relazione al trattamento di dati personali. Ad esempio in Francia sin dal 1986 (15) è stato attivato un Comitato Nazionale dei Registri, presso i Ministeri della Ricerca e della Sanità (in pratica affidato a INSERM e Direzione Generale della Sanità), incaricato di:

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• proporre una politica di sviluppo dei registri al fine di assicurare, in una popolazione geografica definita, la registrazione continua ed esaustiva di dati di morbosità e di mortalità per una data patologia;

• sorvegliare il funzionamento dei registri e valutare l'opportunità di crearne di nuovi; • valutare periodicamente i risultati ottenuti e proporre programmi e azioni atte al

conseguimento degli obiettivi; • elaborare un piano di diffusione dell'informazione raccolta dai registri allo scopo di

produrre un parere di priorità per l'accesso a finanziamenti specifici, tenendo conto delle esigenze di sanità pubblica e della ricerca bio-medica.

Tale attività ha prodotto il raggiungimento di un livello di qualità omogenea da parte di circa una trentina di registri di patologia (soprattutto registri tumore, malattie cardiovascolari, malformazioni congenite) ed un sostegno finanziario consistente e continuo ad una quindicina di essi, ed ha consentito un’ esperienza di cooperazione tra organismi sanitari e di ricerca [16]. PROPOSTA PER LA DEFINIZIONE DI UN SISTEMA NAZIONALE DI REGISTRAZIONE La proposta di un progetto di massima per la definizione del sistema di registrazione delle malformazioni congenite nasce dagli elementi maturati in sede del presente Gruppo di lavoro e sulla base delle esperienze e competenze maturate in materia nell’arco dell’ultimo decennio da parte dei RMC regionali e del coordinamento nazionale dei RMC c/o l’ISS, anche nell’ambito della partecipazione ai programmi internazionali. Metodologia di un registro delle malformazioni congenite rilevate alla nascita L’attività di un registro delle malformazioni congenite rilevate tra i nati, si estrinseca nella collaborazione attiva tra un centro di coordinamento e gestione del registro, individuato in ambito regionale o sovraregionale, e i punti nascita presenti nell’area coperta dal registro stesso. La partecipazione ad un registro deve essere assicurata da tutti i centri nascita, sia pubblici che privati, affinché sia possibile attuare una copertura esaustiva o comunque significativa dei nati nell’area sotto sorveglianza. Ciascun neonato deve essere sottoposto di routine a visita medica per accertarne lo stato di salute. La visita deve essere mirata, tra l’altro, ad escludere la presenza di difetti congeniti. Le informazioni sui nati con difetti congeniti vengono rilevate direttamente dal pediatra-neonatologo al momento della nascita o nei giorni di permanenza del neonato al Nido e riportate su apposita scheda, che raccolga informazioni standardizzate a livello nazionale. Altra quota importante ai fini di una registrazione completa è quella effettuata attraverso il rilevamento prenatale, se la malformazione è stata rilevata prima della nascita e la gravidanza è stata terminata volontariamente (IVG).

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A questo scopo può essere adottata una scheda di minima, autonoma o parte della scheda per il rilevamento neonatale delle MC, che includa almeno: - età gestazionale alla diagnosi - data e sede in cui è avvenuta l’IVG - metodica usata che ha consentito di porre il sospetto diagnostico di anomalia fetale ed eventuali conferme di laboratorio o strumentali - esame fisico esterno del prodotto del concepimento - accertamenti (citogenetica, RX scheletro, fotografia, autopsia). Occorre infine integrare il flusso informativo con registrazioni da effettuarsi in periodo postneonatale e postnatale, attraverso il coinvolgimento dei centri specialistici (di pediatria e chirurgia pediatrica) che possono permettere l’inclusione nel registro di casi con patologie non diagnosticate precedentemente e l’arricchimento diagnostico di casi precedentemente registrati. La registrazione potrà avvenire utilizzando lo stesso strumento informativo neonatale. Le anomalie identificate vanno sempre confermate; in particolare per le malformazioni non cromosomiche va applicata la metodologia diagnostica tramite l’esame fisico esterno mezzo diagnostico reso ancor più potente dagli accertamenti previsti che però sono raramente eseguiti e completi. Ciascun registro, qualora lo ritenga necessario, sulla base della programmazione regionale, potrà ampliare il numero delle informazioni raccolte, per ricerche scientifiche e per specifici fini sanitari identificati dai responsabili dei registri stessi, purché venga mantenuta l’uniformità, sia per la struttura che per la codifica, nella raccolta delle informazioni contenute nella scheda individuata a livello nazionale che costituiranno la base di dati del registro nazionale. Le schede compilate vengono inviate con cadenza periodica al registro (qualora non sia possibile utilizzare un collegamento telematico che permetterebbe l’archiviazione dei dati in tempo reale) assieme ad una tabella con il numero totale di nati presso la struttura stessa, nello stesso periodo di tempo, suddivisi per sesso e parti singoli e plurimi. Questo numero di nati costituirà il denominatore del registro, ovvero la base dei nati tra i quali sono stati rilevati quelli con difetti congeniti. Organizzazione del Registro Regionale delle MC Distinzione tra indirizzo/coordinamento e gestione: il registro è su base regionale o interregionale e quindi la responsabilità “istituzionale” è della Regione, che cura l’indirizzo delle finalità e il coordinamento delle attività del RMC, come da DLgs 502/92 (modello già attivo in Toscana); Per quannto riguarda la gestione del RMC, essa può essere fatta direttamente dalla Regione, nel caso disponga di idonea struttura con competenze tecnico-scientifiche, come l’ Osservatorio Epidemiologico Regionale, o affidata a strutture del SSR, come è il caso dei registri attualmente operanti (NEI c/o Servizio Genetica Medica, Dip. Pediatria, Università di Padova; IMER c/o Ist. Genetica Medica, Università di Ferrara, RTDC c/o U.O.

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Epidemiologia, CNR, Pisa, RCDC in parte c/o OER della Campania e in parte c/o Genetica Medica Osp. Avellino, ISMAC c/o Dip Pediatria, Università di Catania e Associazione ASMAC-Catania, Registro della Lombardia presso il gruppo di lavoro lombardo in Dismorfologia e in parte presso il Servizio Prevenzione della Regione). Linkage con altri flussi informativi

Lo sviluppo di procedure di linkage con altri flussi informativi rappresenta una delle potenzialità di maggior rilievo per il registri di patologia. Sono da prevedere scambi informativi formalizzati sia con strumenti informativi dello stesso settore (Registro Citogenetico prenatale e post natale per anomalie costituzionali, Archivio regionale delle IVG, Registro delle autopsie, flussi informativi di natalità e natimortalità), sia con strumenti informativi di settori diversi (Registri di mortalità, Registri Tumori) sia con flussi statistici correnti generali (SDO). Quali informazioni rilevare Per ciascun neonato con malformazione/i accertata/e vengono raccolte una serie di informazioni che serviranno, elaborate assieme a quelle degli altri neonati, a fornire indicazioni di base sulle caratteristiche principali dei difetti congeniti. Queste informazioni dovranno essere sempre accompagnate dalla descrizione dettagliata del o dei difetti congeniti evidenziati. La descrizione delle malformazioni congenite dovrà essere sempre presente anche qualora i difetti venissero codificati direttamente dal pediatra/neonatologo che compila la scheda. Per la codifica viene attualmente utilizzata la IX classificazione internazionale delle malattie (ICD9 CM). E’ necessario che tutte le informazioni suddette vengano raccolte in modo standardizzato utilizzando criteri di codifica univoci per tutto il territorio nazionale e possibilmente in linea con quanto già utilizzato a livello europeo dall’EUROCAT. L’adozione di una scheda unica a livello nazionale potrebbe risultare di utilità per mantenere una uniformità nella rilevazione tra i diversi registri regionali. Allo stesso tempo però, poiché il confronto a livello nazionale sarà effettuato sui dati già codificati forniti dai diversi registri su supporto informatico, sarà necessario e sufficiente per ciascun registro riportare le informazioni in un tracciato record standardizzato (minimum data set) utilizzando gli stessi criteri di codifica adottati a livello nazionale. Ciascun registro regionale, in tal modo, sarà libero di ampliare il numero delle informazioni da raccogliere, per proprie ricerche scientifiche o altri fini sanitari, purché vengano rilevate tra le altre le variabili base sottoelencate. Con cadenze periodiche (es. trimestrale) ciascun registro elabora i dati in proprio possesso per valutare l’incidenza delle malformazioni tra i nati sorvegliati, effettua test statistici per rilevare eventuali aumenti o diminuzioni significativi sia nel tempo che nello spazio rispetto ai valori di riferimento. Periodicamente, ma con cadenza definita, ciascun registro invia il file dei dati rilevati nel periodo, secondo il tracciato record definito a livello nazionale, al registro dell’Istituto

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Superiore di Sanità. Contestualmente saranno inviati i dati relativi al denominatore dello stesso periodo. Variabili da rilevare per un registro nazionale, tracciato record e codifica Ai fini della costituzionedi un registro nazionale c/o l’Istituto Superiore di Sanità cumulando i dati raccolti dai registri attivati a livello regionale, sono necessarie un ristretto numero di informazioni che però debbono essere raccolte in modo standardizzato. Di seguito viene fornito l’elenco delle informazioni che debbono essere rilevate per ciascun nato con MC, riportando i criteri di codifica da adottare ed un tracciato record standard. La scheda di rilevazione deve recare almeno le seguenti informazioni:

- numero di identificazione del neonato - data di nascita - codice del luogo del parto - sesso - parto singolo o plurimo - ordine di nascita - vitalità alla nascita - data di morte (se neonatale) - peso alla nascita - data ultima mestruazione - età gestazionale - vitalità 0-6 giorni - Se la malformazione è stata rilevata in epoca prenatale: età gestazionale alla

diagnosi - Esami prenatali effettuati : amniocentesi, ultrasuoni, prelievo villi coriali, altro tipo

di indagine prenatale - cariotipo del nato/feto - Se nato morto o deceduto, è stata eseguita autopsia - comune di residenza della madre - data di nascita della madre - età della madre al momento del parto - storia gravidica precedente - occupazione materna - titolo di studio della madre - consanguineità - concepimento ottenuto con tecniche di procreazione assistita - malattie precedenti - malattie insorte in gravidanza - esposizioni abituali - esposizioni saltuarie - uso di farmaci nel primo trimestre di gravidanza - data di nascita del padre

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- età del padre al momento del parto - occupazione del padre - titolo di studio del padre - malattie croniche del padre - Se identificata una sindrome, codice - codice della/e malformazioni (1-8) - descrizione della/e malformazione/i - malformazioni in: - fratelli - madre/famiglia della madre - padre/famiglia del padre

Per ciascuna di queste informazioni già esiste una specifica codifica che sarà adottata per una raccolta uniforme dei dati. Gli strumenti operativi di indagine (scheda di rilevazione e manuali di codifica) dovranno essere predisposti da un gruppo multidisciplinare ad hoc, potendo fare riferimento a quelli utilizzati nelle esperienze in corso. Analisi dei dati

Con cadenza periodica il registro regionale elabora in proprio i dati rilevati, effettua analisi statistiche per rilevare eventuali aumenti o diminuzioni di frequenza rispetto ad opportuni riferimenti, e per rilevare la eventuale presenza di eterogeneità o addensamenti spaziali. L’elaborazione dei dati collezionati nell’archivio nazionale sono a cura del gruppo centrale a questo dedicato. Fasi operative per l’attivazione

• Presentazione del documento agli interlocutori • Predisposizione degli strumenti operativi di indagine e del pacchetto per la formazione • Sperimentazione in ambiti selezionati e monitoraggio delle fasi di implementazione (fase pilota)

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ALLEGATO A CRITERI DI INCLUSIONE/ESCLUSIONE DEI CASI TRA QUELLI OGGETTO DI REGISTRAZIONE: Anomalie minori da escludere dalla registrazione, in accordo con la procedura utilizzata dal Progetto EUROCAT, a meno che non si verifichino in associazione con altre anomalie soggette a notifica (tra parentesi il codice secondo la 9a rev ICD). Anomalie dell’occhio • Stenosi del dotto lacrimale (74365) Anomalie dell’orecchio • Anomalie minori o non specificate dell’orecchio (cod. 7443) • Appendice o lobulo preauricolare (74411) • Altra appendice o lobulo (74412) Sistema cardiovascolare • Soffio cardiaco funzionale o non specificato (7852) • Assenza o ipoplasia dell’arteria ombelicale, arteria ombelicale singola (7475) • Dotto arterioso pervio (7470) (in bambini < 37 settimane o < 2.500 g.) Sistema digerente • Lingua a cravatta (7500) Genitali esterni • Testicolo ritenuto (7525) ed ectopia testicolare non specificata (75253) • Idrocele congenito o idrocele del testicolo (cod. 7786) • Fimosi (605) • Ipospadia quando il meato si trova davanti al solco coronarico, glandulare o di primo grado (752601) Arti • Scatto dell’anca (segno di Ortolani) • Piede torto di origine posturale (75473) • Metatarso varo posturale o non specificato o metatarso addotto (75452) • Piede torto calcaneovalgo posturale o non specificato o piede calcaneovalgo (754607) • Anomalie minori o non specificate del piede quali alluce valgo, alluce varo, o dita del piede “a martello” (75560) Altre anomalie muscoloscheletriche e anomalie dei tegumenti • Spina bifida occulta non complicata (75610) • Petto escavato (75636 o 75481) • Anomalie minori o non specificate del naso (74819) • Deformità minori o non specificate della faccia (74491) • Anomalie minori del capezzolo (75768) • Capezzolo accessorio o ectopico (75765)

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• Ernia ombelicale congenita (5531), ernia inguinale (550), paraombelicale (5531), ventrale o incisionale (5532), ernia iato (7506) • Solco palmare abnorme (7572) • pigmentazione/depigmentazione della pelle con superficie minore di 4 cm2: macchia della pelle (75731), nevo (75738), angioma (2280), emangioma (2280), angioma cavernoso (2280), linfangioma (2281), macchie alla nascita (75738) • fossetta sacrale (7578 o 6851)

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ALLEGATO B

SELEZIONE DI LAVORI SCIENTIFICI PUBBLICATI SU RIVISTE INTERNAZIONALI DA PARTE DI GRUPPI COLLABORATIVI DEI REGISTRI REGIONALI DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE. PERIODO 1993-98 Bianchi F, Calabro A, Calzolari E, Mastroiacovo PP, Petrelli G, Spagnolo A, Tenconi R. Cluster of anophthalmia: No link with benomyl in Italy ... BMJ, 308: 205, 1994. (Letter) Bianchi F., Cianciulli D., Pierini A., Seniori Costantini A. Congenital malformations and maternal occupation: a registry based case-control study. Occup Environ Med 1997, 54: 223-228. Bianchi F., Candela S., Calzolari E., Cordier S. Aymé S. et al. Ergonomic Stressors, Physical Constraints And Adverse Pregnancy Outcomes (submitted to Int. J. Epidemiol.) Calzolari E, Volpato S, Bianchi F, Cianciulli D, Tenconi R, Clementi M, Calabro A, Lungarotti S, Mastriacovo PP, Botto L, Spagnolo A, and Milan M. Omphaloce and gastroschisis: a collaborative study of five Italian congenital malformation registries. Teratology 1993; 47(1):47-55. Calzolari E, Bianchi F, Dolk H, Milan M. Omphalocele and gastroschisis in Europe: a survey of 3 million births 1980-1990. EUROCAT Working Group. Am J Med Genet 1995; 58(2):187-194. Calzolari E., Bianchi F., Dolk H., Stone D., Milan M. and Eurocat Working Group. Are Omphalocele and Neural Tube Defects Related Congenital Anomalies?:Data from 21 Registries in Europe (EUROCAT) 1997; Am. J. Med. Genet. 72:79-84. Clementi M, Tenconi R, Collins A, Calzolari E, Milan M. Complex segregation analysis in a sample of consecutive newborns with cleft lip with or without cleft palate in Italy. Hum Hered 1995; 45:157-164. Clementi M, Tenconi R, Bianchi F, Botto L, Calabro A, Calzolari E, Cianciulli D, Mammi I, Mastroiacovo P, Meli P, Spagnolo A, Turolla L, Volpato S. Congenital Eye Malformations: A Descriptive Epidemiological Study in about one Million Newborns in Italy. Birth Defects: Original Article Series; 32, 1: 411-422, 1996. Clementi M, Angi M, Forabosco P, Di Gianantonio E, Tenconi R. Inheritance of astigmatism. Evidence for a major autosomal locus. American Journal of Human Genetics 1998; 63:825-830. Clementi M, Tenconi R, Forabosco P, Calzolari E, Milan M. Inheritance of cleft palate in Italy. Evidence for a major autosomal recessive locus. Hum Genet 1997; 100:204-209 Cocchi G, Magnani C, Morini MS, Garani GP, Milan M, Calzolari E and IMER group. Urinary Tract abnormalities (UTA) and associated malformations: data of the Emilia Romagna Registry. Eur J Epidemiol 1996; 12(5):493-497

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ALLEGATO C

BIBLIOGRAFIA CONSULTATA 1. Geddes M. A cosa servono i Registri Tumore? Epidemiologia e Prevenzione 1992; 51:7-8. 2. Kallén B. Different types of Birth Defects Registries. In: Kallén B. eds, Epidemiology of Human Reproduction. Boca Raton, Florida, CRC Press, 1988; 76-77. 3. Mastroiacovo PP., Bianchi F. Epidemiologia descrittiva dei difetti congeniti alla nascita in Italia. Epidemiologia e Prevenzione 1991; 48/49:94-103. 4. International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring System. Congenital Malformations Worldwide. Amsterdam, Elsevier, 1991. 5. Dolk H., Lechat MF. Health Surveillance in Europe: Lessons from EUROCAT and Chernobyl. Int J Epidemiol 1993; Vol.22,3:363-8. 6. Coordinamento Nazionale dei Registri Italiani sulle Malformazioni Congenite. Rapporto sulla sorveglianza delle Malformazioni Congenite in Italia. Riv It Pediatr 1989; 15: 663. 7. Meli P. Spagnolo A. e Gruppo Collaborativo dei Registri Italiani delle Malformazioni Congenite. Sorveglianza delle malformazioni congenite in Italia (1986-90): Revisione e standardizzazione delle metodologie di rilevamento e risultati dell'esperienza collaborativa tra i Registri Italiani. Rapporti ISTISAN, Istituto Superiore di Sanità, Roma, 1994. (in stampa) 8. Paduano M., McGhie J., Boulton A. Mystery of Babies with no eyes. Observer 1993; January 17:5. 9. Spagnolo A., Bianchi F., Calzolari E., et al. Anophthalmia-microphthalmia and Benomyl in Italy: a multicentric study on 940,615 newborns. Reproductive Toxicology, 8,5:397-403,1994. 10. Gilbert R. "Clusters" of anophtalmia in Britain. BMJ 1993; 307:340-1. 11. Stoll C., Alembik J., Dott B., Roth MP. Epidemiology of congenital eye malformations in 131,760 consecutive births. Ophtalmic Paediatrics and Genetics 1992; 13:179-86. 12. Dolk H., Elliot P. Evidence for "clusters of anophtalmia" is thin. BMJ 1993; 307:203. 13. Cordier S., Bergeret A., Goujard J., Ha MC., Aymé S., Bianchi F. et al: Congenital Malformations and Maternal Occupational Exposure to Glycol Ethers. Epidemiol, 8,4: 355-363, 1997.

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14. Dolk H., Vrijheid M., Amstrong B., Abramsky L., Bianchi F. et al.: Risk of Congenital anomalies near hazardous-waste landfill sites in Europe: the EUROHAZCON study. The Lancet 352:423-7, 1998. 15. Arreté du 10 février 1986 portant création du Comité National des Registres. Ministre de la Recherche et de la Technologie - Ministre des Affaires Sociales et de la Solidarité Nationale. Paris, Journal Officiel du 13 mars 1986. 16. INSERM et Direction Générale de la Santé. Comité National des Registres. Rapport

d'Activité Février 1986-1989. Paris, INSERM, 1989; Pag.47.