Clostridium spp.

Microorganismi ubiquitari (terreno, vegetazione in decomposizione, sedimenti marini, intestino umano e altri vertebrati).

Anaerobi stretti (con rare eccezioni di tolleranza di O2 >0.05%). Sporigeni. Gram+

Produttori di tossine: istotossine e neurotossine

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Malattia Agente Tossina Enteropatie

Tossinfezione alimentare

C. perfringens tipo A

Enterotossina

Enterite necrotizzante

C. perfringens tipo C

β-Tossina

Colite da antibiotici

C. difficile Tossina A

Enterocolite neutropenica

C. septicum (e altri)

? β-Tossina

Sindromi neurologiche

Tetano C. tetani Tetanospasmina Botulismo C. botulinum Tossine

botuliniche A-G Infezione tessuti molli

Gangrena gassosa

C. perfringens α-Tossina

BOTULISMO (Botulus = salsiccia)

Grave intossicazione acuta causata daneurotossina di Clostridium botulinum. 1. Tossinfezione alimentare (tossine A, B, E) 2. Da ferita (A, B) No sintomi G.I. 3. Infantile. Ingestione di spore che producono

tossine in condizioni ottimali nell'intestino delbambino. Di solito veicolato dal miele.Isolamento di C. botulinum dalle feci.

Epidemiologia

• Dalla tradizionale associazione con cibi conservati a cibi non conservati industriali e fast-food

• Contaminazione di acqua trattata (clorata e ossigenata) estremamente difficile

TOSSINE BOTULINICHE

• Si legano alla membrana presinapticabloccando la secrezione di acetilcolina con conseguente interferenza sulla trasmissionealle sinapsi colinergiche periferiche.

• Impiego terapeutico (Botox): strabismo, acalasia, blefarospasmo

• “Correzioni” estetiche…

TOSSINE BOTULINICHE (PM ~ 150 kDa):

• A (USA), B (Europa), E (C. butyricum) prodottiittici, raramente F (C. baratii): malattia nell'uomo. Ce D ⇒ mammiferi e uccelli.

• A: ↑ gravità; ↑ mortalità

• i più potenti veleni conosciuti (DL per l'uomo: < 1μg).

• non lasciano immunità.

• inattivate a 100° per 10' o a 80° per 30'.

• Condizioni ottimali di crescita: pH alcalino;T > 30°.

• A e B: ubiquitarie nel terreno ⇒ conserve di

frutta e verdura, insaccati, carne in scatola.E: sedimenti lacustri e marini ⇒ pesce conservato.

• Presenti soprattutto in vivande preparate

artigianalmente. • Spore resistenti all'ebollizione per varie ore.

Meccanismo d’azione delle tossine botuliniche

Inibizione del rilascio di acetilcolinaa livello sinaptico

La Tossina Botulinica Come Arma Biologica

•1 g. di tossina cristallizzata può causare la morte di più di 1 milione di persone in condizioni ottimali.•Utilizzata a scopo bioterroristico in Giappone fra il 1990 e il 1995 dalla setta Aum Shinrikyo senza successo

•Colture di C. botulinum somministrate da giapponesi a prigionieri cinesi in Manciuria con effetto letale

•Sviluppata fino dalla II guerra mondiale da americani e sovietici.

•Prodotta da Iran, Iraq, Corea del Nord e Siria.

•Inodore, incolore, insapore

•Inattivata dal calore: ≥ 85° per 5 minuti

MANIFESTAZIONI CLINICHE (I)

- Assenza di febbre. Incubazione 12-36 h (6 h-8 gg.) • Fase prodromica. Astenia, vertigini. Vomito:

sempre con tossina E, < 30% dei casi contossine A e B.

• Secchezza delle fauci (d.d.: faringiti), ileo

paralitico e ritenzione urinaria (effettoanticolinergico).

INTERVALLO DI INCUBAZIONE IN UNA SERIE DI 59 PAZIENTI ESPOSTI A C. BOTULINUM

PAZIENTE CON BOTULISMO LIEVE (CONC. SIERICA DI TOSSINA 40 X 10-12 g/ml)

MANIFESTAZIONI CLINICHE (II) Sintomi neurologici (subito o dilazionati fino a 3 gg.). • Paresi simmetrica flaccida precoce dei nervi cranici. Diplopia,

fotofobia, strabismo divergente da paresi deglioculomotori, pupille in midriasi fissa;

• disfagia, disartria, disfonia (localizzazione bulbare).

• Paresi simmetrica flaccida discendente dei nervi motori e

autonomi (con progressiva insufficienza respiratoria fino all'arresto)

• Arresto cardiaco (loc. bulbare) • Assenza di deficit sensitivi e di distrurbi psichici • Ipotensione posturale

Caratteristiche di una Epidemia Compatibile con Disseminazione Intenzionale di Tossina Botulinica.

•Epidemia di notevoli proporzioni di casi di paralisi acuta flaccida ad evidente esordio craniale•Epidemia di tossina botulinica di tipo insolito (C, D, F, G, o E quando non sia acquisita da prodotti ittici)•Epidemia riconducibile ad un fattore geografico comune (es: aeroporto, luogo di lavoro…) ma senza esposizione ad elementi condivisi. Caratteristiche compatibili con esposizione ad aerosol.

•Casi multipli simultanei senza fonte di contagio apparente (anamnesi epidemiologica e dietetica).

DECORSO ED EVOLUZIONE

• La sintomatologia può ancora progredire dopo ilricovero.

• Letalità <10% ⇒ arresto cardiorespiratorio. • Guarigione graduale dopo settimane o mesi

dall'esordio clinico. • Alcune manifestazioni cliniche possono

persistere per anni (stipsi, difetto diaccomodazione, ecc.)

DIAGNOSI DI LABORATORIO ESTRUMENTALE

Esami ematochimici normali;

• elettromiografia (risposta rapida-ripetitiva)

• potenziali evocati (ampiezza diminuita)

• coprocultura: inoculazione eneutralizzazione tossine nel topo

Diagnosi di Laboratorio

Saggio biologico nel topo: siero, feci, aspirato gastrico, vomito, cibi sospetti ottenuti prima delle somministrazioni delle antitossine

E’ necessario fornire la lista di farmaci somministrati al paziente perché possono essere tossici nel topo (dialisi)

Livello di sensibilità: 0.03 μg di tossina. Risultati in 6-96 h. Tipizzazione delle tossine con antitossina specifica.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE • S. di Guillain-Barré ⇒ alterazioni sensitive, paralisi ascendente, ⇑ proteine nel liquor. • Myasthenia gravis e altre sindromi miasteniche (assenza di

sintomi SN autonomo) • Overdose da anticolinergici (atropina, Belladonna). • Meningiti, encefaliti. • Vasculopatie cerebrali (segni di lato) • Poliomelite: assenza di febbre, paresi asimmetrica

Terapia

Considerazioni preliminari:

riduzione della mortalitànegli ultimi 50 anni (25% ⇒ 6%)

paralisi può persistere per mesi richiedendo ventilazione meccanica, nutrizione enterale e parenterale e terapia delle complicanze

TERAPIA

• Clisma e lavanda gastrica nel B. infantile(eliminazione delle spore fonte di tossine).

• Sondino naso-gastrico nell'ileo paralitico ascopo nutritivo e decompressivo.

• Ventilazione assistita per insufficienzarespiratoria.

• Antitossina Trivalente (ABE) e.v. e i.m.(anafilassi!). ↓ mortalità

POSIZIONE PREFERITA PER PAZIENTI NON VENTILATI CON BOTULISMO

Immunoterapia

Immunizzazione passiva precoce con antitossina equina per limitare il danno neurologico senza peraltro invertire il processo paralitico esistente.

Antitossina trivalente (ABE). Eptavalente (ABCDEFG) disponibile solo per l’esercito americano.

10 ml diluiti 1:10 in soluzione fisiologica per infusione e.v. lenta (anafilassi!)

Vaccino Antitossina Botulinica

• Anatossina botulinica induce immunitànel corso di diversi mesi: inefficace nella

profilassi post-esposizione.

•Vaccino ricombinante in sviluppo

• Vaccinazione di massa improponibile

TETANO Clostridium tetani: spore terminali conaspetto a "bacchetta di tamburo"resistenti a bollitura fino a 1h e a moltidisinfettanti. Presenti nell feci umane e di animali(terreni concimati ⇒ spore nel terrenoper anni.

C. tetani: bacillo Gram+, con spore terminali a “bacchetta di tamburo”

EPIDEMIOLOGIA

• Circa 1 milione di casi/anno, specie nei paesi in via di sviluppo (incidenza 20 casi/100.000 abitanti): contaminazione della ferita ombelicale (tetanoneonatale), ferite, otiti croniche, manovre ostetriche,iniezioni e vaccinazioni con aghi non sterili, aborti, puntura dei lobi auricolari, rituali con scarificazionecutanea e circoncisione femminile.

• Nel mondo occidentale (0.02-0.1 caso/100.000

abitanti): ferite gravi devitalizzanti sporche diterriccio (incidenti), ustioni, punture con spine, morsi di animali. Casi limitati a soggetti anziani nonvaccinati (specie donne) ⇒ vaccinazione obbligatoria dal 1968 (reclute dal 1938).

Tetanus - United States, 1947-1999

1950 1960 1970 1980 19900

100200300400500600700Cases

Tetanus - 1995-1997Injuries and Conditions

Puncture38%

IDU18%

Laceration17%

Abrasion9%

Chr wound7%

Unknown6%

Diabetes3%

Surgery3%

Data available for 120 of 124 reported cases

Spore di C. tetani in ferite lacero-contuse ⇒ crescita limitata dibatteri ⇒ lisi ⇒ liberazione ditetanospasmina (neurotossinasensibili agli enzimi proteoliticiinattivata a 65° per 5') ⇒gangliosidi neurali (giunzionemioneuronale degli α-motoneuroni).

PATOGENESITetanospasmina 151 KDa

Migrazione retrograda (anche via sinapsi)

Cellule inibitorie presinaptiche (inibizione interneuroni locali glicinergici e neuroni discendenti GABAergici)

Inibizione secrezione trasmettitore (inattivazione sinaptobrevina)

A) Ipertonia sistema simpatico B) Aumento tono e rigiditàmuscolare (spasmo simultaneo agonisti e antagonisti)

- Diffusione veloce per via linfatica edematica: muscoli con vie nervose corteinteressati per primi (facciali,masticatori e cervicali)

- Diffusione più lenta attraverso leterminazioni nervose: proporzionalealla quantità di tossina e alla lunghezzadelle vie nervose che la tossina devepercorrere per giungere al nevrasse

Tetano localizzato: spasmi localizzati alla regione anatomica porta di inoculazione delle spore. Prognosi benigna anche se spesso evolve in tetano generalizzato. Tetano cefalico: manifestazione insolita risultante da ferite alla testa. Interessa 1 o più nervi cranici. Può evolvere in tetano generalizzato. Tetano neonatale (grave) compare entro 12 gg. dalla nascita per contaminazione della ferita ombelicale. Mortalità elevata (>90%%) da apnea (I settimana) o sepsi (II settimana).

MANIFESTAZIONI CLINICHE (TETANOGENERALIZZATO). I. Incubazione media 4-15 gg: tempo di incubazione eperiodo di onset di breve durata ⇒PROGNOSI GRAVE. I sintomi possono persistere per 1-2 mesi. 1. Fase prodromica: cefalea, astenia locale o

generale ⇒ rigidità muscolare, crampi, difficoltà di masticazione, disfagia.

2. Trisma (ipertonia dei masseteri, risus

sardonicus) ⇒ diffusione ad altri gruppimuscolari. Opistotono (flessione arti sup, estensione arti inf.) doloroso, rigidità addominale.

Risus sardonicus

Opistotono

MANIFESTAZIONI CLINICHE (TETANOGENERALIZZATO) II.3. Crisi spastiche. 1-4 gg. dopo l'inizio dei sintomi (se <

48h prognosi grave). Contrazioni muscolari doloroseparossistiche generalizzate scatenate da stimolitattili, luce e rumore. Durano da alcuni secondi aminuti. Complicanze: apnea da laringospasmo,fratture ossee e tendinee, rabdomiolisi. In caso dievoluzione benigna scompaiono dopo 3-4 settimane.

4. Iperattività del sistema nervoso simpatico ed eccessodi secrezione di catecolamine ⇒ febbre elevata(>40°), sudorazioni, tachicardia, vasocostrizioneperiferica, crisi ipertensive e ipotensive (danzavascolare). Complicanza: arresto cardiaco (causa dimorte più frequente).

COMPLICANZE Ipossia

Polmonite da aspirazione o per ventilazione assistita

Tromboembolie

Aritmie cardiache, iper e ipotensione (instabilità delsimpatico)

Fratture vertebrali o delle ossa lunghe

Piaghe da decubito

Sepsi

Ulcera peptica

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• Meningite (rigidità nucale) • Ascesso dentario (trisma) • Peritonite (contrattura muscoli addominali) • Rabbia (disfagia) • Tetania ipocalcemica (spasmi carpopedalici, ⇓ Ca++) • Epilessia • Astinenza da narcotici (storia clinica, risposta al

naloxone)

PROGNOSI

Buona nel tetano localizzato.Letalità elevata nel tetanogeneralizzato soprattuttonegli anziani (40-50%).Letalità >90% nel neonato.

TRATTAMENTO • Ricovero in reparto di rianimazione • Evitare stimoli (ambiente scuro, silenzioso, ridurre al minimo gli interventi) • Benzodiazepine (Diazepam) come sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti • Se benzodiazepine insufficienti ⇒ blocco neuromuscolare (curarici) • Ventilazione assistita (sedazione e controllo spasmi) • Immunoglobuline specifiche (500 U): riducono decorso e gravità. • α-β bloccanti (tachiaritmie, controllo pressione) • Eparina (profilassi tromboembolica) • H2-inibitori o inibitori pompa protonica (profilassi ulcera peptica) • Nutrizione con sondino nasogastrico o parenterale totale • Mantenere equilibrio idro-salino

PROFILASSI Attiva: Tossoide tetanico (tetanospasmina inattivata con formaldeide): 10 U × 3 conferiscono immunità al tetano nel 95% dei casi × 10 aa. Passiva: 250-500 U TIg umane i.m.

COME COMPORTARSI CON UN PAZIENTE CHE SI PRESENTA IN PS CON UNA FERITA.

Piccole ferite puliteFerite

maggiori

Ultima dose vaccino Tox TIg Tox TIg

< 5 anni

5 - 10 anni

> 10 anni

? o non immunizzato

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