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MFN0366-A1 (I. Perroteau) - comunicazione cellulare - trasduzione del segnale

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Negli organismi pluricellulari, ciascuna cellula risponde alle informazioni chericevute dalle altre cellule. Questo meccanismo rende ciascuna celluladipendente dalle altre. La communicazione cellulare è alla base dell’omeostasiacellulare e del funzionamento di tessuti ed organi.

La comunicazione tra le cellule avviene essenzialmente attraverso l’interazionetra ligando e recettore.

Se la cellula “A” comunica con la cellula “B”: Il “ligando” è la molecolaespressa da “A” e il recettore è la molecola espressa dalla cellula “B”



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•I ligandi sono di svariate nature biochimiche (steroidei, peptidi, derivati diaminoacidi, ioni).•I ligandi possono essere molecole solubili che sono rilasciate dalle celluleche le producono oppure essere molecole transmembrana che rimangonoassociate alla cellula che le producono.•I ligandi solubili lipofilici possono entrare nella cellula bersaglio e interagirecon recettori intracellulari•I ligandi solubili idrofilici interagiscono con recettori esposti alla superficiedella cellula bersaglio.



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Ligandi solubili-Comunicazione endocrina-Comunicazione paracrina-Comunicazione autocrina-Comunicazione sinaptica

Ligandi transmembrana o associati alla matrice extracellulare

-Comunicazione iustacrina-Adesione cellulare



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Celluleendocrine

ormoni

vaso

Cellulebersaglio

Comunicazione endocrinaI ligandi (ormoni) sono rilasciati dallecellule endocrine nei vasi e attraversola circolazione raggiungono, adistanza, le cellule bersaglio cheesprimono i specifici recettori.

Comunicazione paracrinaI ligandi sono segnali solubili riasciatinello spazio intercelluare e diffusioneverso le cellule bersaglio

Cellula cheproduce illigando

Cellulebersaglio

ligando



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Comunicazione autocrinaLe cellule che rilasciano il ligandoesprimono anche il recettore e siautostimolano.

Comunicazione sinapticaIl ligando solubile chiamatoneurotrasmettitore è rilasciato dalneurone nello spazio circoscritto dellasinapse realizzata tra il neurone e lacellula bersaglio chiamata anche cellulapost-sinaptica. Il neurotrasmettitore nonpuò diffondere al di fuori della sinapse.

Cellule segnali (neuroni presinaptici)

Cellule bersaglio (postsinaptiche)

ligando(neurotrasmettitore)



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Comunicazione iustacrinaIl ligando è una molecola transmembrana oppure una molecola della matriceextracellulare. Questa comunicazione richiede il contatto diretto cellula-cellulaoppure cellula-matrice

Cellulasegnale

Cellulabersaglio

recettoreligando

Interazioni eterofiliche

Adesioni omofiliche

Adesioni cellule-matrice



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Ligando

Recettore

L’interazione tra ligando e recettoreattiva il dominio intracellulare delrecettore che a sua volta attiva unacascata di reazioni che propagano ilsegnale all’interno della cellula(trasduzione del segnale).



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Le risposte cellulari risultano dell’integrazione della trasduzione di numerosi segnali

Il risultato della trasduzionedel segnale può essere uncambiamentodell’organizzazione delcitoscheletro, delmetabolismo , dell’adesione,dell’espressione genica... Leconseguenze a lungo terminepossono essere ildifferenziamento, laproliferazione, la migrazione,la morte cellulare.



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Il ligando può entrare nella cellula einteragire con un recettore intracellulare

Nelle adesioni cellule-cellule, la nozionedi ligando e recettore si confonde.Entrambi sono molecole transmembranae la segnalazione è bidirezionale.Segnalazione omofilica tra molecoletransmembranaSegnalazione eterofilica tra molecoletransmembrana

Nell’adesione alla matrice extracellulare,fibronettina, laminia e collagene sono iligandi delle integrine (recettori)

Ligandi solubili possono diffondereattraverso la matrice extracellulareoppure essere rilasciati direttamente nellospazio intercellulare

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Ciascuna cellula integra più informazioniMFN0366-A1 (I. Perroteau) - comunicazione cellulare - trasduzione del segnale


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Un sistema complesso!



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MFN0366-A1 (I. Perroteau) - Apoptosi


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Possiamo distinguere due tipi di morte cellulare:

la necrosi e l'apoptosi

-NECROSI: è la morte cellulare accidentale, che si verifica in risposta ad unampia varietà di noxae patogene (ipossia, ipertermia, ischemia, reazioniimmunitarie, virus, traumi cellulari, radiazioni, sostanze tossiche ecc.).

-APOPTOSI: dal greco apwptosis (=caduta), costituisce invece la mortecellulare programmata, cioè un processo fisiologico, che può però venireinnescato da fattori patologici e che, unitamente alla proliferazione cellulare,provvede al controllo omeostatico del numero di cellule in un determinatotessuto.A differenza della necrosi, la cellula partecipa attivamente (il processorichiede energia e sintesi proteica) a determinare gli eventi che ne produconola morte. Si dice che la cellula viene indotta a commettere suicidio. Ilprocesso apoptotico, sebbene abbia nei vari modelli caratteristiche comuni,sicuramente non é un fenomeno univoco e può essere spontaneo o indottoda agenti di diverso genere.



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L'omeostasi tra la produzione di nuove cellule e l' eliminazione delle cellule"vecchie" è uno degli obiettivi principali di ogni organismo pluricellulare. Inoltre ècomunemente accettato che in tali organismi, l' eliminazione di alcune cellule sia unprerequisito essenziale per il differenziamento in linee cellulari con diversaspecializzazione; tale fenomeno ha un carattere di importanza fondamentale, adesempio, nel corso dello sviluppo fetale.

La maggior parte, se non tutte le cellule hanno la capacità di auto-distruggersimediante l'attivazione di un programma di suicidio al quale sembrano fareeccezione solo cellule particolarmente specializzate quali quelle del muscolocardiaco e del tessuto nervoso. Questo programma suicida prende il nome diapoptosi o morte cellulare programmata.



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Patologie associate ad un aumento dell'apoptosi

• AIDS

• Malattie neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson Sclerosi lateraleamiotrofica, Retinite pigmentosa)

• Sindromi mielodisplastiche (Anemia aplastica)

• Danni ischemici (Infarto miocardico, Ictus)

• Epatopatie indotte da tossici (Alcool)

Patologie associate ad un'aumentata sopravvivenza cellulare.

Morte cellulare e tumori. In diverse forme tumorali le celluletrasformate in attiva proliferazione presentano una ridotta capacità disubire apoptosi in risposta a stimoli fisiologici. Questa apparenteresistenza all' apoptosi è maggiormente evidente nei tumorimetastatizzati.



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RISPOSTA MORFOLOGICA NELLA NECROSI CELLULARELa risposta di tipo morfologico è relativamente non specifica, costituisce unaevoluzione dei fenomeni di danno reversibile

-Rigonfiamento citoplasmatico e degli organuli cellulari (reticolo endoplasmico,lisosomi ecc.) e soprattutto dei mitocondri. Compaiono estroflessioni dellamembrana cellulare. Si possono formare vacuoli intra-citoplasmatici

-La necrosi coinvolge di solito gruppi di cellule contigue e si produce nel tessutocircostante una reazione infiammatoria dovuta al rilascio dei residui cellulari

-Si verificano fenomeni eterolitici, ad opera dei neutrofili richiamati dal processoinfiammatorio, che si sommano a fenomeni autolitici degli enzimi lisosomiali



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RISPOSTA MORFOLOGICA NELLA APOPTOSI- Coinvolge una singola cellula o piccoli gruppi di cellule in modo asincrono

- Perdita delle giunzioni e di altre strutture specializzate di membrana, comead es. i microvilli

- Il citoplasma si condensa e la cromatina si addensa in zolle

-Il nucleo si rompe in diversi frammenti e si verifica contrazione citoplasmaticaper perdita di ioni e fluido. Ciò produce dilatazione e fusione delle membranedel reticolo endoplasmatico

-La cellula si spacca in frammenti circondati da membrana citoplasmatica divaria dimensione che contengono organuli citoplasmatici intatti e frammentinucleari chiamati corpi apoptotici

-I corpi apoptotici costituiscono un potente stimolo alla fagocitosi da parte dellecellule che sono capaci di fagocitosi che così li eliminano-Dato che i corpi apoptotici sono circondati da membrana non vi è rilascio dicontenuti cellulari nello spazio extracellulare e quindi fenomeni infiammatori



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Necrosi

Apoptosi



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APOPTOSIS-ACTIVE CELLULAR SUICIDE-TYPICALLY AFFECTSSINGLE CELLS. Neighboring cells remain healthy. Apoptotic cell deathusually does not lead to an inflammatory response.



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SEM e TEM di cellule di topo intatte e apoptotiche. Cellule intatte sono coperte dimocrovilli mentre le cellule apoptotiche sono riconoscibili dalle numerose vescichettelisce.

Apoptotic cell Intact cell



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1-Attivazionedi proteasi

2-Attivazione diendonucleasi

3-Attivazione di flippasi dellamembrana plasmatica (flipflopdi fosfatidilserina)

APOPTOSIDiminuzione di volumeCondensazione della cromatinaCondensazione del citoplasmaFrammentazione della cromatinaFormazione dei corpi apoptoticiEliminazione per fagocitosi

Cambiamenti morfologici

4-Macrofago:fagocitosi dei corpiapoptotici che sonoriconoscibilidall’esposizione delfosfolipidefosfatidilserina



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L’apoptosi è un fenomeno attivo che richiede l’attivazione di enzimi specifici e lasintesi di nuove proteine. Le manifestazioni morfologiche dell’apoptosi sonoprecedute da una fase di latenza necessaria allo svolgimento della cascata diattivazione degli enzimi specifici e alla sintesi di nuove proteine necessarie alprocesso apoptotico. La fase di latenza è a sua volta suddivisa in due fasi seprate dal“punto di non ritorno”. Prima del punto di non ritorno la cellula potrà essere salvatadalla presenza di un segnale di sopravvivenza (segnale anti-apoptotico) mentredopo il superamento del punto di non ritorno (attivazione di proeasi e endonucleasi)il processo è irreversibile.



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MEDIATORI DELL'APOPTOSI:• Estrinsici mediati da recettori di morte: Interazioni con il sistemaimmunitario: le cellule vanno incontro ad apoptosi in seguito a cambiamentinel contenuto intracellulare indotti dall'interazione con cellule citotossiche• Intrinsici mediati da sensori intracellulari: Condizioni avverse (ipertermia,ipotermia, ischemia, radiazioni), farmaci antitumorali, tossine, agenti chimici,rimozione di uno stimolo (androgeni nella prostata, carenza di fattori trofici)

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I mitocondri sono organilliimportanti nella regolazione trasopravvivenza e morte cellulare:perché proteine anti- e pro-apoptotiche interagiscono con lamembrana mitocondriale esterna.

1 Stimoli apoptotici2 attivazione delle molecole pro-apoptotiche3 rilascio dai mitocondri di co-attivatori delle proteasi tra cui ilcitocroma c4 attivazione delle proteasi(chiamate “caspasi”)5 proteolisi e morte cellulare



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MECCANISMI DELL'APOPTOSI

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MECCANISMI DELL'APOPTOSI-Si verifica una frammentazione del DNA che costituisce un eventoprecoce e determina irreversibilmente la morte cellulare prima che siverifichino variazioni della permeabilità di membrana

-La frammentazione del DNA avviene in modo molto specifico: inframmenti che sono multipli di 180-200 coppie di basi, che è lalunghezza del DNA arrotolato attorno ad un ottamero istonico nelnucleosoma

-Ciò è legato alla attivazione di una endonucleasi specifica presentenel nucleo. Si tratta di un solo enzima o di una famiglia di enzimistrettamente correlati

-La frammentazione del DNA è probabilmente preceduta daun'alterazione della struttura della cromatina (poliamine, variazioni dipH intracellulare) che permette l'attivazione della endonucleasi.

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Le endonucleasi attivate dall’apoptosi tagliano ilDNA in corrispondenza dei nucleosomi e iframmenti prodotti sono dunque dei multipli di180-200 paie di basi nucleotitiche.

1 pesi molecolari (SM); 2 DNA di cellule di controllo, nonapoptotiche, con cromatina intatta ( C ); 3 DNA di cellule BALB/capoptotiche; 4 DNA di cellule MRL/Ipr aopototiche

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Colesterolo

PhosphadidylethanolaminePhosphadidylinositol Phosphadidylserine

citosol

Spazio extracellulareSphingomyelin Glycolipid Phosphadidylcholine

Colesterolo

Asimmetria dicomposizione dellamembrana plasmatica

I corpi apoptotici sono riconosciuti dalle cellule vicine che svolgono lafagocitosi perché espongono sulla superficie cellulare la fosfatidilserinamentre nelle cellule intatte la fosfatidilserina è esposta sul lato intracellulare



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Nuclei intatti marcati con propidium iodide

Macrofago (fleccia) che haingolfato due corpi apoptotici

vital thymocyte

Cellula del timo che ha fagocitatouna cellula apoptotica

phagocitosi



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A: Tipi cellulari che vanno incontro ad apoptosi.B-D: Apoptosi e digitazione degli arti nel topo.E: Nuclei delle dellule apoptotiche colorati con acridine orange



Apoptosi durante lo sviluppo embrionale

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