Metaemoglobinemia ed anemia emolitica indotta da ... · differenziare ossiemoglobina da...

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Metaemoglobinemia ed anemia emolitica indotta da rasburicase in un paziente con deficit di G6PD: descrizione di un caso clinico e revisione della letteratura.

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L’ allopurinolo blocca la conversione di ipoxantina e xantina

in acido urico, inibendo l'enzima xantina-ossidasi ma non è l’agente

ideale per il lento inizio d’azione e la sua inattività

sull’acido urico già sintetizzato in circolo

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La sindrome da lisi tumorale è una nota complicanza grave di pazienti con neoplasie altamente proliferative (leucemie e linfomi).

La lisi massiva delle cellule tumorali può provocare iperuricemia, iperkaliemia, iperfosfatemia e ipocalcemia.

Può causare insufficienza renale a causa della precipitazione di cristalli di acido urico e sali di fosfato di calcio

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La profilassi standard o il trattamento dell’ iperuricemia

include l'uso dell’ allopurinolo, la alcalinizzazione urinaria,

l’iperidratazione e la diuresi osmotica

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Rasburicase (Elitek, Fasturtec )

Un trattamento alternativo è l’urato-ossidasi che ossida l'acido urico ad allantoina.

Non è naturalmente espressa nell’uomo, converte l’acido urico relativamente idrofobo in allantoina, che è altamente idrofila e facilmente escreta dai reni.

Si è dimostrato 15 volte superiore all’allopurinolo per os

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Dosi consigliate

Variano da 0,05 a 0,2 mg/kg una volta al giorno per 1-7 giorni (in media 2-3 giorni)

Le dosi raccomandate sono basate sul rischio di lisi tumorale:

-alto rischio e livelli basali di acido urico>7,5 mg/dl: 0,2 mg/kg una volta al giorno con durata sulla base dei livelli di acido urico

-rischio intermedio e livelli basali di acido urico<7,5 mg/dl: 0,15 mg/kg una volta al giorno con durata sulla base dei livelli di acido urico

-basso rischio e livelli basali di acido urico<7,5 mg/dl: 0,1 mg/kg una volta al giorno con durata a giudizio del clinico.

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Rapido ed efficace ma…reazioni avverse:

-cardiovascolari: sovraccarico di liquidi, ischemie coronariche, edema periferico, aritmie sovraventricolari

-sistema nervoso centrale: ansietà, febbre, cefalea -metabolismo: iper/ipofosfatemia -sistema emopoietico: neutropenia, neutropenia e

febbre -apparato gastroenterico: infezioni addominali

/gastrointestinali, diarrea, stipsi, mucosite, nausea e vomito, alterazione degli enzimi epatici, iperbilirubinemia

-apparato respiratorio: emorragie polmonari, distress/insufficienza respiratoria, faringolaringodinia.

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Rari ma importanti:

insufficienza renale acuta anafilassi aritmie, arresto cardiaco, scompenso cardiaco, cellulite dolore toracico, polmoniti, edema ed ipertensione polmonare,

cianosi disidratazione emolisi, emorragia ileo, occlusione intestinale metaemoglobinemia pancitopenia convulsioni trombosi e tromboflebiti.

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Controindicato in:

pazienti con deficit di G6PD poiché produce perossido di idrogeno in eccesso dalla distruzione dell’acido urico e dall’accelerazione del catabolismo dei suoi precursori, xantine ed ipoxantine.

Il perossido in eccesso pone a rischio sia di anemia emolitica che di metaemoglobinemia

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Metaemoglobinemia

E’ una forma di emoglobina nella quale il ferro dell’eme è ossidato in forma ferrica (Fe + ++) invece della normale forma ferrosa (Fe + +).

La forma ferrica della molecola metaemoglobinica non può legarsi all'ossigeno causando ipossia tissutale.

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Nei soggetti normali:

Lo 0,5-3% di emoglobina si autoossida a metaemoglobina ma esistono parallelamente sistemi endogeni di riduzione che mantengono i valori circa all’1% dell’emoglobina totale.

Due vie di riduzione: il sistema citocromo-b5-metaemoglobina reduttasi

NADH-dipendente, che produce circa il 99% della riduzione della metaemoglobina quotidiana (alterato nei pazienti con deficit di G6PD).

seconda via, non fisiologicamente attiva, che utilizza NADPH generato dalla glucoso-6-fosfatodeidrogenasi nello shunt dell’esoso monofosfato (necessaria la somministrazione esogena di accettori di elettroni, come il blu di metilene e la riboflavina perché sia attivata).

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Metaemoglobinemia

Forme congenite: dovute o a deficit congeniti di citocromo-b5-metaemoglobina riduttasi o a mutazioni di un singolo gene della globina (emoglobina M).

Forme acquisite: la maggior parte, per aumentata formazione di metaemoglobina da parte di vari agenti esogeni.

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Sintomi

Legati ad un’improvvisa diminuzione della cessione di ossigeno ai tessuti che non può essere immediatamente compensata.

MetHb tra 10 e 20%: cianosi, pallore cutaneo, cefalea, astenia, tachicardia, vertigini e letargia

MetHb>45%: sintomi neurologici e cardiovascolari come malessere, stanchezza, cianosi, dispnea, dolore toracico, tachicardia, insufficienza cardiaca e anche coma.

MetHb 60%: insufficienza respiratoria, depressione del SNC e morte

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Segni

Deve essere sospettata in caso di: improvviso calo della sat.O2 in assenza di sintomi. colorito cutaneo bluastro: è un segno immediato della

presenza di metaemoglobinemia. colore marrone del sangue arterioso durante

l’effettuazione di un emogas pulsossimetro fuorviante: la metaemoglobina assorbe

entrambe le lunghezze d'onda usate dal saturimetro per differenziare ossiemoglobina da deossiemoglobina in maniera uguale. Pertanto, a livelli elevati di metaemoglobina, il pulsossimetro legge una SpO2 del 85%, che corrisponde all’uguale assorbanza delle due lunghezze d'onda.

emogas arteriosa con pO2 nel range di normalità

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Terapia

-pazienti asintomatici con livelli di metaemoglobina bassi: sufficiente sospendere l’agente causale

-pazienti sintomatici con livelli di metaemoglobina > a 20%: O2, cimetidina, acido ascorbico per os e per e.v. a 500 mg/die, ossigenoterapia iperbarica, trasfusione di eritrociti concentrati ed exanguinotrasfusione

Blu di metilene: trattamento endovena di scelta alla dose di 1-2 mg/kg in 5 minuti, risposta rapida; la dose può essere ripetuta se i valori non si abbassano entro un’ora. Non utilizzare in pazienti con deficit di G6PD.

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Azione del blu di metilene in caso di deficit di G6PD

Il blu di metilene agisce attraverso la via alternativa NADPH dipendente, ma il NADPH non è prodotto dai soggetti con deficit di G6PD.

Senza questo meccanismo il farmaco si comporta come un agente ossidante ed aumenta ulteriormente la produzione di MetHb e causa crisi emolitiche.

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Deficit di G6PD e rasburicase

I pazienti con deficit di G6PD hanno una tolleranza ridotta allo stress ossidativo e quindi un maggior rischio di emolisi e metaemoglobinemia dopo somministrazione di rasburicase.

La metaemoglobinemia e l’emolisi sono noti effetti collaterali del rasburicase che derivano dallo stress ossidativo causata dal perossido di idrogeno, un sottoprodotto generato durante il passaggio da acido urico ad allantoina.

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Studi clinici su rasburicase

studio su 131 pazienti pediatrici: in un paziente nausea e vomito ed in un altro broncospasmo

studio su 278 pazienti pediatrici ed adulti: cefalea (1,8%), febbre (1,4%) e brividi (1,1%), reazioni allergiche 0,7%, interruzione del rasburicase in un bambino senza deficit di G6PD per emolisi

gruppo di studio GRAAL1 (Groupe d'Etude des Lymphomes Trial de l'Adulte sull'attività del rasburicase su linfomi): in 3 su 100 pazienti adulti aumento degli enzimi epatici, in 2 bambini con deficit di G6PD metaemoglobinemia.

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Casi di metaemoglobinemia con o senza emolisi in pazienti con deficit confermato di G6PD

paziente maschio afroamericano di 12 anni in seguito alla somministrazione di un’urato-ossidasi non ricombinante (Uricozyme) durante un test clinico ; livello di metaemoglobina 15,6%.

secondo caso in deficit di G6PD dopo rasburicase per uso compassionevole in studio internazionale nel 2003.

maschio cambogiano di 16 anni con metaemoglobinemia (livelli di 12,6%) ed emolisi dopo aver ricevuto rasburicase nel corso della sua chemioterapia per linfoma di Burkitt.

maschio laotiano di 12 anni: metaemoglobinemia pari al 10% trattata con ossigeno, exanguinotrasfusione e due dosi di blu di metilene

maschio afroamericano di 50 anni: livelli di metaemoglobinemia 9,8% con emolisi. Ha necessitato di terapia di supporto aggressiva con boli di fluidi, trasfusioni di sangue, e supporto delle vie respiratorie.

ragazzo afroamericano di 16 anni, affetto da linfoma di Burkitt che, dopo 4 ore dall’infusione del rasburicase, ha sviluppato metaemoglobinemia (4,6%) ed anemia (9,4 g/dl) . I valori di metaemoglobina hanno raggiunto il picco dell’8% in assenza di sintomi clinici e quelli di emoglobina 7,4 g/dl 16,25 ore dopo la somministrazione del farmaco. La prima trasfusione è stata eseguita a 24 ore e sono state necessarie in tutto 4 unità di concentrato di globuli rossi. Dal 2° giorno di ricovero i valori di metaemoglobina ed emoglobina sono ritornati nella norma.

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Casi di metaemoglobinemia con o senza emolisi in pazienti senza deficit di G6PD

due adulti: metaemoglobinemia (livelli di 14,9% e 21,5%), necessità di trasfusioni di globuli rossi e O2; in 1 paziente somministrate due dosi di blu di metilene

un paziente di 6 anni: metaemoglobinemia (livello 17,3%) ed emolisi; in seconda giornata di degenza pancreatite risoltasi il terzo giorno con terapia di supporto standard

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Caso clinico

P.M., maschio di origine Rumena di 16 anni con diagnosi di recidiva di leucemia linfoblastica acuta. Esami ematici: iperleucocitosi con G.B. 114.500 / uL e 20,8% di blasti, ematocrito 35,5%, piastrine 24.000/mmc,

potassio 4,2 mEq/l, azotemia 13 mg/dl, creatininemia 0,67 mg/dl, uricemia>0,1, LDH 7759 U/l, P 2,45 mg/dl e calcemia 5,3 mEq/l.

TAC encefalo nella norma. Ecografia addome: fegato megalico con diffusa iperecogenicità parenchimale , splenomegalia (DL di 14 cm). Nei testicoli millimetrici spot iperecogeni in assenza di anomalie di morfologia, dimensioni e vascolarizzazione. Avviata iperidratazione (3000 ml/mq) e rasburicase 0,1 mg / kg e.v. due volte al giorno Dopo circa sei ore da 1°dose cianosi periferica e desaturazione (sat.O2 70%) senza distress respiratorio, non responsiva

all’erogazione di O2 in maschera con reservoir a 10 litri/min ed applicazione di Ventumask con PEEP 7,5 cm H2O e fiO2 100%.

Radiografia del torace negativa per anomalie polmonari. Emogasanalisi venosa: metaemoglobinemia pari al 20%, restanti parametri nella norma. Sospeso rasburicase sostituito con allopurinolo alla dose di 300 mgx3 per os, avviati riboflavina ed acido ascorbico Massima metaemoglobinemia 20% in prima giornata (valori normali 0,41-1,15%); valori normali (1,8%) in quinta

giornata dalla somministrazione del farmaco. Comparsa di ematuria in 2° giornata Anemia emolitica in 2° giornata con valori di nadir di Hb pari 6,6 g / dL in 3° giornata. Ittero dalla 2° giornata, massimi valori di bilirubina in 3° giornata (bilirubina totale di 14,4 mg / d, tutta indiretta); in 6°

giornata aptoglobina ancora< a 2 mg/dl. necessarie due trasfusioni di globuli rossi concentrati filtrati ed irradiati.

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Andamento dei valori di metaemoglobina

metaemoglobina (%)

0

5

10

15

20

25

G1TO

G2T0

G2T1

G2T2

G3T0

G3T1

G3T2

G3T3

G4T0

G4T1

G5T0

G6T0

metaemoglobina (%)

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Andamento dei valori di emoglobina

emoglobina (g/dl)

0

2

4

6

8

10

12

14

G1

TO

G2

T0

G2

T1

G2

T2

G3

T0

G3

T1

G3

T2

G3

T3

G4

T0

G4

T1

G5

T0

G6

T0

emoglobina (g/dl)

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Andamento valori rilevati

0

5

10

15

20

25

G1TO

G2T0

G2T1

G2T2

G3T0

G3T1

G3T2

G3T3

G4T0

G4T1

G5T0

G6T0

metaemoglobina (%)emoglobina (g/dl)bilina (mg/dl)aptoglobina (mg/dl)

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Conclusioni

1) nei pazienti con deficit di G6PD il rasburicase può causare metaemoglobinemia ed emolisi significativa.

2) la pulsossimetria può segnalare saturazioni di O2 falsamente basse in presenza di metaemoglobina.

3) l'emolisi nei pazienti G6PD carenti è ritardata, può essere significativa, viene visualizzata dopo la comparsa di metaemoglobinemia e deve essere anticipata e seguita fino alla risoluzione.

4) i valori sierici di aptoglobina, bilirubina ed emoglobina sono parametri importanti per monitorare l’emolisi.