MASINA 2016 I criteri di sicurezza dei farmaci · – Riduzione percentuale della massa magra e...

I criteri di sicurezza dei farmaci I criteri di sicurezza dei farmaci

Marco Masina

UOC Geriatria Bentivoglio

Invecchiamento

L’invecchiamento e la fragilita’

Invecchiamento Individuale

Healthy Fragile Polipatologico

Sarcopenia

Composizione corporea

L’invecchiamento e la fragilita’

Prescrizione Inappropriata (IP): Definizione

Per IP si intende l’uso di un farmaco:

•Con indicazione errata

•Senza indicazione

•Che ha un elevato rischio di Reazione Avversa (Adverse Drug Reaction ADR) – esempi: interazioni avverse fra Drug Reaction ADR) – esempi: interazioni avverse fra farmaci (adverse drug-drug interaction) o fra farmaci e malattie (adverse drug-disease interactions) oppure eventi avversi ( Adverse Drug Event - ADE)

•Che e’ immotivatamente costoso

•Per periodi troppo brevi o troppo lunghi

oppure

•La mancata prescrizione di farmaci necessari ed appropriati per motivazioni irrazionali o per ageismo

Adverse Drug Reaction (ADR)

• An adverse drug reaction (ADR) may be de-fined as any noxious, unintended and undesiredeffectof a drug, excludingundesiredeffectof a drug, excludingtherapeutic failures, intentional and accidental poisoning, and drug abuse.

World Health Organization. 1969


• Tipo A: associate all’azione farmacologica e correlate alla dose – comuni, prevedibili e a bassa mortalita’– comuni, prevedibili e a bassa mortalita’

– esempi : tossicita’ digitalica, sindrome serotoninergica con SSRI, effetti anticolinergici dei antidepressici triciclici

• Tipo B: non associate all’azione farmacologica– Rare, spesso immunomediate e severe


• Tipo C : dovute a effetto cumulativo di terapie di lunga durata – esempio : soppressione asse ipotalamico da steroidi – esempio : soppressione asse ipotalamico da steroidi

• Tipo D : dose dipendenti in terapia a lunga durata– esempio : discinesie extrapiramidali da antipsicotici

• Tipo E : da sospensione improvvisa di terapie – esempio: Ischemia da sospensione di beta-bloccanti

• Tipo F : da interazioni fra farmaci (molto comuni). :

Adverse Drug Events (ADE)Definizione :

• “Eventi causati dell’uso di farmaci “Nebeker et al., Ann Intern Med, 2004

• In caso di ADE:• In caso di ADE:– Interruzione immediata del farmaco

– Richiede trattamento di rianimazione o somministrazione di antidoto

– Determina o contribuisce al ricovero ospedaliero

– Determina o contribuisce al decesso

Fattori di rischio per ADR negli Anziani

• Fattori legati al paziente – Caratteristiche corporee dell’anziano

– Farmacocinetica– Farmacocinetica

– Farmacodinamica

• Polifarmacoterapia

Caratteristiche dell’anziano

• Modificazione composizione corporea:– Riduzione percentuale della massa magra e della

componente idrica (sarcopenia) e aumento della massa grassa massa grassa

– Effetti sulla farmacocinetica (distribuzione): • Ridotto spazio di distribuzione dei farmaci idrosolubili

(maggiore disponibilita’ ed effetto )• Maggiore spazio di distribuzione dei farmaci liposolubili (

minore effetto prima dose ma maggiore durata )


Metabolismo epatico modificato (metabolismo):– Minore capacita’ ossidativa del citocromo p450

– Effetto “primo passaggio” (iniziare con dosi ridotte)ridotte)

– Competizione di piu’ farmaci con il citocromo ( rapida eliminazione di alcuni e rallentata di altri)

– Ridotta produzione di albumina (interferenza con il legame proteico del farmaco e maggiore disponibilita’)


• Funzione renale (eliminazione):– Riduzione eta’ dipendente dei nefroni funzionanti

– Riduzione del flusso renale (in rapporto anche alla – Riduzione del flusso renale (in rapporto anche alla riduzione della portata cardiaca)

– Effetto: • Ridotta eliminazione dei farmaci.


• Farmacodinamica:– Alterata risposta recettoriale o post-recettoriale al

farmaco farmaco

– Alterazione meccanismi omeostatici (barocettori)

Risultato: aumentata sensibilita’ ad alcune classi di farmaci come anticoagulanti, cardiovascolari and psicotropi

Caratteristiche dell’AnzianoFarmacodinamica

• Sensibilità SNC

• Meccanismi coagulativi

Benzodiazepine, alcool e oppioidi più attivi

Anticoagulanti più potenti

• Sensibilità recettori

adrenergici

Anticoagulanti più potenti

Beta-bloccanti meno efficaci

Sensibilità barocettori---Ipotensione posturaleTermoregolazione--------Ipotermia

“il Razionale” della Polifarmacologia

Il trattamento di molte malattie d’organo (cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, BPCO, ecc) richiede di intervenire su piu’meccanismi fisiopatologici con dimostrati effetti sulla sopravvivenza ,

ma

con aumentato rischio di

•di ADR da interazione fra farmaci (dal 13% per 2 farmaci all’84% per 7 o piu’ farmaci)

• di bassa aderenza (dosi sub-ottimali ed incremento del numero di farmaci)

Valutare il rischio di ADR

Alto rischio di ADR se score => 4 Purtroppo non e’validato nel territorio ne’ nelle Nursing Home

Strumenti per valutare la appropriatezza prescrittiva

• Approccio esplicito :– I Criteri di Beers Criteria,

– Lo Screening Tool of Older Persons’– Lo Screening Tool of Older Persons’potentially inappropriate Prescriptions (STOPP)

– Lo Screening Tool to Alert doctors to Right (appropriate) Treatment (START)

• Approccio implicito :– Medication Appropriateness Index (MAI)

I Criteri di Beers

• Proposti inizialmente nel 1991

• Revisionati successivamente nel – 1997– 1997

– 2003

– 2012 *

– 2015 *

* In collaborazione con la American Geriatric Society

Razionale per lo sviluppo dei Criteri di Beers

Gli anziani hanno numerose malattie e conseguentemente vengono prescritti molti farmaci.

Piu’ farmaci vengono assunti piu’ sono probabili :Piu’ farmaci vengono assunti piu’ sono probabili :

•interazione fra farmaci

•effetti collaterali

•Reazioni Avverse (ADR)

•non aderenza terapeutica

Farmaci Potenzialmente Inappropriati (PIMs) per anziani non in trattamento palliativo ne’ in hospice

•Tabella n 2 farmaci da evitare nella maggioranza degli anziani

•Tabella 3 farmaci da evitare negli anziani con specifiche malattie o sindromi

•Tabella 4 farmaci da usare con cautela.

Novita’ nei Criteri di Beers della AGS versione 2015 :Novita’ nei Criteri di Beers della AGS versione 2015 :

•Tabella 5 : interazioni fra farmaci non anti-infettivi con potenzialmente importanti effetti clinici

•Table 6 : farmaci non anti infettivi da evitare o il cui dosaggio dovrebbe essere aggiustato in base alla funzione renale del soggetto

Table 2 - To avoid for most of adults

•Anticolinergici (rischio di confusione, ritenzione urinaria, glaucoma, ecc)•Antispastici (in quanto anticolinergici)•Alfa-litici (rischio di ipotensione ortostatica e cadute)•Clonidina (rischio di sedazione centrale)•Digoxina (no in prima linea per FA ne’ scompenso non superare 0.125 mcg/die : tossicita’ da sovradosaggio –sintomi gastrointestinali e aritmici in IR-ipoalbuminamia)•Amiodarone (evitare in prima linea nella FA)


Farmaci attivi sul SNC (tutte con raccomandazione Forte):•Antidepressivi tradizionali :

• Effetto anticolinergico, sedazione, ipotensione ortostatica •Barbiturici:

• Dipendenza fisica, sedazione anche a basse dosi•Benzodiazepine :

• Short acting : aumentata sensibilita’ , ridotto metabolismo e • Short acting : aumentata sensibilita’ , ridotto metabolismo e permanenza degli effetti con rischio di confusione, delirium, cadute.

• Long acting :appropriate in epilessia, sospesione da alcol, anestesia.

•Ipnotici sul recettore BDZ (zolpidem)• ADR simili a benzodiazepine

•Antipsicotici di I generazione e II generazione*• Declino cognitivo piu’ rapido, aumentato rischio di stroke *,

da usare in seconda linea nel BSPD.


Ormoni: • Testosterone, Estrogeni, GH :

• Potenziale carcinogenesi • Insulina (sliding scale)

• Aumentato rischio di ipoglicemia senza miglioramento del controllo glicemico

• Sulfaniluree a lunga durata (clorpropamide, gliburide): • Rischio di prolungate ipoglicemia (soprattutto notturne)

Gastrointestinali:• Metoclopramide: effetti extrpiramidali (usare solo per

gastroparesi)• PPI(> di 8 settimane) rischio di Cl.difficile e osteoporosi/fratture


Antidolorifici : • Oppiacei:

• Meperidina, pentazocina: rischio di delirium • Meperidina, pentazocina: rischio di delirium • FANS:

• Aumento di sanguinamento/perforazione GI in uso cronico (2-4%/anno) soprattutto se associati a steroidi, anticoagulanti o antipiastrinici

Miorilassanti :• Sedazione, effetti anticolinergici

Table 3 - To avoid for older adults with specific diseases or syndromes

Cardiovascolari• Scompenso cardiaco • Scompenso cardiaco

• Evitare FANS e COX-2 : ritenzione liquidi• Sincope

• ACE-I, Alfalitici: ipotensione ortostatica, bradicardia • Clorpromazina, Olanzapina: ipotensione ortostatica, bradicardia


• SNC;• Epilessia

• Clozapina, olanzapina, tramadolo: soglia epilettogena• Delirium

• Anticolinergici , BZD, AntiH2, meperidina :peggioramento sintomi delirantisintomi deliranti

• Antipsicotici : rischio di stroke• Demenza

• Anticolinergici, BDZ, antiH2, Zolpidem: peggioramento cognitivo o ADR

• Insonnia• Decongestionanti nasali, caffeina, modanafil: stimolante

• M. di Parkinson• Antipsicotici (tutti tranne quetiapina,clozapina):

peggioramento sintomi extrapiramidali


Anamnesi di cadute e fratture:• Antipsicotici, BZD, Zolpidem SSRI, oppioidi: atassia, sincope • Considerare sempre di usare basse dosi e ridurre i farmaci

potenzialmente interferenti Gastrointestinali :

• FANS Apparato urinario :

• FANS : peggioramento funzione renale• Alfalitici nelle donne: peggioramento incontinenza da sforzo• Anticolinergici nell’uomo : favorisce ritenzione urinaria.

Table 4 - To be used with caution

Antiaggreganti :• ASA in prevenzione primaria (cautela > 80 anni)• Dabigatran (cautela > 75 anni o VFG < 30 ml/m)• Prasugrel cautela >75 anni

AntipsicoticiTricicliciSNRI-SSRIMirtazapinaCarbamazepina

. Iponatremia da SIADH

Table 5 : potentially clinically important non-anti-infective drug–drug interactions

Interazioni:

Farmaci sul SNC + altri farmaci sul SNC : Antidepressivi, BZD, Zolpidem, antipsicotici: atassia, ipotensione e cadute

Oppiacei + Farmaci sul SNC : atassia, ipotensione e cadute

TAO + amiodarone o FANS : Sanguinamento

Alfa-litici + diuretici ansa : peggioramento incontinenza donne

Table 6 non-anti-infective medications to avoid or the dosage of which should be adjusted based

on the individual’s kidney function

Farmaci da ridurre il dosaggio sulla base della funzione renale:

• NAO• EBPM• EBPM• Spironolattone• Farmaci sul SNC:

• Duloxetina• Gabapentin-pregabalin• Tramadolo• Leviracetam

• Gastrointestinali:• Ranitidina (classe)

Table 8 and 9 : differences between the 2012 and 2015 AGS Beers Criteria.

A special group :anticholinergic drugs

AntistaminiciMiorilassantiTricicliciAntispicoticiAntimuscarinici per incoSpasmoliticiAntiemetici

effetti

Confusione, sedazione, delirium, Ipotensione, Cadute,Incontinenza, Glaucoma,

Problemi con i Criteri di Beers -1

• Focalizzati sulla prescrizione in USA

• Molti farmaci non di uso nella routine

• Mancanza di analisi sulle interazioni fra farmaci

• Non affrontano la duplicazione terapeutica• Non affrontano la duplicazione terapeutica

• Mancanza di dati relativi alla loro efficacia (mancano studi RCT di intervento ) nella:– Prevenzione di ADR

– Riduzione dei costi

• Non comprendono alcune condizioni di Prescrizioni Inappropriate come la mancata prescrizione.

Problemi con i Criteri di Beers - 2

• Amiodarone, propanololo, doxazosin sono veramente da considerare in Prescrizioni Inappropriate sempre ?

• I Criteri STOPP (a differenza dei criteri di Beers -2003 ) sono significativamente associati con adverse drug events (ADEs).

Hamilton H,. Arch Intern Med 2011

• Utilizzare i criteri STOPP/START in uno specifico momento durante la ospedalizazione per malattia acuta migliora significativamente la appropriatezza e gli effetti si migliora significativamente la appropriatezza e gli effetti si mantengono per 6 mesi.

Gallagher PF. Clin Pharmacol Ther 2011

• Utilizzare i criteri STOPP/START entro 72 h dal ricovero significativamente riduce del 9% le ADRs (NNT 11) e di 3 giorni la degenza media.https:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01467050-2014

Medication Appropriateness Index (MAI)Criteria

1. Is there an indicationindicationindicationindication for the drug?2. Is the medication effective for the conditioneffective for the conditioneffective for the conditioneffective for the condition?3. Is the dosage correctdosage correctdosage correctdosage correct?4. Are the directions correctdirections correctdirections correctdirections correct?5. Are the directions practical?5. Are the directions practical?6. Are there clinically significant drugsignificant drugsignificant drugsignificant drug----drug interactionsdrug interactionsdrug interactionsdrug interactions?7. Are there clinically significant drugsignificant drugsignificant drugsignificant drug----disease interactionsdisease interactionsdisease interactionsdisease interactions?8. Is there unnecessary duplication unnecessary duplication unnecessary duplication unnecessary duplication with other drugs?9. Is the durationurationurationuration of therapy acceptable?10. Is this drug the least expensiveleast expensiveleast expensiveleast expensive alternative compared to others of

equal utility?

Hanlon JT et al. J Clin Epidemiol 1992;45:1045-1051.

CRIME Project

Diabetes:

• Recommendation 1: In patients with limited life expectancy (<5 years) or functionallimitation, intensive glycemic control (HbA1c <7 %) is not recommended.

• Recommendation2: In patientswith a history of falls or cognitive impairment or • Recommendation2: In patientswith a history of falls or cognitive impairment or dementia, intensive glycemic control (HbA1c of <7 %) or use of insulinis notrecommended.

• Recommendation 3: In patients with a recent fall or high risk of falls or orthostatichypotension, intensive blood pressure lowering (<130/80 mmHg) is not recommended.

• Recommendation 4 : Use of statins in older adults with limited life expectancy (<2 years) or advanced dementia is not recommended.

• Recommendation 5: Metformin should be avoided in malnourished (body mass index<18.5 kg/m2) older adults.

CRIME Project

Hypertension:

• Recommendation 1: In patients with dementia or cognitive impairment or functionallimitation , a tight blood pressure control (<140/90 mmHg) is not recommended.

• Recommendation2: In patientswith dementiaor cognitive impairment or functional• Recommendation2: In patientswith dementiaor cognitive impairment or functionallimitation, use of more than three antihypertensive drugsshould be avoided.

• Recommendation 3: In patients with limited life expectancy (<2 years), a tight bloodpressure control (<140/90 mmHg) is not recommended.

• Recommendation 4: In case of falls associated with orthostatic hypotension (or symptomatic orthostatic hypotension), the number of antihypertensive drugs shouldbe reduced and concomitant use of multiple antihypertensive agents should be avoided.

CRIME Project

AF:• Recommendation 1: In patients with non-valvular atrial fibrillation and limited life

expectancy (<6 months), the use of oral anticoagulants should be avoided.

• Recommendation 2: In non-valvularatrial fibrillation, the use of warfarin in the presence of malnutrition or irregular food intake is not recommended.

• Recommendation 3: In non-valvular atrial fibrillation, the use of anticoagulants is notrecommended in elderly patients with dementia if any of the following characteristics are present: unable to manage medications and living alone or high risk for falls .

• Recommendation 4: In patients with non-valvular atrial fibrillation and high risk for falls or poor physical performance, the use of anticoagulants is not recommendedif the risk for stroke is low (CHA2DS2-VASc = 2)

• Recommendation 5: In patients with known difficulties in managing therapy (i.e. cognitive impairment) and lack of assistance (i.e. caregiver), the use of drugs with a narrow therapeutic index, including digoxin and warfarin, is not recommended.

CRIME Project

Heart Failure:

• Recommendation 1: In the presence of orthostatic hypotension or falls, increasing the dosage of antihypertensive drugs is not recommended; the reduction of drug dosagesshouldbe considered. shouldbe considered.

• Recommendation 2: The chronic use of diuretics in asymptomatic or minimallysymptomatic older adults with a history of falls and increased fracture risk is notrecommended.

• Recommendation 3: Pursuit of low blood pressure targets (systolic blood pressure <130 mmHg) in olderadults with dementia or cognitive impairment is not recommended.

•

Caso clinico

Maschiodi79anni

Vedovoda6mesi-vivevasolo–

autonomoperleADL�–��

�

Inanamnesi

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�

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Terapia

Ipertensione�arteriosa�da�20�anni�� Ramipril�5�mg�½�cp�mattina�e�½�cp�sera��

Norvasc�5�mg��1�cp�pranzo�

Cardura�2�mg��1�cp�/sera�

�

5�anni�fa�episodio�di�scompenso�in�corso�di�

FA�ad�elevata��frequenza�e�insorgenza�non�

databile.��

Da�allora�FA�persistente�in�TAO�-��(TTR�50%�)�

�

Coumadin��

Lasix��25�mg�1�cp�mattina��

Bisoprololo�1,25�mg�1�cp�mattina�

�

Da�Parkinsonismo�vascolare�(tremori-�

rallentamento�motorio�:�TC�esiti�ischemici�

nuclei�della�base�bilateralmente)�

�

Sinemet�100/25��1�cp�mattino�+�1�cp�pranzo�

e�1�cp�alla�sera�

�

Lieve�Ipertrofia�prostatica�(si�alza�una�volta�

la�notte�per�urinare)��

�

Finasteride�5�mg��1�cp/mattino�

Stitichezza�� Macrogol�1�busta�die�

�

�

Dopolavedovanzadacirca5mesi

�


�

Depressione,�ansia,��facilita’�al�pianto�� Paroxetina�20�mg��1�cp�al�mattino�

Insonnia�� En��10�gtt/�alla�sera��

� �

�

Nell’ultimomesevieneaiutatodallafiglia

chepassa3voltealgiornoacasaperla

terapiaedipasti

�

�

Apatia,�cammino�lento�e�con�girello.�� Ginko�Biloba��1�cp�/die��

Sinemet�200/50��1�cp�mattino�+�1�cp�pranzo�e�

1�cp�alla�sera�

�

Incontinenza�urinaria��

�

Omnic�0.4��1�cp�sera�+�pannolone�

Caduta�a�terra�con�trauma�al�bacino�(piccola�

infrazione�vertebrale)��

�

Tachipirina�1000�mg�x�2�inefficace��

sostituita�da��Tramadolo�SR�100�cp��sera��

Insonnia,��Vocalizzazioni�notturne,�tremori�� Trittico�60�mg/ml��20�gtt�sera�

�

Ulteriorepeggioramentodellostato

cognitivoconfasidiagitazione

PerditadellaautosufficienzanelleADL.

Nonessendopiu’ingradodivivereda

solovieneaccoltoinstrutturaprotetta.

�

Caso clinico

Maschiodi79anni



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Inanamnesi

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�

Terapia



Cardura�2�mg��1�cp�/sera�

�



databile.��


�

Coumadin��

Lasix��25�mg�1�cp�mattina��


�




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Finasteride�5�mg��1�cp/mattino�


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Due antipertensivi + L-DOPA alla sera (rischio di caduta)

Norvasc e stitichezza Dopolavedovanzadacirca5mesi

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� �

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terapiaedipasti

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Norvasc e Lasix (edemi o scompenso ?)

Caso clinico

Maschiodi79anni



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Inanamnesi

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Terapia



Cardura�2�mg�1�cp�sera��

�



databile.��


�

Coumadin��

Lasix��25�mg�1�cp��mattina�


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Finasteride�5�mg��1�cp�


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Antidepressivo SSRI ad azione anticolinergica + antipertensivi serali


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terapiaedipasti

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Benzodiazepina a lunga emivita come ipnoinducente

Rischio di rallentamento al mattino e cadute minzionali notturne !!

Caso clinico

Maschiodi79anni



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Inanamnesi

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Terapia



Cardura�2�mg��1�cp�sera��

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databile.��


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Coumadin��

Lasix��25�mg�1�cp��mattina��


�




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Ginko biloba + Coumadin : rischio emorragico ?

Due alfa-litici + finasteride alla �



� �

�



terapiaedipasti

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Due alfa-litici + finasteride alla sera: perche’ ?

Antidepressivo SSRI ad azione anticolinergica –effetto su apatia e rallentamento + incontinenza ?

Caso clinico

Maschiodi79anni



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Inanamnesi

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Terapia



Cardura�2�mg��1�cp�sera��

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databile.��


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Coumadin��

Lasix��25�mg�1�cp��mattina��


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Antidepressivo SSRI + Trazodone + tramadolo : Tre farmaci ad azione serotoninergica -> agitazione !! �



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terapiaedipasti

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serotoninergica -> agitazione !!

Qualcuno ha guardato il Sodio ?Paroxetina+ diuretico

Grazie per l’attenzione

Caso clinicoMaschio di anni 75:

Anamnesi patologica

• Pregresso trapianto renale con lieve IRC (VFG 40 ml/m): ciclosporina

• BPCO : nessuna terapia

• Osteoporosi : calcio carbonato e vitamina D

• Diabete di tipo II : gliclazide• Diabete di tipo II : gliclazide

• Ipotiroidismo : levotiroxina 75 gamma

• Fibrillazione atriale cronica : TAO, digossina

• Cardiopatia a labile compenso (classe NYHA 3): furosemide,losartan

• Demenza di grado lieve moderato :donepezil, ginko biloba

Per riacutizzazione di bronchite in BPCO: prednisone,claritromicina

Interazioni farmaco-malattia:

• Prednisone + scompenso cardiaco

• Prednisone + diabete • Prednisone + diabete

• Glicazide + IRC

• Digossina + FA e Scompenso Cardiaco

Interazione fra farmaci:

– TAO + Ginko biloba

– TAO + claritromicina

– Ciclosporina + claritromicina (legame – Ciclosporina + claritromicina (legame proteico)

– Ciclosporina + donepezil + lortaan (Citocromo)

– Glicazide + Lortaan (citocromo)

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