ARACNE

Manuale di diagnosi e stadiazionedei tumori polmonari

a cura diMario Nosotti

Alessandro Baisi

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via Raffaele Garofalo, 133 A/B00173 Roma

(06) 93781065

ISBN 978–88–548–2198–9

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I edizione: novembre 2008

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A Silvia e Marco M.N.

A Francesco

A.B.

Indice 6

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Indice

Prefazione L. Santambrogio.......................................................... 9 Aspetti clinici A. Baisi ................................................................. 11 La radiografia del torace. D. Tosi ................................................. 17

PARTE PRIMA Diagnosi e determinazione dell’istotipo

Capitolo 1 Concetti generali per la diagnosi di tumore polmonare e la determinazione dell’istotipo. A. Baisi ................................... 25 Capitolo 2 Tomografia assiale computerizzata. M. Nosotti ...... 31 Capitolo 3 Tomografia ad emissione di positroni. M. Nosotti ... 39 Capitolo 4 Esame citologico dell’espettorato indotto. M. Nosotti ..................................................................................... 45 Capitolo 5 Marker tumorali F. Raveglia .................................. 47 Capitolo 6 La broncoscopia. A. Baisi ....................................... 55 Capitolo 7 Agoaspirato polmonare transparietale. M. Nosotti ..................................................................................... 71 Capitolo 8 Toracoscopia e toracotomia nella diagnosi del tumore del polmone. A. Palleschi ............................................................ 77

Indice 8

PARTE SECONDA Stadiazione del tumore polmonare

Capitolo 9 Concetti generali di stadiazione del tumore polmonare. M. Nosotti ..................................................................................... 89 Capitolo 10 La tomografia assiale computerizzata nella stadiazione TNM. A. Baisi ............................................................................... 97 Capitolo 11 La risonanza magnetica nucleare nella stadiazione delle neoplasie primitive del polmone. A.M. Calati .............................. 105 Capitolo 12 Tomografia ad emissione di positroni nella stadiazione del tumore polmonare. M. Nosotti ................................................ 113 Capitolo 13 Biopsia linfonodale sovraclaveare secondo Daniels. D. Tosi .......................................................................................... 117 Capitolo 14: Agoaspirato linfonodale transbronchiale sotto guida ecobroncoscopica. L. Rosso .......................................................... 121 Capitolo 15 Il ruolo della videotoracoscopia e della toracotomia nella stadiazione del tumore del polmone. P. Mendogni ...................... 129

APPENDICE Linee guida internazionali M. Nosotti .......................................... 137 Linee guida dell’American College of Chest Physicians per la diagnosi di nodulo polmonare solitario ........................................ 139 Linee guida dell’American College of Chest Physicians per la diagnosi di tumore polmonare ...................................................... 141 Linee guida dell’American College of Chest Physicians per la stadiazione del tumore polmonare ................................................ 145 Linee guida dell’European Society of Thoracic Surgeons per la stadiazione del tumore polmonare ................................................ 149 I linfonodi mediastinici M. Nosotti ............................................... 153 La classificazione TNM del tumore polmonare M. Nosotti ......... 157

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Prefazione

Il cancro dei polmoni è oggi la neoplasia che presenta la più alta mortalità in ambo i sessi: si calcola che ne muoiano oltre 35.000 per-sone all’anno in Italia e 1.200.000 in tutto il mondo.

Tali numeri hanno sensibilizzato al problema i mass media ed in molti paesi si sta facendo oggi un grande sforzo per la dissuasione dall’abitudine al fumo e per l’informazione dei danni da esso derivan-ti, giungendo a vietarlo nei locali pubblici.

Accanto alla prevenzione primaria, molte istituzione scientifiche hanno avviato trial per la sua diagnosi precoce in pazienti a rischio: i risultati sono al vaglio degli epidemiologi e dei clinici anche se pur-troppo sembra non confermino appieno le attese.

Sul versante terapeutico la chirurgia mantiene un ruolo primario, ma nuovi farmaci chemioterapici e nuove tecniche radioterapiche hanno migliorato il risultato delle terapie mediche sia singolarmente che associate alla chirurgia. Molto è stato fatto anche sul piano dia-gnostico: TAC multistrato e PET, nuovi markers tumorali e studi ge-nomici ne hanno resa più veloce e sicura la diagnosi.

Il carcinoma polmonare è diventato quindi patologia frequente sia per il medico di base che svolge un ruolo importantissimo sul territo-rio, sia per i molti medici che operano nelle strutture ospedaliere.

E proprio partendo da tali considerazioni è venuto in mente agli Autori dell’opera di preparare un testo breve, molto agile, di facile consultazione, con iconografia, didattico ma completo sia per uno stu-dente sia per un medico in formazione sia per uno specialista. Il testo permette di avere sottomano le nozioni indispensabili ad una corretta diagnostica e stadiazione del carcinoma del polmone.

Mentre la prima parte è più ridotta e formativa, la seconda riporta le linee guida delle maggiori società scientifiche, soprattutto per la stadiazione.

Luigi Santambrogio 10

Credo che lo sforzo fatto dagli Autori per essere facilmente com-presi da tutti ma esaustivi nell’informazione, sia stato raggiunto com-pletamente.

professor Luigi Santambrogio

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Aspetti clinici Se alla fine dell’ottocento il cancro del polmone era considerata

una rarità clinica (0,5% dei casi di neoplasia), la sua incidenza è anda-ta progressivamente aumentando nel corso del novecento, fino ad es-sere oggi la neoplasia più frequente in entrambi i sessi e quella con maggiore mortalità nel sesso maschile. Muoiono in Italia per tumore del polmone circa 35000 persone ogni anno. L’impressionante aumen-to di incidenza di tale malattia è stato parallelo alla diffusione dell’abitudine al fumo di sigaretta e all’inquinamento ambientale. An-cora oggi, in alcune aree sottosviluppate dell’Africa o dell’Asia, dove non si fuma e non vi è inquinamento, il tumore del polmone è una ma-lattia sostanzialmente sconosciuta.

Il rapporto con il fumo è evidente: su 10 pazienti affetti da neopla-sia polmonare 9 sono fumatori. Il danno prodotto dal fumo è inoltre dose–correlato e può aumentare il rischio di neoplasia polmonare fino a oltre 40 volte, se si fumano più di 20 sigarette al dì. Fortunatamente, si sta assistendo, e soprattutto è attesa, una diminuzione dell’incidenza della malattia in seguito alla opportuna politica anti–fumo messa in at-to nei paesi occidentali negli ultimi anni.

Oltre che dalla elevata incidenza e dalla stretta correlazione col fu-mo di sigaretta, il cancro del polmone è caratterizzato da un altissima mortalità. La sopravvivenza globale a cinque anni è inferiore al 10%, anche se sta aumentando negli ultimi anni grazie all’affinamento delle tecniche diagnostiche e terapeutiche.

Il principale motivo di questa alta mortalità risiede nel fatto la sinto-matologia di tale malattia è tardiva e sfumata e, quando compare, la ma-lattia è già in fase avanzata. Al momento della diagnosi circa il 95% dei pazienti sono sintomatici: un terzo lamenta sintomi legati alla presenza della massa neoplastica, un terzo per la presenza di metastasi ed un ter-zo ha sintomi generici (anoressia, perdita di peso, sindromi paraneopla-

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stiche) legate indirettamente al tumore. È evidente dunque, che in una larga percentuale di essi la malattia è già in stadio avanzato, con evi-denza clinica di diffusione e non più suscettibile di trattamento radicale.

L’esordio è quanto mai multiforme e può essere caratterizzato da una sintomatologia variabile e non sempre strettamente correlata alla neoplasia. Questa dipende dal tipo istologico del tumore, dalle sue ca-ratteristiche biologiche, dal suo tipo di crescita e dalla sua localizza-zione. In genere, i tumori squamocellulari ed i microcitomi sono cen-trali ed insorgono a carico dell’albero tracheo–bronchiale prossimale, per cui i sintomi di esordio più comuni sono la tosse, l’emoftoe, le broncopolmoniti recidivanti, la dispnea da occlusione bronchiale. Al contrario, gli adenocarcinomi, i carcinomi bronchioloalveolari e i tu-mori a grandi cellule sono in genere periferici e i sintomi sono ancora più tardivi e rappresentati dal dolore per l’infiltrazione della parete o dal versamento pleurico.

Schematicamente, i sintomi del tumore del polmone vengono clas-sificati in sintomi legati direttamente alla presenza della massa neo-plastica, polmonari ed extrapolmonari, in sintomi legati a sindromi pa-raneoplastiche associate alla neoplasia, e in sintomi dovuti alla pre-senza di localizzazioni secondarie (Tabella 1).

I sintomi cosiddetti “sintomi polmonari” sono dovuti alla presenza della massa neoplastica in prossimità dell’albero tracheo–bronchiale e sono più frequenti nelle neoplasie a localizzazione centrale. La tosse, dovuta alla infiltrazione intrinseca o estrinseca di un bronco da parte della neoplasia, è frequente, essendo presente in oltre il 75% dei pa-zienti. È una tosse secca, stizzosa, insistente, che il paziente, spesso fumatore, distingue dalla sua tipica tosse mattutina. Può essere asso-ciata a catarro con striature ematiche o ad emissione di sangue anche in discreta quantità. Emottisi molto abbondanti non sono frequenti e sono in genere dovute a neoplasie a localizzazione centrale che nella loro crescita infiltrano ed erodono arterie bronchiali. La dispnea, è per frequenza, il secondo sintomo dei tumori polmonari e compare in circa il 50% dei pazienti. Può essere dovuta all’occlusione da parte della neo-plasia di un bronco principale o, più spesso, alla comparsa di un versa-mento pleurico. Episodi di broncopolmoniti recidivanti possono essere dovuti alla subocclusione di un bronco da parte della neoplasia che pro-voca ristagno di secrezioni e quindi facilita l’insorgenza di infezioni.

Aspetti clinici

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Tabella 1. Origine e classificazione dei sintomi.

Origine Sintomi Tosse Emottisi Dispnea Polmonari

Polmoniti recidivanti Dispnea Dolore toracico Sindrome della vena cava superiore Sindrome di Pancoast

Massa tumorale

Extrapolmonari

Disfonia Dolore osseo Fratture patologiche Deficit neurologici Metastasi

Neoformazioni cutanee Perdita di peso Generali Astenia

I sintomi extra–polmonari legati alla crescita della massa neoplasti-

ca sono dovuti alla invasione, alla compressione ed alla infiltrazione delle strutture vicine. L’infiltrazione della parete toracica è tipica delle neoplasie periferiche, più spesso adenocarcinomi: quando la neoplasia arriva alla pleura parietale compare dolore che diventa progressiva-mente più intenso man mano che viene interessata la fascia endotora-cica, le coste, i muscoli ed i nervi. In questi casi il dolore può anche avere un’irradiazione radicolare. Se la neoplasia ha sede all’apice del lobo superiore, può nel suo accrescimento infiltrare le strutture osse e nervose della zona. Il quadro caratteristico, detto sindrome di Panco-ast, comprende dolore alla spalla per infiltrazione delle prime coste e delle vertebre, dolore irradiato al braccio per coinvolgimento del ples-so brachiale, enoftalmo, miosi e ptosi palpebrale (sindrome di Claude Bernard–Horner) per interessamento della catena nervosa simpatica. Le neoplasie periferiche con sede sulla faccia mediastinica del polmo-ne possono invece provocare paralisi del nervo frenico con ipomobi-lità del diaframma, oppure disfonia per paralisi del nervo ricorrente, più frequente a sinistra dove esso gira al di sotto dell’arco aortico. Il versamento pleurico e il versamento pericardio compaiono quando la

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neoplasia interessa una di queste sierose, o per infiltrazione diretta o per disseminazione metastatica. Il riscontro di cellule tumorali mali-gne nel liquido prelevato si ha solo nel 50% dei casi. La comparsa del-la sindrome della vena cava superiore può essere un esordio dramma-tico di un tumore del polmone. Il paziente lamenta gonfiore della capo e della metà superiore del tronco dovuto alla compressione della vena cava da parte della neoplasia o, più spesso, da parte di linfonodi meta-statici.

Le sindromi paraneoplastiche pur essendo rare (compaiono in circa il 2% dei pazienti) sono tipiche delle neoplasie polmonari. Esse pos-sono comparire in qualunque fase della malattia, e a volte, come ad esempio l’osteoartropatia ipertrofizzante pneumica (dita a bacchetta di tamburo), precederne anche di mesi l’esordio clinico. Le sindromi pa-raneoplastiche descritte in letteratura sono numerosissime e nella ta-bella 2 sono riportate le principali.

I sintomi da metastasi sono ovviamente quanto mai variabili. Le metastasi del sistema nervoso centrale danno sintomi di tipo neurolo-gico e sono già presenti al momento della diagnosi nel 10–15% dei pa-zienti. Si tratta di cefalea, nausea e vomito da ipertensione endocrani-ca, di alterazioni dello stato di coscienza, di deficit motori o sensitivi. Le metastasi ossee danno dolore e possono essere responsabili di frat-ture patologiche che rendono drammatico il decorso clinico di questi pazienti. Al contrario, le localizzazioni secondarie al fegato o ai surre-ni, anch’esse frequenti, costituiscono un riscontro accidentale in quan-to generalmente asintomatiche. Infine, le neoplasie polmonari danno metastasi cutanee nell’1% dei casi e quindi in questi pazienti è bene prestare attenzione ai noduli cutanei di recente insorgenza.

Come detto, il tumore del polmone ha sintomatologia multiforme che compare in genere quando la malattia è in fase avanzata, quindi la diagnosi è tardiva, e, pertanto, la terapia è poco efficace e, in ultima analisi, la mortalità è elevata.

Per ridurre la mortalità sarebbe necessario riuscire a identificare la malattia in fase precoce, attraverso programmi di screening della popo-lazione ad alto rischio, per esempio i fumatori. Già negli anni Settanta sono stati fatti degli studi per verificare l’efficacia dello screening del tumore polmonare con la radiografia del torace e con la ricerca delle CTM nell’escreato, che però sono risultati inefficaci e che quindi sono

Aspetti clinici

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Tabella 2. Alcune delle sindromi paraneoplastiche più frequentemente associate alle neoplasie polmonari.

Tipologia Sindrome

S. di Cushing S. da deficit di ADH S. da carcinoide Ginecomastia Ipercalcemia Ipercalcitoninemia Ipersecrezione di TSH Iperprolattinemia Ipoglicemia

Sindromi endocrine

Ipertioidismo Encefalopatie Degenerazione cerebellare subacuta Leucoencefalopatia progressiva Neuropatia progressiva Polimiosite S. di Eaton–Lambert

Sindromi neurologiche

Neurite ottica Sindromi scheletriche Dita a bacchetta di tamburo

Anemia Reazioni leucemoidi Trombocitosi Trombocitopenia Eosinofilia

Sindromi ematologiche

Coagulazione intravascolare disseminata Ipecheratosi Dermatomiositi Sindromi cutanee Iperpigmentazioni S. nefrosica Ipouricemia Iperamilasemia Anoressia

Altre

Cachessia

stati abbandonati. Più recentemente, è stata utilizzata la TAC multi-strato che permette l’identificazione di neoformazioni di piccole di-mensioni somministrando al paziente una quantità limitata di radia-zioni. Anche se i risultati definitivi di questi ultimi studi non sono an-cora disponibili, sembra che questi siano sovrapponibili a quelli otte-nuti 30 anni or sono con la semplice radiografia del torace: si identifi-cano più neoplasie di piccole dimensioni, si operano più pazienti con

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neoplasie in stadio iniziale, ma la mortalità globale per tumore del polmone dei pazienti sottoposti a screening non è migliore di quella dei pazienti non sottoposti a screening, e, dunque, lo screening sembra essere inutile.

L’unica arma efficace per ridurre la mortalità delle neoplasie pol-monari, rimane dunque la prevenzione attraverso l’abolizione dell’a-bitudine al fumo. In tal senso le campagne antifumo, sia con la diffu-sione dell’informazione che con norme proibizionistiche, messe in at-to dai governi occidentali sono quanto mai utili ed è auspicabile che si arrivi in un prossimo futuro a un divieto assoluto.

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La radiografia del torace La radiografia del torace è in genere l’esame strumentale sul quale

si formula la prima ipotesi di presenza di un tumore polmonare. La radiografia standard del torace deve essere eseguita in due

proiezioni, postero–anteriore e latero–laterale. In tal modo è possibile avere una visione tridimensionale e localizzare una neoformazione in modo esatto, stabilendo anche a quale lobo polmonare tale neoforma-zione appartiene. Inoltre, la proiezione laterale permette di visualizza-re lesioni che possono non essere rilevate con la sola proiezione ante-ro–posteriore, quali piccole masse mediastiniche, noduli polmonari anteriori paramediastinici, lesioni localizzate dietro al cuore o al dia-framma, lesioni della colonna vertebrale, piccoli versamenti pleurici.

In alcuni casi sono necessarie altre proiezioni per caratterizzare meglio particolari lesioni intratoraciche. La proiezione obliqua, per esempio, proiettando la lesione in modo che non sia sovrapposta a strutture radiopache, può essere d’aiuto per distinguere se è di perti-nenza polmonare o della parete toracica. Questa proiezione, tuttavia, può risultare di non facile interpretazione, a causa della “distorsione” delle strutture intratoraciche dovute alla proiezione atipica. Nella valu-tazione di alcuni versamenti pleurici o per individuare livelli liquidi in cavità polmonari può essere di aiuto una proiezione in decubito latera-le: eseguendo un radiogramma con il paziente disteso sul fianco risulta possibile identificare anche versamenti di 50–100 ml. Nel sospetto di lesioni polmonari apicali, inoltre, si può eseguire un radiogramma in proiezione lordotica: in questo modo le porzioni apicali del polmone non risultano sovrapposte alla clavicola ed alla prima costa. Questa proiezione può essere utile anche per lo studio di lesioni localizzate al lobo medio1, 2.

La radiografia del torace viene eseguita in proiezione supina quan-do il paziente non è in grado di mantenere la posizione eretta: nella

Davide Tosi 18

sua interpretazione bisogna tenere presente che le strutture mediastini-che vengono magnificate; inoltre, la maggiore perfusione a carico dei lobi superiori può dare l’apparenza di un ingombro vascolare a carico di tali regioni.

La radiografia del torace rappresenta quasi sempre la prima indagi-ne diagnostica della patologia neoplastica polmonare e per questo è stata utilizzata per diversi programmi di screening, associata o meno all’esame citologico sull’escreato. A partire dagli anni Cinquanta, so-no stati eseguiti nel mondo sei studi di screening non randomizzati e quattro randomizzati.

Figura 1: Uomo di 68 anni, forte fumatore, con opacità nodulare al campo polmona-re superiore sinistro. Si notino i margini sfrangiati in particolare verso l’ilo polmona-re. Diagnosi finale: adenocarcinoma.