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Malattie infettive

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SSEEPPSSII EE SSHHOOCCKK SSEETTTTIICCOO La confusione sulla terminologia da adoperare ancora molta: in Europa, fin dagli inizi del 900, sepsi e setticemia venivano usati come sinonimi di una medesima condizione caratterizzata da infezione batterica o micotica generalizzata con batteriemia persistente. Nel 1992 una conferenza di specialisti di medicina toracica e intensiva ha suggerito luso del termine SIRS (Sistemic Inflammation Response Sindrome) per indicare una condizione caratterizzata da precisi parametri:

temperatura > 38 C o < 36 C frequenza cardiaca: > 90/min frequenza respiratoria: > 20l/min o PaCO2 < 32 mmHg leucociti ematici > 12000/mm3 o < 4000/mm3 o ancora + del 10% di polimorfonucleati immaturi

quando il paziente ha una SIRS clinicamente diagnosticata con causa infettiva accertata allora si parla di sepsi. A proposito del paziente settico per ci sono una serie di altre condizioni diverse, chiamate comunemente con i seguenti nomi:

batteriemia (o fungemia): presenza di batteri o funghi vitali nel torrente circolatorio, con positivit alle emocolture

setticemia: denominazione generica per evidenziare una malattia sistemica causata dalla diffusione di microbi o loro tossine nel circolo ematico

SIRS: sindrome sistemica da risposta infiammatoria; una definizione fatta su parametri puramente clinici, pertanto non fa distinzione tra eziologia infettiva e non

Sepsi: SIRS con eziologia microbica sospetta o comprovata Sepsi severa (sindrome settica): sepsi accompagnata da uno o pi segni di disfunzione organica,

ipoperfusione, ipotensione, acidosi metabolica, obnubilamento acuto mentale, oliguria e ARDS; per parlare di ipotensione la pressione sistolica deve essere < 90 mmHg o comunque 40 mmHg al di sotto dei valori abituali, senza altra causa apparente

Shock settico: sepsi con le alterazioni precedentemente descritte pi con insufficienza acuta e duratura del flusso arterioso refrattaria alla reidratazione con liquidi, con conseguente deficit di perfusione tissutale

Shock settico refrattario: forma non responsiva alla terapia reidratativi e vasopressoria, che dura pi di 1 h

MOF: Multiple Organ Failure, fase terminale dello shock con disfunzione grave di 1 o pi organi che richiede lintervento terapeutico per il mantenimento dellomeostasi interna

Eziologia Virtualmente qualunque classe di microrganismi, sia batteri che miceti, pu causare sepsi. La batteriemia un fattore spesso presente nella sepsi ma non affatto sufficiente. Come pure non necessario, in quanto anche la diffusione locale o sistemica di tossine o molecole di segnale possono sollecitare la risposta. Il 20-40% dei pazienti con sepsi severa presenta emocolture positive (2 prelievi fatti ad almeno 45 di distanza luno dallaltro), percentuale che sale a 40-70% in caso di shock settico conclamato. La maggior parte delle infezioni da singole specie di batteri, solo il 15-20% dipende da miceti o associazioni di batteri. Nei pazienti con emocolture negative si procede allisolamento di materiale infetto prelevato localmente. batteri gram + Stafilococcus Aureus Naso e cute Stafilococchi coagulasi negativi Cute Enterococco Intestino Pneumococco Rinofaringe Streptococchi Viridanti Ororinofaringe e intestino Batteri gram - Escherichia Coli, Kleibsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas

Intestino (orofaringe in caso di dismicrobismo?)

Salmonella Intestino, animali Brucella animali

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Epidemiologia Negli USA 100000 persone ogni anno muoiono per setticemia: 2/3 dei casi interessano pazienti ospedalizzati. Lincidenza della setticemia non affatto diminuita negli ultimi anni per una serie di malattie concomitanti predisponesti alle infezioni, e cio: Diabete mellito Malattie linfoproliferative Cirrosi epatica Ustioni Procedure mediche invasive Farmaci immunosoppressori Sostanze stupefacenti Cateteri vascolari Dispositivi meccanici permanenti Neutropenia Chemioterapia ad ampio spettro Alla fine le condizioni predisponesti maggiori rimangono linvecchiamento della popolazione, con aumento della prevalenza delle malattie cronico-degenerative o comunque debilitanti sul sistema immune. Con la presenza di fattori predisponesti dellospite linfezione pu partire da un serbatoio endogeno (es. il naso e la cute per lo S. aureus, lintestino per i G- saprofiti coliformi) Fisiopatologia e patogenesi La risposta settica viene avviata quando i microrganismi commensali superano le barriere mucocutanee. Questo il primum movens per linstaurazione di un focolaio sepsigeno, posto a cavallo del sistema circolatorio; il focolaio pu essere:

tromboflebitico endocarditico linfangitico (febbre tifoide) empiemico

in una minoranza di casi i microbi sono introdotti direttamente in circolo e non vi evidenza di nessun focolaio infettivo. Altrimenti lingresso nel torrente circolatorio si verifica solo quando sono state superate le difese innate o acquisite, che sono perci critiche in tal senso.

Azione dei componenti strutturali dei microbi LLPS meglio studiato componente dei batteri G-: si sa ad es. che la risposta ad esso mediata da una plasmaproteina chiamata LBP, che trasferisce lintero complesso al CD14 espresso sulla superficie di monoliti, macrofagi e neutrofili. Questa interazione sollecita prontamente la produzione di mediatori come il TNFa, che ne amplifica il segnale. Inoltre il lipopolisaccaride pu attivare il fattore XII di Hageman e tramite questo la via delle chinine; infine pu attivare il C per via alternativa portando alla produzione di fattori chemiotattici per i neutrofili (C5a) e fattori liberanti istamina (C3a). Oltre allLPS, vi una classe particolare di Ag, capaci di interagire non gi con le regioni ipervariabili delle Ig e del TCR ma con il loro idiotipo, cio con una regione esterna a variabilit assai pi limitata. Queste sostanze sono perci dette superantigeni e sono gli acidi teicoici dei G+, la TSST-1 o tossina dello shock tossico, e la tossina A di S. pyogenes).

Risposta dellospite Nella sepsi vi sono complesse interazioni tra componenti microbici, leucociti e mediatori umorali ed endotelio vasale. Tali relazioni si estrinsecano attraverso un complicato network citochinico dal quale dipendono molti aspetti clinici della malattia. Ad esempio il TNF una citochina che alle normali concentrazioni con cui prodotta esercita per lo pi effetti paracrini (come attivazione endoteliale, aumento del metabolismo dellacido arachidonico e potenziamento del burst ossidativo del macrofago). Invece introdotta ad alte dosi in animali da laboratorio capace di riprodurre molti aspetti della sepsi, tra cui febbre, tachicardia, tachipnea, mialgia, leucocitosi e

G -

G +

funghi

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sonnolenza; a dosi ancora maggiori si ha shock ipotensivo (dovuto a vasodilatazione e aumento della permeabilit vasale), CID e morte. Il TNF certamente per queste propriet la tossina centrale dello shock settico ma ve ne sono altre importanti dotate di propriet simili come lIL-1, lIFN-, e lIL-8; con laggravarsi della sepsi si amplia anche il pattern di citochine prodotto, tant che si elevano sopra la norma circa 30 mediatori infiammatori: a questo punto risulta estremamente difficile bloccare il processo e sia gli animali che luomo muoiono inevitabilmente. Oltre alle citochine rivestono sicura importanza i mediatori di derivazione fosfolipidica come la PGE2 e la prostaciclina, che determinano vasodiltazione periferica generalizzata, il trombossano, potente aggregante piastrinico e mediatore di ischemia da vasocostrizione; il ruolo dei leucotrieni pi incerto anche perch la risposta endotossica normale nei topi con knock-out del gene per la lipossigenasi. Fattori della coagulazione: la deposizione di fibrina intravasale, la trombosi e la CID, sono tutti aspetti caratteristici della sepsi. Il processo mediato dal TNF, che promuove lespressione sui monociti del fattore tissutale, che si lega al fattore VIIa della coagulazione per formare un complesso in grado di attivare i fattori X e IX (quindi sia la via intrinseca che estrinseca). La coagulazione inoltre promossa dallLPS, capace di attivare direttamente il fattore XII di Hageman ( cascata coagulativa e liberazione di chinine) Il risultato che si verifica coagulazione diffusa ed emorragia per depauperamento dei fattori plasmatici della coagulazione. Il C5a, introdotto sperimentalmente in cavie induce ipotensione, vasocostrizione polmonare, neutropenia (per extravasazione leucocitaria) e aumentata permeabilit vascolare dovuta al danno endoteliale. Questultimo probabilmente il meccanismo di danno comune verso i tessuti: lo stravaso di liquidi, ledema e la microtrombosi riducono lapporto e lutilizzazione di O2 da parte dei tessuti stessi. Mediatore principale del danno endoteliale ancora una volta il TNFa, ma sono importanti anche gli enzimi rilasciati dai neutrofili, e dai radicali dellO2 che fanno parte dellarsenale antimicrobico dei macrofagi. Ruolo del nitrossido: numerose evidenze indicano che lattivazione della Nos inducibile sarebbe in grado di produrre grandi quantit di NO, e che esso ad elevate concentrazioni sarebbe il mediatore principale dello shock settico, o meglio principalmente del suo aspetto principale e pi grave, lipotensione e lipoperfusione. Tuttavia partecipano anche altre molecole, come le b-endorfine, la bradichinina e il PAF, visto che topi knock-out per il gene delliNOS sono comunque suscettibili a sviluppare lo shock endotossico. Meccanismi di controllo: lorganismo mette in atto complessi e poco definiti meccanismi per autolimitare il processo infiammatorio controproducente, anche se la maggior parte delle volte essi si rivelano insufficienti. I glucocorticoidi inibiscono la produzione di citochine e di metabolici dellacido arachidonico e sono protettivi nei confronti dello shock settico quando somministrati precocemente: quasi sempre si riscontra infatti in vivo un picco di cortisolo, dovuto anche alla condizione di stress metabolico. Anche gli inibitori endogeni delle citochine (come lantagonista del recettore per lIL-1) o le citochine ad azione anti-infiammatoria, come lIL-10 e il TGF-b. La presenza di questi mediatori rende i linfociti prelevati dal paziente settico meno responsivi allazione dellLPS. CLINICA Il quadro clinico della sepsi si compone di 3 aspetti:

1. stato tossinfettivo acuto: febbre, cefalea, astenia, mialgia, lingua secca/fuligginosa 2. segni sistemici: brividi, splenomegalia 3. segni di metastasi infetta: ecthima gangrenosum, osteomielite, lesioni cutanee

a queste si accompagnano alterazioni di parametri ematici come gli indici infiammatori aspecifici e nelle fasi avanzate alterazioni dei profili biochimici dorgano, segno di compromissione mono- o multiorganica. Landamento clinico della sepsi pu essere:

1. acutissimo: es. sindrome di Waterhouse-Fridericksen (sindrome settica del bambino con necrosi emorragica bilaterale dei surreni e morte in 24-48 h)

2. acuto: germi virulenti, quadro condizionato dalla risposta dellospite 3. subacuto: germi poco virulenti che approfittano di condizioni predisponesti dellospite (es.

endocarditi batteriche da streptococchi viridanti)

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Classicamente lo shock settico attraversa tre fasi:

fase pre-ipotensiva dominata generalmente dalla febbre, che pu essere molto alta ma non in tutti i pazienti, anzi alcuni sono addirittura ipotermici; lassenza di febbre pi comune nei neonati, negli anziani nei soggetti alcolizzati o con sindrome uremica; si pu avere anche obnubilamento del sensorio, tachicardia, ipossiemia con tachipnea compensatoria (che produce ipocapnia da iperventilazione se gli scambi gassosi polmonari non sono ostacolati), e ipoperfusione renale

fase ipotensiva 1 (VASODILATATORIA) in questa fase le resistenze vascolari periferiche cominciano a cadere e i liquidi extravasano negli spazi perivascolari: tutto ci si traduce in un diminuito precarico e in ipotensione (prima diminuisce la diastolica, poi anche la sistolica), nonostante sia presente tachicardia ed elevata portata cardiaca; la cute si presenta calda e arrossata, al contrario di come appare negli altri tipi di shock (cardiogeno, ipovolemico, ostruttivo extracardiaco) tutti caratterizzati da bassa portata cardiaca fin dallinizio; il flusso urinario scende fino alla soglia dellanuria (20 ml/h) e fanno la loro comparsa le prime possibili gravi complicanze dello shock settico: la CID e la ARDS

fase ipotensiva 2 (della DEPRESSIONE MIOCARDICA) entro 24h dallesordio conclamato dello shock settico nella maggior parte dei pazienti si verifica una considerevole depressione della funzionalit miocardia, evidenziata dalla diminuzione della FE e dallaumento dei volumi telediastolici e del precarico, che permettono almeno inizialmente di mantenere invariata la portata cardiaca nonostante la bassa FE; la depressione miocardica molto probabilmente dovuta allacidosi e allipossiemia prolungata; la cute diventa fredda e algida per lattivazione adrenergica, presente tachicardia associata a ritmo di galoppo per la presenza di un III tono. Altri aspetti Lipotensione e la CID predispongono allacrocianosi e alla necrosi ischemica dei tessuti periferici, come le dita, ma anche il tratto GE, soprattutto lo stomaco, che sede di ulcere acute (di Curling) che possono causare emorragie digestive alte che aggravano la condizione di shock. Pi rara la necrosi ischemica dellintestino. La cute pu presentare anche cellulite, pustole, bolle e lesioni emorragiche dovute alla disseminazione metastatica ematogena dei microbi nei tessuti molli. Talvolta tali lesioni sono fortemente indicative del germe in causa, ad es.:

petecchie cutanee o porpora N. meningitidis o febbre delle montagne rocciose (se il soggetto stato punto da una zecca in unarea di endemia

ecthima gangrenosum si osserva quasi esclusivamente in soggetti neutropenici con infezione da P. aeruginosa: si tratta di una lesione bollosa con edema circostante e necrosi emorragica centrale

eritroderma generalizzato S. aureus o S. pyogenes littero colestatico spesso precede gli altri segni di sepsi ed dovuto a disfunzione epatocellulare o canalicolare Complicanze maggiori LARDS o polmone da shock una conseguenza a livello distrettuale di una condizione generalizzata di aumento della permeabilit capillare, con accumulo di liquidi negli alveoli che interferisce negativamente con gli scambi gassosi ( ipossiemia refrattaria allO2, PaO2 < 60 mmHg) e con la meccanica respiratoria ( diminuzione della compliance o elastanza). Questo quadro si verifica nel 25-50% dei pazienti settici e la sepsi peraltro ne la causa pi frequente. Clinicamente (e radiologicamente) indistinguibile da una polmonite da P. carinii (detta polmonite a fiocchi per la presenza di infiltrati opachi diffusi sia interstiziali che alveolari). La situazione pu rapidamente peggiorare a causa della Linsufficienza renale nella maggior parte dei casi da causa pre-renale (ipoperfusione e danno capillare) ma poi tende a diventare renale perch si ha la NTA (necrosi tubulare acuta) o nei casi pi gravi addirittura necrosi corticale acuta: i pazienti mostrano oliguria, iperazotemia, proteinuria e cilindri ialino-epiteliali nelle urine; altri pazienti invece si presentano con segni di GN acuta o nefrite tubulo-interstiziale. Il danno renale, assai frequente, impone di non usare tra gli antibiotici gli aminoglicosidi, data la loro nefrotossicit accertata.

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Nei pazienti con sepsi subacuta della durata di settimane-mesi, pu instaurarsi una polineuropatia da malattia critica che produce debolezza dei muscoli distali e pu rendere obbligatoria la ventilazione assistita. Laboratorio Nelle fasi iniziali si ha leucocitosi, ma in pazienti defedati pu aversi neutropenia fin dallinizio. I neutrofili possono contenere granulazioni tossiche e vacuoli citoplasmatici. Quando si instaura la CID diminuisce fortemente il numero di piastrine, aumenta il tempo di protrombina, si riduce il fibrinogeno e aumenta il dimero D plasmatico (proteina derivata dalla scissione endogena della fibrina da parte del plasminogeno). Quando la sepsi diventa pi grave si alterano gli indici di funzionalit renale e/o epatica: se il germe responsabile un Clostridio pu esservi emolisi attiva. Durante le fasi iniziali della sepsi liperventilazione provoca alcalosi, poi con laffaticamento dei muscoli respiratori, lARDS e laccumulo di acido lattico subentra di solito acidosi metabolica, con aumento del gap anionico, accompagnata da ipossiemia, prima correggibile con lossigenoterapia, poi refrattaria ad essa. I pazienti diabetici sviluppano pi frequentemente di altri sepsi iperglicemia, anzi la sepsi stessa pu scatenare la chetoacidosi, che aggrava ulteriormente lipotensione. Diagnosi Test specifici al 100% non ce ne sono ma dati suggestivi includono febbre o ipotermia, tachicardia, leucocitosi o leucopenia in un paziente con provata infezione; sono di aiuto anche reperti come la trombocitopenia, alterazioni acute dello stato mentale, ARDS e IRA. Tuttavia la risposta del paziente settico assai varia: per es. il 36% pu avere normotermia, il 40% eupnea e il 33% leucociti nella norma. Occorre anche vagliare tutte le eventuali cause di SIRS non infettiva, come pancreatite, ustioni, traumi, insufficienza surrenalica, embolia polmonare, aneurisma dissecante aortico, IMA, emorragie occulte, tamponamento cardiaco ecc Per la diagnosi eziologica necessario lisolamento del germe dal sangue o da una sede localizzata di infezione: le sepsi da G- danno di solito una batteriemia estremamente modesta e sono necessari molti prelievi ed incubazione prolungata delle emocolture. Lo S. aureus invece cresce pi facilmente in un tempo inferiore alle 48h. Emocolture persistentemente negative contro levidenza possono dipendere da una precedente terapia antibiotica, dalla mancata disseminazione ematica oppure da esigenze particolare del microrganismo in coltura. Altre volte invece i microbi possono essere osservati e riconosciuti direttamente su strisci di sangue periferico, tanto sono concentrati: il caso delle sepsi pneumococciche in individui splenectomizzati o nella meningococcemia fulminante. La determinazione dellendotossiemia con il test al limulus o il dosaggio di citochine specifiche possono avere un valore prognostico ma hanno ancora un valore clinico assai limitato. Terapia La sepsi costituisce unurgenza medica, oltre che chirurgica (in limitati casi in cui occorra eliminare il focolaio settico, ad es. un ascesso addominale). Le misure terapeutiche devono essere volte a:

assicurare un supporto alle principali funzioni dorgano (cardiaca, respiratoria e renale) eliminare il microbo responsabile e il focolaio settico trattare eventuali malattie di base dei pazienti, che influenzano pesantemente il decorso

Il supporto emodinamico, respiratorio e metabolico consiste nel ripristino della volemia, che deve essere attuato in fase ipotensiva 1 per garantire la per fusione tissutale e prevenire lacidosi e la cardiodepressione. Ci si fa con soluzione salina allo 0,9% - 1-2 litri in 1-2 h monitorando continuamente la PVC (e la pressione di incuneamento capillare polmonare, per evitare un sovraccarico del piccolo circolo). La diuresi va mantenuta almeno sopra 30 ml/h: dovrebbero bastare semplicemente i liquidi, altrimenti si d un diuretico dellansa. La maggior parte dei pazienti risponde bene e la PAM si mantiene al di sopra di 60 mmHg, con portata cardiaca superiore a 4 l/min. Se queste linee guida non sono sufficienti occorre instaurare:

terapia inotropica: dopamina (preferibile per il suo effetto dilatatorio sul circolo renale ottenibile a basse dosi), dobutamina (agente agonista 1 selettivo)

terapia vasopressoria

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Nei pazienti con ipotensione refrattaria e sepsi da N. meningitidis, oppure con anamnesi di terapia glucocorticoidea prolungata, oppure TBC disseminata, si pu avere insufficienza surrenalica acuta, da trattare con idrocortisone acetato. Lintubazione endotracheale indicata nelle seguenti condizioni: ipossiemia progressiva refrattaria ad O2 terapia, ipercapnia, segni di fatica dei muscoli respiratori. Il bicarbonato talvolta somministrato in presenza di acidosi grave, con Ph intorno a 7. La CID, se complicata da sanguinamenti cospicui va trattata con trasfusione di plasma fresco congelato e piastrine. Nelle sepsi subacute di lunga durata un apporto parenterale ipercalorico pu diminuire limpatto negativo per le condizioni generali dellipercatabolismo proteico. Agenti antimicrobici: in attesa del risultato dellemocoltura e dellantibiogramma va intrapresa subito una terapia empirica ad ampio spettro sulla base del sospetto clinico (nei pazienti immunocompetenti e adulti una b-lattamico ad ampio spettro come la piperacillina e il tazobactam o limipenem). preferibile la somministrazione endovena, per tanti motivi (vomito, possibilit di controllare la c.p. e adeguarla rapidamente in caso di insufficienza renale). La terapia specifica, che il pi delle volte fatta con un solo agente chemioterapico, va protratta per 2-3 settimane, ma ci dipende da diversi fattori come la sensibilit del microbo, la sede dellinfezione tissutale e lefficienza del drenaggio chirurgico posizionato. Per lendocardite subacuta va invece continuata per 1 mese o pi. Le linee guida indicano un uso aggressivo dei chemioterapici: vanno preferiti quelli ad azione battericida (quindi i macrolidi, le tetracicline, il cloramfenicolo, la clindamicina e i sulfamidici non vanno bene), somministrati a dosi elevate (picchi > MBC e livelli battericidi persistenti per tutte le 24h) Ovviamente il focolaio settico va individuato e quando possibile rimosso immediatamente: i cateteri venosi a permanenza vanno tolti e la loro punta strisciata su agar-sangue per lesame colturale; lo stesso i sondini nasali ( sinusiti da G- nosocomiali). Per lindividuazione i eventuali ascessi profondi ci si avvale delle comuni tecniche di imaging. Nonostante tutte queste misure il 25-35% dei pazienti con sepsi severa e il 50% di quelli con shock settico muoiono nei successivi 30 giorni: i decessi tardivi sono imputabili a infezione mal controllata, complicanze della terapia intensiva e insufficienza dorgano. Per questo sono allo studio ulteriori misure in grado di bloccare la cascata infiammatoria:

agenti antiendotossine: sfortunatamente non sono stati pi efficaci del placebo in 2 studi clinici; si scoperto retrospettivamente che lAb monoclonale contro il lipide A utilizzato non legava il proprio bersaglio con la necessaria affinit; sono allo studio Ab modificati e coniugati polimixina-destrano per adsorbire lLPS

anticitochine (metilprednisolone): neanche questi hanno abbassato il numero dei decessi rispetto al placebo, poich linibizione della sintesi dei mediatori centrali dello shock settico compromette anche le capacit di difesa antimicrobica, e quindi lefficacia della chemioterapia.

La misura migliore rimane quindi la prevenzione: essa va fatta soprattutto in ospedale, dove c il > numero di casi di sepsi, limitando luso e la durata di cateteri a permanenza, la durata di neutropenia grave (< 500/mm3), le procedure invasive e limpiego indiscriminato di antibiotici e glucocorticoidi. importante anche la prevenzione terziaria, che si basa sul pronto riconoscimento dello shock in fase iniziale e sul tempestivo trattamento con le misure suddette. STREPTOCOCCIE Sono malattie infettive sostenute da streptococchi tramite 3 meccanismi:

1. Invasione diretta dei tessuti (forme invasive): piodermiti, ascessi, erisipela, setticemie, tonsillite, febbre puerperale, polmoniti

2. Azione delle tossine (forme tossiche): scarlattina 3. Reazione differita dellorganismo di natura immunologica o meglio immunoallergica (malattie

metastreptococciche): RAA, glomerulonefrite poststreptococcica, eritema nodoso, porpora di S.H.

Gli streptococchi sono cocchi gram + capsulati che possiedono sulla membrana cellulare:

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proteina M dotata di potere antifagocitario interferisce con lattivazione del complemento, ha potere patogeno e determina la formazione di Ab che proteggono dalle reinfezioni dello stesso sierotipo. Gli streptococchi possono essere suddivisi in base alla proteina M in 80 sierotipi. proteina T un marker epidemiologico ma non rappresenta un fattore di virulenza acidi lipoteicoici importanti per ladesione alle membrane polisaccaride C: o antigene C di superficie permette di distinguere 18 sierotipi dalla A alla R (classificazione di Lancefield) Alcuni streptococchi non tipizzabili per proteina M sono tipizzabili per proteina T. In base alla capacit di produrre emolisi se incubati in agar-sangue gli streptococchi vengono distinti in:

1. -emolitici: che producono emolisi incompleta (viridanti); pneumococchi, gruppo B e D commensali del cavo orofaringeo; possono determinare granulomi ed endocarditi batteriche subacute.

2. -emolitici: che producono emolisi completa; Pyogenes, Agalactiae, Milleri, enterococchi; sono commensali del cavo orale.

3. -emolitici o anemolitici: che non producono emolisi, gruppo B e D, Streptococcus mutans che determina carie dentaria e peptostreptococchi anaerobi obbligati, saprofiti del cavo orale che se vanno incontro a virulentazione determinano infezione dei tessuto necrotici con ascessi che hanno il caratteristico odore putrido

gli streptococchi -emolitici sono quelli dotati di maggiore potere patogeno. gli streptococchi patogeni per luomo sono rappresentati da: streptococchi -emolitici di gruppo A (Pyogenes) hanno il maggiore potere patogeno, sono responsabili di forme invasive, scarlattina, RAA, glomerulonefrite streptococchi -emolitici di gruppo B (Agalactiae) che colonizzano la vagina e sono responsabili di polmoniti, infezioni neonatali e infezioni vaginali streptococchi -emolitici di gruppo C e G: infezioni faringee streptococchi -emolitici di gruppo D (enterococchi o non enterococchi): infezioni urinarie, setticemie, endocarditi, colangiti streptococchi -emolitici di gruppo F (Milleri): meningiti, endocarditi, infezioni suppurative Infezioni da streptococco -emolitico di gruppo A Gli streptococchi di gruppo A determinano infezioni clinicamente evidenti o inapparenti e sono responsabili del 2% delle URI (infezioni del tratto respiratorio superiore). La massima incidenza in inverno e primavera, la trasmissione infatti interumana diretta e favorita dal freddo umido e dai contatti stretti (diffusione intrafamiliare). Ci sono numerosi portatori sani a livello del naso e del faringe. Gli Streptococchi di gruppo A producono numerose tossine: streptolisina O streptolisina S streptochinasi ialuronidasi proteasi NADG (nicotinamide-adenina-dinucleotide-glicoidrolasi) Tossina eritrogenica (nei batteri infettati da fagi lisogeni) Gli enzimi hanno la funzione di facilitare la diffusione batterica e rendono fluido il pus. Determinano la comparsa di Ab specifici che permettono di documentare linfezione (TAOS, Streptozyme). INFEZIONI A PATOGENESI INVASIVA Comprendono piodermiti (infezioni suppurative del derma), ascessi, erisipela, tonsillite essudativa, febbre puerperale, polmoniti.

Faringo-tonsillite streptococcica (angina streptococcica) Colpisce soprattutto tra 5-15 anni. La diffusione avviene per contagio diretto, secrezioni salivari o nasali ed favorita da sovraffollamento e mesi invernali. I portatori sani faringei sono 15-20%.

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La durata di 2-4 giorni. Si possono manifestare in 2 forme: angina eritematosa: intenso arrossamento e congestione del faringe e delle tonsille angina essudativo-follicolare: presenza di essudato giallo-grigiastro cremoso la sintomatologia quella tipica delle faringotonsilliti: inizio brusco con febbre elevata, faringodinia intensa (angina), disfagia orofaringea, tumefazione dei linfonodi regionali (linfadenite consensuale) in particolare angolo-mandibolari. AllEO si nota faringe arrossato (rosso vivo), tonsille aumentate di volume con essudato confluente, giallo-biancastro, cremoso non debordante. La diagnosi viene fatta tramite tampone nasofaringeo e TAOS-Steptozyme. La malattia in genere autolimitante ma pu complicarsi con diffusione alle cavit paraorali con sinusite, otite media, mastoidite, otite suppurativa, ascesso tonsillare o con le malattie metastreptococciche. Si possono avere anche ascessi tonsillari o paratonsillari che richiedono un drenaggio chirurgico in quanto lo scolo in basso delle secrezioni purulente potrebbe determinare una diffusione al mediastino con conseguente mediastinite. Nei primi 3-4 anni di vita sono pi frequenti le forme atipiche con rinorrea e sono pi facili le complicanze suppurative. Poich la migliore prevenzione di queste complicanze rappresentata dal trattamento radicale dellinfezione acuta, importante che questa venga esattamente diagnosticata e differenziata da altre forma di tonsillite eritematosa o essudativa (mononucleosi, difterite, adenovirosi). Criteri di diagnosi differenziale sono: assenza di rinite e bronchite linfoadenopatia angolomandibolare (al contrario della linfadenite cervicale diffusa che si ha in corso di infezione virale, pi diffusa) leucocitosi neutrofila (assente nelle forme virali) aumento del TAOS (NB: non durante langina ma 15 giorni dopo) tampone faringeo positivo la terapia viene fatta con penicillina o macrolidi (profilassi primaria di RAA). La terapia viene fatta non con penicillina G ma con penicillina ritardo che assicura una copertura di 10 giorni (la penicillina benzatina assicura una copertura anche per 1 mese). Non vanno utilizzati sulfamidici.

dermatosi piogeniche o piodermiti (forme cutanee) sono lesioni cutanee causate da ceppi nefritogeni. Sono rappresentate da: forme dermico-epidermiche (impetigine contagiosa) colpisce bambini tra i 2-5 anni. La diffusione avviene per contagio diretto, contaminazione ambientale o attraverso vettori ed favorita dal clima umido. Si pu avere inoculazione intradermica tramite abrasioni, traumi minori o punture di insetti. una eruzione papulosa circoscritta che evolve in vescicola pustola e squamo-crosta gialliccia mielicerica (lo Streptococco isolabile al di sotto della crosta) che determina prurito e bruciore ma non dolore. La lesione guarisce in alcuni giorni lasciando spesso una macchia pigmentaria transitoria. La localizzazione per lo pi nelle zone scoperte ed in particolare al volto ed alle mani. Se linfezione si approfonda nel derma si verifica necrosi (echtyma). Limpetigine pu comparire anche su altre affezioni cutanee in particolare lesioni tramutatiche superficiali, dermopatie eczematose, herpes, ustioni ed in questo caso si parla di impetiginizzazione. Il TAOS basso, al contrario che nella faringo-tonsillite Si pu avere come complicanza la glomerulonefrite ma non la RAA. forme dermiche (erisipela) una infezione suppurativa del derma profondo e dellipoderma, caratterizzata da febbre, sintomi sistemici e leucocitosi. Il contagio pu essere autogeno (portatori sani a livello del naso e delle tonsille) o esogeno. Colpisce soprattutto bambini e adulti > 20-50 anni. Limpianto favorito da traumatismi come ferite vaccinazioni, innesto di orecchini e piercing. Linizio brusco con febbre con brivido, antro 24 ore si forma una placca rilevata eritemato-edematosa di colorito rosso vivo, lucente a superficie liscia a buccia darancio, a margini netti e rilevati che tende a diffondersi spesso con un apprezzabile margine sollevato (segno dello scalino: alla palpazione si avverte come uno scalino tra la zona di cute colpita e quella sana). La lesione accompagnata da bruciore e dolore.

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La zona centrale tende a diventare pi chiara mano man mano che la lesione si estende in periferia. La tumefazione particolarmente evidente nelle zone ricche di tessuto connettivo come ad esempio i genitali, viso, padiglione auricolare. presente linfangite con linfoadenopatia consensuale. La guarigione avviene tramite desquamazione entro 10 giorni in assenza di terapia ma tende a recidivare. Pu complicarsi con glomerulonefrite ma non RAA. La terapia si basa su penicillina G e in caso di allergia macrolidi. La fascite necrotizzante una complicazione dellerisipela in pazienti immunodepressi o diabetici. Il quadro drammatico ed inizia con febbre elevata e setticemia, la cute diventa violacea e le bolle evolvono in escare. Lunico trattamento quello chirurgico. forme ipodermiche (ascesso, flemmone) un processo suppurativo del derma profondo e dellipoderma che si manifesta soprattutto negli arti inferiori ed in particolare in pazienti diabetici. Il pus che si produce in queste lesioni molto fluido, per la produzione da parte dello streptococco di vari enzimi litici, che favoriscono la sua invasivit diretta. Compare una placca eritematosa e infiltrata, calda e dolente, con linfangite e linfadenite satellite. Segue poi lascessualizzazione della placca ed il suo svuotamento (spontaneo o chirurgico). La terapia antibiotica soprattutto nella fase iniziale, dopo lascessualizzazione necessaria lincisione chirurgica. INFEZIONI A PATOGENESI TOSSICA Sono rappresentate essenzialmente dalla scarlattina che una malattia esantematica causata da ceppi di streptococco infettati da un fago lisogeno che sono in grado di produrre una tossina eritrogenica in vivo. Il periodo di incubazione di 2-5 giorni, il periodo di invasione o prodromico di poche ore cio praticamente assente perci linizio brusco con febbre ed angina streptococcica. Si ha quindi la formazione di: esantema: maculo-papula di 1-2 mm che rappresenta la lesione elementare che tende a confluire con quelle circostanti; pu rimanere tra le lesioni un po di cute integra ma pur sempre lievemente eritematosa a causa della capillarite causata dalla tossina che determina stravaso di eritrociti nellinterstizio con degradazione dellHb in emosiderina (per questo la digitopressione sullesantema determina il segno della mano gialla itterica); lesantema inizia alla radice degli arti e diffonde sia alle estremit che al tronco, sono risparmiati labbro superiore, inferiore e mento cio la regione circumorale (maschera di Filatow). La capillarite determina fragilit vascolare che si pu evidenziare con la prova del laccio che determina lesioni petecchiali a valle. Nelle pieghe cutanee (ex. gluteo o ascelle) dove c sfregamento sono present strie rosse sempre dovute al danno capillare enantema (a livello delle mucose del cavo orale): la lingua appare inizialmente impanata cio bianca con bordi rossi, poi compaiono dei puntini rossi dovuti allipertrofia delle papille gustative (lingua a fragola invertita) quindi scompare il bianco e rimane lipertrofia (lingua a lampone) e si ha la desquamazione che determina perdita della lucidit (lingua opaca) e successiva riepitelizzazione con ritorno alla lucidit (lingua verniciata) Il decorso di 5-7 giorni. La risoluzione dellesantema si verifica tramite desquamazione furfuracea al tronco e lamellare sul palmo della mano e sulla pianta del piede (la pelle si stacca a grossi lembi: segno del guanto e del calzino). La diagnosi si basa oltre che sul quadro clinico anche su dati di laboratorio: Elevati incidici aspecifici di malattia (VES, PCR) Neutrofilia ed eosinofilia Tampone faringeo positivo Sieroconversione del TAOS (incremento del titolo anticorpale di circa 4 volte in 2 campioni di siero raccolti allinizio della malattia e dopo 15 giorni) e Streptozyme Si possono avere complicanze tossiche precoci (miocardite, nefrite interstiziale) e artrite (diversa dalla RAA) + le stesse complicanze della faringite streptococcica. La terapia la stessa della faringite streptococcica. MALATTIE METASTREPTOCOCCICHE Sono rappresentate da 2 malattie mutuamente esclusive cio che sono determinate da diversi ceppi di batteri:

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Malattia reumatica: causata da ceppi reumatogeni positivi per la proteina M che danno faringotonsillite (ma non piodermite), rara prima dei 5 anni e ha un massimo di incidenza tra 5-15 anni Glomerulonefrite post-streptococcica che causata da ceppi nefritogeni negativi per la proteina M che determinano piodermiti, colpisce spesso prima dei 5 anni Altre streptococcie a patogenesi immunologica sono leritema nodoso (aspecifico) e la porpora di S. H che pu anche essere determinata da farmaci. Malattia reumatica Viene anche definita febbre reumatica o reumatismo articolare acuto. una malattia infiammatoria sistemica ad andamento acuto o subacuto recidivante che coinvolge il cuore, le articolazioni, la cute ed il SNC (gangli della base) e si manifesta quindi clinicamente con poliartrite, pancardite, corea e manifestazioni cutanee. Rappresenta una sequela tardiva, che insorge nel 2-3% dei pazienti, di una infezione delle alte vie aeree (in genere una faringite) sostenuta dallo Streptococco emolitico di gruppo A. Linfezione insorge dopo un periodo di latenza di 2-3 settimane (necessario per montare la risposta immune) da angina streptococcica che in 1/3 dei casi decorre asintomatica. La probabilit dellinsorgenza correlata alla durata ed alla gravit della faringite. Lincidenza della malattia reumatica ha subito una progressiva riduzione con il miglioramento delle condizioni di vita, il miglior controllo terapeutico delle infezioni streptococciche, la riduzione della virulenza dei ceppi e la diagnosi precoce. N.B. linfezione responsabile non solo della malattia reumatica ma anche delle singole recidive cio le recidive sono dovute ad una reinfezione da parte dello Streptococco emolitico di gruppo A. La prima infezione in genere ha un picco di incidenza tra i 5-15 anni ed rara prima dei 20 anni, recidive si possono avere anche in et pi avanzata. Lincidenza del primo episodio dopo angina streptococcica si ha nello 0.3-3% dei casi mentre lincidenza di recidive in seguito a reinfezione > 50%. Eziopatogenesi La malattia non invasiva, infatti le lesioni tissutali sono sterili e lemocoltura negativa. La patogenesi di tipo immunologico determinata dalla cross-reazione tra gli anticorpi contro gli antigeni streptococcici ed Ag self: gli Ag della proteina M cross-reagiscono con il sarcolemma del muscolo cardiaco e scheletrico polisaccaride C cross-reagisce con le glicoproteine delle valvole cardiache proteine della capsula con sinovia articolare membrana cellulare con neuroni del nucleo caudato e subtalamico il processo infiammatorio colpisce fibroblasti valvolari, neuroni, miofibrille del muscolo liscio e componenti connettivali. Gioca un ruolo fondamentale la predisposizione genetica. Le lesioni si verificano a carico del tessuto connettivo di molteplici organi. Le lesioni anatomo-patologiche fondamentali sono i noduli (o corpi) di Aschoff, che si trovano prevalentemente nel miocardio a livello del connettivo interstiziale, in sede perivasale. levoluzione nella sclerosi e cicatrice in sede perivasale. Le lesioni cardiache determinano la cosiddetta cardiopatia reumatica. I noduli di Aschoff possono essere presenti anche nel pericardio e nellendocardio determinando un completo coinvolgimento del cuore (pancardite reumatica): miocardite pericardite fibrinosa o sierofibrinosa i noduli di Aschoff si trovano nel tessuto sottosieroso. Si possono formare aderenze tra epicardio parietale e viscerale e si pu avere evoluzione in pericardite costrittiva. Endocardite verrucosa Si formano a livello dellendocardio delle verruche costituite macroscopicamente da escrescenze corpuscolari distribuite soprattutto a livello valvolare in corrispondenza del margine di chiusura della valvola in ununica filiera detta a corona di rosario. Le verruche tendono a formarsi sul margine di chiusura poich questo pi soggetto a traumatismo sia per i fenomeni di apertura e di chiusura che per la forte pressione sanguigna e quindi presenta pi facilmente lesioni di disepitelizzazione su cui possono impiantarsi le verruche.

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Per questo motivo le valvole sono pi colpite dal lato che vede il flusso: la faccia atriale per la valvola mitralica e quella ventricolare per la valvola aortica. Microscopicamente la verruca formata da un trombo di fibrina e piastrine, le lesioni di disepitelizzazione dellendocardio infatti determinano trombosi. Le verruche dellendocardite reumatica sono formate in superficie da trombi e nello spessore dellendocardio dai noduli di Aschoff. In fase acuta si ha dilatazione ed insufficienza valvolare. Dal cercine iniziano a proliferare vasi, la valvola si vascolarizza e si ha organizzazione del trombo che diventa aderente (dando luogo alla verruca) e non da emboli. La vascolarizzazione della valvola facilita limpianto di una endocardite batterica. La scoperta di un microvaso sullendotelio valvolare indice di una pregressa endocardite reumatica poich la valvola non normalmente vascolarizzata e riceve nutrimento direttamente dal flusso con cui in contatto. Le verruche tendono a guarire per fibrosi determinando vizi valvolari semplici, doppi o combinati. Nel 75% dei casi si verifica interessamento esclusivo della valvola mitrale mentre nel 25% dei casi si ha interessamento sia della mitrale che dellaortica. Le alterazioni valvolari fondamentali sono costituite dallispessimento dei lembi, dalla fusione e dallaccorciamento delle commissure e dallispessimento e fusione delle sorde tendinee. La presenza di tessuto fibroso e di calcificazioni tra le commissure valvolari da origine allimmagine di stenosi a bocca di pesce. Si pu avere calcificazione della valvola aortica. Lendocardite reumatica non colpisce sono le valvole ma pu colpire anche lendocardio parietale e cordale (endocardite valvolare, parietale e cordale). Clinica La malattia esordisce dopo alcune settimane dallinfezione streptococcica con il tipico quadro tossinfettivo: febbre elevata, malessere, sudorazione, cefalea, dolori addominali, vomito etc. Sono inoltre presenti manifestazioni specifiche: artrite 75% Cardite 40-50% Corea 15% Noduli sottocutanei

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I noduli sottocutanei sono noduli di 0.1-1 cm, duri, non dolenti, ricoperti da cute mobile non infiammata, localizzati in corrispondenza dei tendini o sulla superficie estensoria delle prominenze ossee o su ossa piatte del cranio (noduli di Meynet). Sono formati da noduli di Aschoff giganti. Leritema marginato costituito da macule o papule eritematose asintomatiche, fugaci e migranti, che presentano un centro chiaro e margini irregolari (alone giallastro a carta geografica) tendono a confluire in forme di aspetto serpiginoso. Leritema cio tende a scomparire al centro e a fondersi in periferia con aspetto a carta geografica. Il decorso regressivo nel corso di settimane o mesi (2-3 mesi nel caso della cardite). Dopo la prima manifestazione, la vulnerabilit dellorganismo alla riattivazione aumenta e si verificano infezioni streptococciche ricorrenti con sintomatologia clinica analoga e manifestazioni pi gravi e pi diffuse. Si pu avere inoltre linteressamento delle altre sierose: pleura e peritoneo. Diagnosi Si basa oltre che sullevidenza clinica di una infezione streptococcica anche su 2 criteri maggiori o 1 maggiore + 2 minori: criteri maggiori Criteri minori Poliartrite Pregresso episodio di MR Cardite Febbre Corea Artralgie Eritema marginato PR > 0.2 Noduli di Meynet Indici aspecifici di malattia infettiva alterati Per la diagnosi inoltre necessaria anche la dimostrazione di recente infezione Streptococcica: positivit di TAOS o Streptozyme, positivit alla coltura su tampone o evidenza di scarlattina. importante la diagnosi differenziale con artrite reumatoide, porpora di S.H., reumatismo focale e malattia da siero. Le indagini di laboratorio evidenziano positivit di TAOS e Streptozyme, leucocitosi neutrofila, incremento dei VES e proteine di fase acuta. Terapia Normalmente il decorso della malattia verso la regressione spontanea in alcune settimane ma c una elevata tendenza alla recidiva. importante leradicazione dellinfezione e la profilassi delle recidive (profilassi secondaria) tramite penicillina benzatina 1.200.000 UI/mese i.m. ogni 28 giorni per 10 anni (in presenza di cardite per tutta la vita). N.B. la recidiva sempre conseguenza di una reinfezione dello streptococco perci fondamentale la prevenzione secondaria. La terapia della malattia reumatica si basa sullacido acetilsalicinico (100-120 mg/kg/die in 4-6 somministrazioni, salicilemia 25-35 mg%) e prednisone 1mg/Kg/die in caso di caridite. La durata della terapia dipende dalla normalizzazione degli indici aspecifici di malattia, in genere per le forme lievi di 1 mese mentre per le forme gravi di 2 mesi. STAFILOCOCCIE Sono malattie causate da infezione diretta da parte degli Stafilococchi o da ingestione delle loro tossine. Comprendono:

infezioni a carico di cute, annessi cutanei e mucose infezioni degli organi interni e generalizzate malattie a patogenesi tossinica

gli Stafilococchi sono presenti in 3 specie: Aureus, Epidermidis e Saprofiticus. gli Stafilococchi sono cocchi gram + con crescita a grappolo, capsulati, asporigeni, anaerobi facoltativi. Fermentano il glucosio in anaerobiosi in 5 giorni (a differenza dei micrococchi). Hanno facile crescita sui comuni terreni di coltura dove formano colonie grandi, rotondeggianti, rilevate ed opache.

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La notevole alofilia li rende capaci di svilupparsi anche ad elevate concentrazioni di NaCl tali da inibire lo sviluppo di altri batteri (terreni selettivi es terreno di Chapman con NaCl al 7,5%). In passato il marcatore di patogenicit era la produzione di pigmento giallo (lo S. aureus prende infatti il nome dal pigmento mentre S. epidermidis e S. saprofiticus); oggi invece il marker di patogenicit la produzione di coagulasi: essa un isoenzima che si combina con un fattore plasmatico e forma la stafilotrombina che ha azione analoga alla trombina (trasforma il fibrinogeno in fibrina): coagulasi positivi: Aureus patogeno coagulasi negativi: Epidermidis e Saprofiticus considerati non patogeni, ma possono diventarlo in

base alle condizioni dellospite I principali fattori di virulenza degli Stafilococchi sono: capsula che ha funzione antifagocitaria, opera la chemiotassi dei PMN e facilita ladesione a materiali sintetici (cateteri, protesi, giunture e shunt) i ceppi privi di capsula sono meno invasivi parete cellulare (peptidoglicano + acidi teicolici) determina attivazione del complemento che sta alla base dello shock tossico, gli acidi teicolici hanno funzione di adesione gli Stafilococchi producono numerose esotossine ed enzimi:

1. emolisine , , , provocano la lisi di eritrociti e PMN con rilascio di enzimi lisosomiali che provocano danno ai tessuti (azione dermonecrotica)

2. tossina esfoliativa o epidermolitica che responsabile della sindrome della cute ustionata o dermatite esfoliativa (SSS)

3. tossina della sindrome da shock tossico TSS1 (o enterotossina F) che prodotta dallo S. Aureus ed un superantigene in grado di determinare la produzione di citochine

4. enterotossina termostabile acido-stabile che presente in 5 diversi tipi A, B, C, D, E, prodotta in situ (enterocolite Stafilococcica) o assorbita attraverso le mucose (tossinfezione alimentare)

5. penicillinasi o lattamasi che un enzima che determina variazione delle PBP e viene acquisito tramite plasmidi

6. stafilochinasi o fibrinolisina che converte il plasminogeno in plasmina enzima proteolitico che in grado di scindere i coaguli di fibrina

La patogenesi delle infezioni stafilococciche si basa su diverse tappe: penetrazione nei tessuti, liberazione di tossine ed enzimi, richiamo di PMN, infiammazione, trombosi dei piccoli vasi, necrosi, colliquazione con formazione di pus giallo-cremoso, con un PH acido che impedisce la diffusione dei farmaci e li inattiva perci importante levacuazione (ubi pus ibi evacua) Il principale meccanismo di difesa immunitaria contro gli Stafilococchi rappresentato dai PMN e dal C. Fattori predisponenti alle infezioni stafilococciche sono: tumori, leucomi, diabete (alterazioni del PH e della composizione del sudore), infezioni respiratorie (alterazione della barriera mucosa), ustioni e altre dermatosi (riduzione della barriera cutanea), malattia granulomatosa con deficit di PMN, malattie con aumento delle IgE, endoplastiti (cateteri, protesi). Fondamentali sono i deficit qualitativi e quantitativi dei PMN e del C. Gli Stafilococchi sono ubiquitari in quanto sono tra i pi resistenti allambiente esterno tra i batteri asporigeni. Epidemiologia Il principale serbatoio luomo, infatti fanno parte della normale flora batterica commensale, nella cute, nel tratto respiratorio superiore e del tratto GI. I portatori sani (continui o discontinui) arrivano al 40-70% della popolazione e da tale condizione pu derivare una infezione endogena. Negli ospedali il 50-100% del personale portatore di ceppi antibiotico-resistenti. Un problema della terapia delle stafilococcie linsorgenza di germi penicillina-resistenti soprattutto negli ospedali che viene acquisita soprattutto tramite plasmidi. I ceppi penicillino-resistenti vengono trattati con penicilline antistafilococciche (meticillina) o cefalosporine, ma ci ha selezionato ceppi meticillina-resistenti MRSA che non sono sensibili alle cefalosporine (cross-resistenza con le cefalosporine). Vanno utilizzati quindi vancomicina o teicoplanina anche se ultimamente sono comparsi anche ceppi vancomicina e teicoplanina-resistenti. La resistenza agli antibiotici ha origine plasmidica e viene acquisita tramite trasduzione.

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INFEZIONI CUTANEE Sono pi frequenti nei bambini e nei giovani adulti in particolare durante la pubert. Impetigine stafilococcica Si manifesta soprattutto sulla cute umida e glabra, durante lestate, tende a recidivare ed meno contagiosa dellimpetigine streptococcica. Insorge soprattutto intorno alle narici o alla barba ed caratterizzata da bolle che si trasformano in pustole, quindi si rompono danno origine a squamo-croste mieliceriche e guariscono con restitutio ad integrum. Pemfigo endemico del neonato una infezione neonatale che si manifesta con una eruzione bollosa impetiginoide altamente contagiosa che diffonde a tutto lambito cutaneo (esclusi palmo della mano e pianta del piede) e che si associa a compromissione generale. Follicolite una infezione superficiale del follicolo pilifero, caratterizzata dalla formazione di una pustola centrata da un pelo con alone eritematoso, la cui rottura determina fuoriuscita di pus e formazione di una squamo-crosta mielicerica. Si pu associare allimpetigine. Lagente causale lo S. Epidermidis. Sicosi della barba una follicolite cronica dei peli della barba, caratterizzata da pustole gementi pus dalle quali i peli si asportano con facilit. Foruncolo una infezione profonda del follicolo pilifero e della ghiandola sebacea ad esso annessa che si manifesta con una flogosi necrotico-suppurativa che porta alla formazione di un cencio necrotico. Si presenta come un nodulo caldo, dolente e centrato da un pelo; quindi si forma un cratere a contenuto purulento da cui escono pus e sangue, infine viene espulsa una concrezione grigio-giallastra che costituisce il cencio necrotico. Lagente causale lo S. Aureus. La foruncolosi recidivante si verifica quando si ha il ripetersi di foruncoli subentranti per periodi di tempo prolungati. Colpisce soprattutto in condizioni di PH alcalino o neutro, umidit, uso incongruo di antibiotici. La terapia antibiotica topica infatti pu selezionare ceppi resistenti, perci meglio un antisettico liquido che tra laltro non lascia umidit (al contrario della crema) la quale facilita limpianto dei batteri. Condizioni predisponenti sono diabete, alcolismo e obesit. Il foruncolo maligno della faccia colpisce il naso o il labbro superiore, da qui tramite il plesso venoso della faccia i cocchi raggiungono lorbita e quindi tramite i linfatici la cavit cranica determinando una tromboflebite del seno cavernoso con diffusione alle meningi e quindi meningite ed ascesso cerebrale. Favo Si realizza quando pi foruncoli confluiscono interessando le parti molli fino alla fascia muscolare. Si presenta come un piastrone rilevato di colorito rosso vivo duro e infiltrato molto doloroso, su cui dopo alcuni giorni compaiono pustole a sede follicolare che si aprono formando crateri dai quali fuoriescono pus, sangue e detriti necrotici fino alla espulsione dei cenci. Le sedi pi frequenti sono quelle irritanti da contatto come collo e natiche. Idrosadenite un processo suppurativo a carico delle ghiandole sudoripare apocrine a livello del cavo ascellare, dellareola mammaria o delle regioni genitali. Appaiono come noduli duri, congesti, profondi e spesso molto dolenti che si aprono allesterno emettendo pus denso giallastro e sangue. Hanno spesso un decorso cronico e sono favorite dalla depilazione e dalluso di deodoranti antitraspiranti. Patereccio o perionissi piogenica una infezione suppurativa delle falangi distali lungo i bordi e sul tetto dellunghia. Il perinichio diventa eritematoso, tumido, teso, lucente, molto dolente e pulsante; il pus defluisce attraverso le tasche periungueali e scolla la lamina ungueale. presente linfoadenopatia epitrocleare e ascellare e sono facili le recidive. Complicazioni sono losteomielite delle falangette e la diffusione flemmonosa alla mano. Flemmone o cellulite un processo suppurativo del derma profondo e dellipoderma che si manifesta soprattutto negli arti inferiori ed in particolare in pazienti diabetici. Compare una placca eritematosa e infiltrata, calda e dolente, con linfangite e linfadenite satellite.

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Si ha in genere lascessualizzazione della placca ed il suo svuotamento spontaneo o chirurgico. La terapia antibiotica soprattutto nella fase iniziale, dopo lascessualizzazione necessaria lincisione chirurgica. Mastite puerperale una infezione suppurativa del capezzolo favorita dal traumatismo della suzione e dal tugore della ghiandola che determinano la formazione di ragadi che tendono ad infettarsi. Orzaiolo Infezione suppurativa delle ghiandole lacrimali. Ascesso sottocutaneo Frequente a livello gluteo, dovuto ad iniezioni di sostanze che fissano i germi senza una adeguata disinfezione. Infezione di ferite traumatiche, chirurgiche e ustioni INFEZIONI MUCOSE Congiuntivite Otite media Sinusite Tonsillite Uretrite, prostatite, balanite Tracheite INFEZIONI DEGLI ORGANI INTERNI Polmonite sfafilococcica La polmonite da Stafilococco (che facilmente chemioresistente) tende ad essere necrotica con formazione di microascessi. Gli Stafilococchi dal rinofaringe colonizzano lalbero bronchiale e quindi il parenchima polmonare, favoriti da condizioni come influenza, BPCO e cardiopatie croniche scompensate (polmonite da ipostasi). La polmonite si pu manifestare con focolaio unico (polmonite lobare) o focolai multipli (broncopolmonite). Il quadro clinico pi variabile rispetto alla forma Pneumococcica e va da forme paucisintomatiche a forme fulminanti con rapida evoluzione verso lIRA. Si pu verificare anche il cosiddetto foruncolo del polmone per ascessualizzazione di una polmonite a focolaio unico e la foruncolosi polmonare, secondaria in genere a diffusione ematogena del microrganismo. Nel bambino frequente lo pneumatocele dovuto allo svuotamento di un ascesso in un bronco con formazione di bolle tipiche causate dal meccanismo a valvola. Osteomielite causata dallo Stafiloccoccus Aureus che raggiunge le ossa per via ematica. Colpisce soprattutto bambini e giovani, pu essere una manifestazione post-traumatica o post-operatoria e si pu associare ad artrite purulenta.Interessa in genere le ossa lunghe in particolare a livello della cartilagine di accrescimento che quella pi riccamente vascolarizzata dove iniziano i processi di ascessualizzazione (quando cessa laccrescimento non c pi infezione). Lesordio clinico brusco con febbre elevata, stato generale compromesso e forti dolori ossei. LRx negativo nelle prime 2 settimane, poi mostra il caratteristico segno della bara con il cadavere dentro (dovuto a rimaneggiamento osseo): zona centrale con densit aumentata (dovuta a calcificazione per fenomeni di ossificazione) e zona periferica con riduzione di ossificazione. Infezioni renali Caratterizzate da pielonefrite che si pu complicare con lascesso renale con eventuale diffusione ad ascesso pararenale. Infezioni cerebrali Meningite purulenta (letalit del 30-40%) e ascesso peridurale (spesso iatrogeni, nosocomiali), ascesso cerebrale (misto con anaerobi). Altre infezioni Artrite purulenta, empiema della colecisti, piomiosite purulenta.

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SEPSI STAFILOCOCCICA Le sepsi acute sono sostenute dallo Stafilococcus Aureus ed hanno una prognosi grave con frequenti localizzazioni metastatiche a diversi organi. Le sepsi Stafilococciche sono particolarmente temute nei reparti chirurgici, di rianimazione o terapia intensiva dove spesso sono causate da microrganismi selezionati dallantibiotico-terapia. La localizzazione a livello endocardico da luogo allendocardite batterica acuta (causata dallo S.Aureus nel 70% dei casi) che coinvolge in genere la mitrale ed letale nel 40-80% dei casi. Nei tossicodipendenti si pu avere interessamento della tricuspide con emboli settici polmonari. Raramente si hanno sepsi acute da S. Aureus privo di capsula che determinano shock settico con CID che pu simulare la sindrome di Waterhause-Friederichsen. Si possono anche avere sepsi subacute da Stafilococchi coagulasi-negativi, associati a endocarditi subacute e endoplastiti (infezioni di protesi valvolari, cateteri venosi etc.); in questi casi necessario sostituire la protesi dopo terapia che sterilizza la sede di impianto altrimenti si verifica reinfezione. STAFILOCOCCIE A PATOGENESI TOSSINICA Sindrome dello shock tossico TSS1 causata dalla tossina della sindrome dello shock tossico che prodotta dallo S. Aureus, la quale funziona da superantigene determinando la produzione di una vasta gamma di citochine. Lassorbimento della tossina avviene da focolai infettivi a livello della cute o delle mucose, soprattutto nelle mucose vaginali in caso di uso di tamponi vaginali assorbenti durante le mestruazioni o nella mucosa intestinale in caso di enterite. La sindrome si manifesta con un quadro tossinfettivo acuto (febbre, cefalea, alterazioni del sensorio) accompagnato da: Congiuntivite Diarrea e vomito Rash disseminato con desquamazione cutanea Shock ed ARDS Danno miocardico ed aritmie

La letalit del 30%, la terapia sintomatologica e si basa sulla rimozione del focolaio infettivo da cui viene immessa in circolo la tossina. Lemocoltura negativa (si tratta di una tossiemia) ed presente ipoalbuminemia, incrmento di GOT, GPT e CPK e piastrinopenia (no CID). Sindrome della cute ustionata o dermatite esfoliativa SSS causata dalla immissione in circolo della tossina esfoliativa o epidermolitica prodotta da alcuni ceppi presenti a livello di focolai infettivi. Colpisce soprattutto i bambini in genere in seguito a onfalite o circoncisione infetta. presente febbre e lesioni cutanee diffuse: la cute si presenta diffusamente arrossata e dolorabile, si formano bole e flittene (come nelle ustioni di 1 e 2 grado) e quindi si ha esfoliazione della cute a grossi lembi (pianori clivaggio= strato granuloso), analogamente a quanto avviene nel pemfigo (segno di Nikosky +). La terapia si basa su antibiotici e reidratanti (no steroidi). La prognosi buona. Tossinfezione alimentare stafilociccica Enterocolite stafilococcica: vedi tossinfezioni alimentari Diagnosi Lisolamento dei batteri pu essere fatto dai diversi campioni biologici: alimenti, tampone faringeo, ascessi, emocoltura. Lesame microscopico con colorazione di gram evidenzia cocchi gram + a grappolo. La coltura viene fatta su agar sangue (presente alone di emolisi) o su terreno selettivo MSA (mannite, sali, agar). Terapia Le lesioni cutanee benigne come foruncoli guariscono spontaneamente mentre le raccolte purulente di maggiori dimensioni vengono trattate con evacuazione chirurgica.

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Se le lesioni cutanee sono profonde va associata terapia antibiotica generale come anche in caso di sepsi e infezioni dorgano. La terapia in genere prolungata e deve essere mirata in base allantibiogramma, in base al quale possono essere usati diversi antibiotici: Penicilline semisintetiche penicillinasi-resistenti (la maggior parte degli Stafilococchi produce penicillinasi): meticillina Cefalosporine da non utilizzare in caso di Stafilococchi meticillina resistenti in quanto questi sono cross-resistenti con le cefalosporine Vancomicina e teicoplanina attive sui ceppi meticillina-resistenti Utili in associazione: Rifampicina Aminoglicosidi Cotrimoxazolo Fluorochinoloni Acido fusidico Fosfomicina

La terapia di associazione in quanto compare facilmente resistenza (penicillina semisintetica + aminoglicosidi/rifampicina). ENDOCARDITE INFETTIVA la forma di endocardite pi frequente. una affezione a decorso acuto o subacuto dovuta ad invasione batterica di unarea focale di endocardio valvolare o parietale accompagnata da una batteriemia persistente che determina uno stato di sepsi in cui gli Ag microbici sono rilasciati direttamente in circolo ed anche la risposta immunitaria avviene direttamente nel torrente circolatorio. Nella maggior parte dei casi si parla di endocardite batterica ma possono essere implicati anche miceti, rickettsie e virus. Epidemiologia Le caratteristiche epidemiologiche della malattia hanno subito notevoli cambiamenti begli ultimi decenni a causa dellaumento dellet media della popolazione, del declino della malattia reumatica, dei progressi della cardiochirurgia, dellantibioticoterapia e della grande diffusione della tossicodipendenza. In era preantibiotica il 90% delle infezioni era dovuta allo Streptococcus Viridans, colpiva pi frequentemente individui giovani con valvulopatia reumatica. Generalmente i pazienti venivano osservati nelle fasi avanzate della malattia. Oggi sono spesso implicati diversi agenti infettivi, la malattia spesso contratta in ambiente ospedaliero o per luso di droghe e i pazienti vengono in genere osservati nelle fasi iniziali della malattia. Il rapporto maschi/ femmine di 2:1. Eziopatogenesi I germi che raggiungono lendocardio tramite batteriemia. Le condizioni di batteriemia si possono aver in seguito a :

o affezioni del cavo orale come estrazioni dentarie, ascessi e stomatiti o infezioni dellapparato urogenitale o infezioni cutanee come piodermiti o cateterismo

la batteriemia pu essere anche fugace quando sono interessati batteri ad alta adesivit: streptococchi, pseudomonas e stafilococchi. condizioni predisponenti sono rappresentate da:

o esito di una endocardite reumatica o cardiopatie congenite che determinano a causa di uno shunt lesioni endocardiche da getto o impianto di protesi e pacemaker o uso di stupefacenti endovena o alcolismo o cardiochirurgia (complicazioni infettive)

i germi infatti tendono pi facilmente ad impiantarsi su valvole che presentano gi delle alterazioni strutturali.

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Perch si abbia una endocardite in ogni caso necessario che si abbia una condizione predisponente che porti alla formazione di una soluzione di continuo dellendocardio con conseguente trombosi: sui trombi infatti si impiantano i batteri, lulteriore deposizione di fibrina e di piastrine li protegge dalla fagocitosi favorendone la sopravvivenza e la proliferazione e determina la formazione delle vegetazioni. Generalmente il danno endoteliale si ha quando una corrente di sangue molto rapida passa da una camera ad alta pressione ad una a bassa pressione attraverso un orifizio ristretto che determina il gradiente pressorio. Immediatamente a valle dellorifizio si ha una riduzione della pressione laterale del sangue (effetto Venturi) e della nutrizione dellendocardio. Le caratteristiche del flusso favoriscono sia il danno endoteliale che la deposizione di germi sullendocardio immediatamente a valle dellorifizio. Unaltra zona particolarmente predisposta il margine di chiusura valvolare che risente maggiormente dello stress emodinamico. Lendocardite infettiva pu anche essere di natura fungina (endocardite micotica) frequente nei tossicodipendenti e negli immunodepressi. Anatomia patologica Le lesioni caratteristiche di unendocardite batterica acuta o subacuta sono le vegetazioni che sono formazioni spesse friabili ed estese. Al contrario dellendocardite reumatica non hanno disposizione a filiera e non sono localizzate solo sul margine di chiusura ma interessano tutta la faccia della valvola. La vegetazione formata essenzialmente da un trombo di fibrina e piastrine al cui interno si trovano batteri. Le vegetazioni si formano nel 90% dei casi a sinistra sulla valvola mitrale ed aortica ma possono coinvolgere anche il cuore di destra soprattutto in caso di tossicodipendenti o di vizi cardiaci congeniti. Allinterno del trombo i batteri si replicano dando origine a colonie batteriche che si possono trovare sia in superficie che in profondit del trombo. Spesso le vegetazioni possono essere il punto di partenza di batteriemie fugaci con tipica febbre intermittente che sale con brividi e scende con sudorazione. Durante lascesso febbrile lemocoltura positiva.

Nel 5% dei casi di endocardite nessun microrganismo viene isolato dal sangue (endocarditi a coltura negativa) a causa della localizzazione profonda dei microrganismi allinterno delle vegetazioni, i quali non

vengono immessi in circolo. I batteri hanno attivit litica e pertanto tendono a lisare il trombo, visto che la vegetazione friabile il flusso ematico stacca facilmente degli emboli settici. Se lembolo di grandi dimensioni pu provocare infarto o ascesso dorgano

1. se ostruisce completamente il lume del vaso determina subito infarto 2. se non ostruisce il lume del vaso lembolo libera i batteri che diffondono nel parenchima formando

lascesso che pu anche essere multiplo visto che le vegetazioni possono formarsi anche nella valvola aortica di fronte allorigine delle coronarie lembolo pu anche provocare infarto del miocardio o miocardite batterica. Nel caso di endocardite micotica nelle vegetazioni si trovano le ife fungine. La risposta immunitaria determina anche sequele di tipo immunologico caratterizzate da formazione di ICC che determinano vasculite dei vasi periferici e glomerulonefrite diffusa. La vasculite dei capillari determina la formazione di petecchie emorragiche sulla cute e sulle mucose, sono tipiche le petecchie orali, renali e retiniche. Endocardite batterica acuta EBA una infezione a carattere distruttivo che insorge in una valvola precedentemente sana (o protesi valvolare) sostenuta da un germe altamente virulento. Ha durata < 6 settimane. I principali germi implicati sono:

o stafilococcus aureus 70% dei casi o streptococco Pyogenes o pneumococco o enterococco o pseudomonas Aeruginosa o brucella

le vegetazioni causano erosioni e ulcerazioni dei lembi valvolari fino a formare cavit ascessuali (endocardite vegeto-ulcerante).

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Ci pu determinare rottura delle corde tendinee con insufficienza valvolare acuta o alterazione del profilo di apertura o di chiusura valvolare che provoca un soffio aspro e mutevole (perch si ha una variazione dinamica dellalterazione, al contrario dei vizi valvolari stabili). Le lesioni dopo adeguata terapia antibiotica vanno incontro a sterilizzazione e progressiva organizzazione e fibrosi che pu anche dare luogo calcificazioni, lasciando come esiti delle piccole escrescenze nodulari fibrocalcifiche.

Complicazioni o Le vegetazioni possono estendersi dai lembi delle valvole AV alle corde tendinee ed ai muscoli

papillari con possibile rottura. o Nei casi di endocardite aortica si possono formare aneurismi nei seni di Valsava. o Linfezione si pu estendere allanello determinando ascessi. o I germi oltre alle valvole possono anche colonizzare lendocardio parietale e lintima dei vasi dando

luogo ad endoarteriti. o Nella persistenza del dotto arterioso di Botallo si formano delle tasche secondarie ad alterazioni da

getto in cui si impiantano facilmente i batteri. o Linteressamento dellendocardio parietale pu portare a rottura del setto interventricolare.

Nelle valvole sono frequenti i reperti di vascolarizzazione. Endocardite batterica subacuta EBS una forma a decorso insidioso e decorso protratto che insorge su di una valvola dove sono gi presenti lesioni ed sostenuta da germi a bassa virulenza. La durata > 6 settimane. I principali germi implicati sono:

o streptococcus viridans o streptococcus epidermidis o enterococco o streptococchi anaerobi o microaerofili

la lesione preesistente sede di formazione di trombi che funzionano da trappola per i batteri le lesioni sono meno destruenti e possono andare in contro a completa guarigione: le valvole gi interessate in precedenza da lesioni infatti sono ispessite e sclerotiche e pertanto sono pi resistenti e non vanno incontro ad ulcerazione. La storia naturale della malattia pu essere cos riassunta:

1. penetrazione del germe (frequentemente attraverso manovre invasive, cateterismo vascolare, urinario ecc)

2. batteriemia 3. impianto dei batteri sullendocardio e formazione del focolaio sepsinogeno 4. sepsi alimentata dallimmissione in circolo di emboli settici periodici (rari) o di una quantit modesta

ma continua di germi dovuta al fatto che il focolaio sepsinogeno meglio si trova direttamente nel sangue batteriemia persistente, la cui entit dipende dal tipo di agente interessato (ex. bassa per lenterococco)

5. formazione di focolai metastatici suppurativi o di infarti asettici 6. produzione di anticorpi e formazione di IC circolanti che possono essere responsabili di sequele di

tipo immunologico Clinica Febbre: nellEBS di tipo remittente e non supera i 39 mentre nellEBA spesso supera i 40 soffi cardiaci mutevoli e variabili, causati da diverse alterazioni valvolari quali ulcerazione della valvola, dilatazione del cuore o dellanello valvolare, rottura di corde tendinee o formazione di vegetazioni voluminose epatosplenomegalia soprattutto nelle forme subacute petecchie su cute e mucose lesioni di Janeway = piccole macchie emorragiche o eritematose sul palmo delle mani o sulla pianta dei piedi noduli di Osler = papule sottocutanee dolorose di colore rosso vivo localizzate sui polpastrelli delle dita macchie di Roth = emorragie retiniche

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glomerulonefrite di Lohlein: microematuria glomerulare (emazie dismorfiche), proteinuria e cilindri eritrocitari, pi frequente nelle forme subacute

complicazioni cardiache: disfunzioni valvolari pericardite suppurativa infarto miocardico ascessi cardiaci complicazioni emboliche: infarto o ascesso splenico infarto renale embolie cerebrali che causano emorragie con manifestazioni neurologiche se lagente infettivo a bassa virulenza gli infarti settici e gli ascessi metastatici sono rari mentre sono pi frequenti se i microrganismi hanno una elevata petogenicit. nellEBS i sintomi compaiono insidiosamente e sono caratterizzati da febbricola soprattutto serale, sudorazioni notturne, astenia, affaticamento, anoressia, perdita di peso, artralgie, mialgie, sintomi neurolo-gici. NellEBA lesordio solitamente brusco e preceduto da una infezione suppurativa (meningite pneumococcica, tromboflebite settica, cellulite streptococcica, ascessi staffilococcici). Diagnosi La diagnosi di endocardite batterica viene fatta tramite emocoltura. Le emocolture vanno effettuate prima dellinizio della terapia antibiotica. Nelle endocarditi la batteriemia in genere persistente e pertanto non necessario un grande numero di emocolture, ma ne vanno effettuate almeno 3 durante lascesso febbrile o subito prima di esso. Le norme di antisepsi e sterilit durante il prelievo devono essere scrupolose: disinfettare con alcol iodato la cute del paziente e delloperatore. La quantit di sangue deve essere abbondante e sufficientemente diluita. NellEBA sono necessarie 3-4 emocolture con prelievi effettuati ogni 15 minuti, mentre nellEBS in cui la necessit di terapia non cos urgente possono essere effettuate un numero maggiore di emocolture (6-8). Nel 5-10% dei casi le emocoltura sono negative e pertanto non possibile precisare leziologia dellendocardite (endocardite ad emocoltura negativa). molto importante anche la visualizzazione delle vegetazioni tramite lecocardiografia transesofagea positiva nell85% dei casi. La VES elevata ed presente una anemia normocitica normocromica lieve o moderata (anemia da disordine cronico?). I leucociti possono essere normali o poco aumentati nella EBS mentre nella EBA presente una spiccata leucocitosi. Spesso si ha anche la presenza di crioglobuline e fattore reumatoide (Reuma test +). Terapia Lassenza di vasi sulla vegetazione spiega la necessit di una terapia protratta per 1-3 mesi con farmaci battericidi. importante la determinazione di MIC, MBC e KR, prove di sinergismo e attivit batteriostatica o battericida nel siero per selezionare gli antibiotici e il dosaggio e la durata di somministrazione. NellEBA a causa della rapida evolutivit giustificata una terapia empirica prima della risposta dellemocoltura mentre nelle EBS in genere meglio attendere i risultati dellemocoltura in modo da intraprendere una terapia mirata. Una terapia antibiotica profilattica indicata in tutti i pazienti portatori di valvulopatia o di protesi valvolari prima di affrontare un intervento sul cavo orale, vie respiratorie, apparato GI e urogenitale.

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INFLUENZA una malattia infettiva acuta caratterizzata dallinteressamento delle alte vie respiratorie da parte dei virus influenzali A-B-C. Il nome influenza deriva dalla credenza che fosse dovuta allinflusso malefico degli astri. I virus influenzali appartengono al genere orthomixovirus che un virus a RNA con nucleocapside a simmetria elicoidale mantellato. Allinterno della matrice tra il capside e il mantello presente la proteina M, mentre nel mantello si trovano 2 glicoproteine: Emoagglutinina HA che rappresenta lantirecettore virale che si lega allacido sialico presente sulle cellule dellepitelio delle vie respiratorie (ma anche sulle emazie tanto che in grado di produrre emolisi) e promuove la penetrazione del virus al loro interno, va frequentemente in contro a mutazioni e si hanno 4 varianti H0, H1, H2, H3 Neuroaminidasi NA che scinde il legame con lacido sialico e facilita il passaggio del virus da una cellula allaltra, va incontro a mutazione anche se con minore frequenza dellemoaglutinina e si hanno 2 varianti N1 e N2 Gli Ab verso questi Ag di superficie sono protettivi. I 3 sierotipi si distinguono per lAg RNP (ribonucleoproteico) ma possono variare per gli Ag di superficie attraverso 2 meccanismi: Antigenic drift (deriva antigenica) che avviene ogni 2-3 ani e comporta una variazione minima del virus tanto che gli Ab prottettivi nei confronti della variante precedente cross-reagiscono assicurando una protezione parziale che limita la diffusione del virus, ci determina linsorgenza di epidemie limitate Antigenic shift (mutazione antigenica) che avviene ogni 10-20 anni e comporta la completa sostituzione dei caratteri antigenici tanto che i vecchi Ab sono inefficaci e il virus pu diffondersi ampliamente determinando una pandemia La specie A presenta sia antigenic drift che shift e quindi associato a epidemie diffuse e pandemie, mentre la specie B che presenta solo antigenic drift associata ad epidemie sia locali che diffuse e la specie C che ha una relativa stabilit antigenica associata a casi sporadici ed episodi epidemici minori. La nomenclatura attuale dei ceppi si basa su: tipo, sottotipo, luogo di isolamento, n di ordine, anno di isolamento, formula antigenica. Le ultime pandemie sono state quella del 1957-58 (asiatica) H2N2 e quella del 1968-69 H3N2, nel 1977 ricomparso il ceppo H1N1 ma ha continuato a circolare la variante H3 N2. Il serbatoio costituito dalluomo e la modalit di trasmissione inalatoria tramite le goccioline di flugge. Clinica Il periodo di incubazione di 1-3 giorni. Linizio brusco con febbre elevata (39-40) subcontinua per 1-2 giorni con polso concordante, malessere generale, artromialgia, rachialgia, epistassi, cefalea retrorbitaria. Successivamente compaiono i sintomi respiratori: rinite, starnuti, farngodinia, raucedine, tosse secca, dolore urente retrosternale (tracheite). Possono anche essere presenti sintomi oculari: lacrimazione, bruciore, fotofobia, dolore nel movimento degli occhi; digestivi: nausea, anoressia, vomito, dolore addominale e diarrea. La durata della sintomatologia di circa 3-5giorni, poi la febbre cala per lisi con sudorazione e rimane un senso di prostrazione, la tosse stizzosa pu permanere a lungo (convalescenza prolungata). LEO mostra segni di bronchiolite. Si possono avere complicanze dovute allazione diretta del virus o a superinfezioni batteriche. La polmonite virale rara e compare dopo 2-3 giorni. Il decorso rapido e pu determinare gravi fenomeni asfittici. presente dolore toracico, tosse insistente, espettorato rosa-salmone o emorragico, tachicardia dispnea e cianosi. LEO obiettivo mostra rantoli a piccole bolle e in fasi terminali ipofonesi diffusa. LRX torace mostra infiltrati nodulari diffusi bilaterali. Le indagini di laboratorio evidenziano leucocitosi neutrofila e incremento della VES (minore che nelle forme batteriche).

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Vi possono essere anche complicanze probabilmente su base immunoallergica rappresentate dalla miocardite e dalla nevrassite demielinizzante o encefalite emorragica. La superinfezione batterica pu essere precoce o tardiva ed favorita dallalterazione dellepitelio respiratorio ed in particolare dalla riduzione della clearance muco-ciliare. Si manifesta come otite, sinusite (che possono anche complicarsi con meningite purulenta), bronchite, broncopolmonite. Le broncopolmonite da superinfezione batterica possono essere dovute a Pneumococco, Haemophilus Influenzae e soprattutto allo Stafilococcus Aureus. Sono particolarmente a rischio di forme gravi cardiopatici, broncopneumopatici, anziani, donne in gravidanza, pazienti con patologie croniche epatiche o renali. Si ha una ripresa della febbre e compare tosse produttiva, si ha leucocitosi neutrofila e spiccato incremento della VES. Diagnosi Pu essere fatto lisolamento del virus dalle secrezioni nasofaringee con colture cellulari (uovo embrionato o cavit amniotica). Linfezione pu essere dimostrata dalla sirologia (fissazione del complemento). Terapia La terapia con amantadina dovrebbe essere iniziata entro 48 ore dallinsorgenza dei sintomi: 100 mg os x 2 al giorno per 3-5 giorni negli adulti, 150 mg /die in 2 somministrazioni per i bambini. Lamantadina pu essere utilizzata anche a scopo profilattico (chemioprofilassi). Per il controllo della febbre va utilizzato il paracetamolo; lacido acetilsalicilico non va utilizzato in particolare nei bambini per il rischio di sindrome di Reye. Gli antibiotici non dovrebbero essere utilizzati nellinfluenza non complicata (tranne che nei pazienti a rischio) in quanto non sono di alcun beneficio ed alterano la flora delle prime vie respiratorie, permettendo la superinfezione da parte di un ceppo resistente. Se il paziente invece sviluppa una polmonite batterica va iniziata la terapia antibiotica prima di ottenere i risultati colturali, poich lo Stafilococcus Aureus in genere implicato va usato un macrolide o una penicillina semisintetica. Prima di iniziare la terapia comunque va fatto un esame colturale e batteriologico dellespettorato in modo da poter successivamente fare una terapia mirata. Sono stati realizzati programmi vaccinali ogni anno prima del verificarsi dellepidemia influenzale nella comunit. Il vaccino non previene necessariamente linfezione ma comunque ne riduce la gravit e le complicanze, determina immunit per 6 mesi. utile soprattutto nei soggetti a rischio di complicazioni. INFEZIONI RESPIRATORIE ACUTE (IRA) Sono malattie infettive in cui lapparato respiratorio rappresenta la principale o esclusiva localizzazione dellagente patogeno. Nonostante la molteplicit degli agenti patogeni le forme cliniche sono uniformi. Classificazione:

1. infezioni delle alte vie respiratorie: rinite (rhinovirus, parainfluenza, RSV, Adenovirus batteri r. allergica) faringotonsillite (angina):

eritemato-essudativa: adenovirus, parainfluenza, RSV, S. -emolitico, Haemophylus, meningococco pseudomembranosa: EBV, difterite vescicolare: Coxsackie A (herpangina) ulcero-necrotica

otite media laringo-tracheo-bronchite stenosante

croup difterico pseudocroup: parainfluenza 1-2-3, influenza A e B, Adenovirus, RSV, morbillivirus, VZV edema laringeo e subglottideo, essudato denso e vischioso, tossiemia generale

bronchite

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2. infezioni delle basse vie respiratorie: bronchiolite polmonite/broncopolmonite nell80% dei casi leziologia virale, i principali virus implicati sono:

adenovirus rhinovirus paramyxovirus (virus parainfluenzale e virus respiratorio sinciziale) echovirus coxsackievirus

la diffusione ubiquitaria. Vi una variazione stagionale con massima incidenza in inverno e primavera, dovuta alla riduzione delle temperatura (che riduce la motilit delle ciglia vibratili e aumenta la vitalit dei virus) e allumidit (che aumenta la stabilit delle goccioline di flugge). Il serbatoio luomo. Le modalit di trasmissione avvengono direttamente tramite contatto con le goccioline di flugge o indirettamente attraverso mani, fazzoletti, uso di posate o altri oggetti contaminati di recente dalle secrezioni infette. Il periodo di incubazione varia da 1-10 giorni e il periodo di contagiosit si estende solitamente per tutta la durata della malattia in fase acuta. La moltiplicazione dei microorganismi a livello delle vie respiratorie determina danno diretto o danno indiretto dovuto alla risposta dellospite.

Croup attraversa tipicamente quattro stadi:

1. Febbre, raucedine, tosse abbaiante con stridore inspiratorio 2. ostruzione respiratoria: stridore, tirage, cornage 3. ipossia-ipercapnia: agitazione, sudorazione, tachipnea, pallore 4. lesioni atossiche irreversibili: cianosi e arresto respiratorio

DD: croup difterico, pseudocroup virale, epiglottide acuta da H. influenzae Terapia: eziologia-sintomatica (steroidi per ridurre ledema, fluidificanti per il muco ADENOVIROSI Sono infezioni delle prime vie respiratorie associate a segni extrapolmonari. Gli adenovirus sono virus a DNA, con capside icosaedrico, sprovvisti di mantello che fuoriescono dalla cellula per lisi (effetto citopatico). Essendo virus nudi, privi di mantello sono resistenti allessicamento, ai detergenti e allacidit gastrica. Sono presenti circa 30 sierotipi, quelli patogeni sono i tipi bassi: 1-7, 11, 14, 21. I sierotipi 8 e 9 sono responsabili di congiuntivite epidemica in Giappone. Il contagio interumano. Vi notevole diffusione dellinfezione (5-10% delle IRA, soprattutto in inverno). Limmunit sierotipo-specifica e duratura. Lincidenza stagionale: inverno-primavera per le infezioni respiratorie e primavera-estate per le infezioni oculari. Clinica Gli adenovirus sono responsabili di diversi quadri clinici:

Malattia respiratoria acuta indifferenziata causata dalladenovirus 3-4-7-14-21. detta anche malattia delle reclute poich tende a colpire i nuovi arrivati (non immunizzati) in una comunit affollata. Il periodo di incubazione di 5-6 giorni. Lesordio graduale con febbre senza brivido e segni generali quali malessere, cefalea, artromialgia, faringite, tonsillite, tosse. La febbre cede per lisi entro 2-4 giorni. La convalescenza lunga (1-2 settimane) e caratterizzata da sintomi respiratori.

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Febbre adenofaringocongiuntivale Causata dagli adenovirus 1-2-3-5-7-14. una sindrome contagiosa febbrile con contemporanea presenza di faringotonsillite (simile alla streptococcica con essudato biancastro), linfoadenopatia laterocervicale (NB: nellangina streptococcica SOLO angolo-mandibolare), congiuntivite congestizia-follicolare bilaterale dolorosa scarsamente secretiva che dura per 3-14 giorni. Tali segni possono essere tutti e tre presenti o 2 soltanto (in genere per la faringite sempre presente)

Congiuntivite epidemica causata dagli adenovirus 8-9. Il periodo di incubazione di 10 giorni. Si manifesta con una congiuntivite follicolare con adenopatia preauricolare con piccole opacit corneali che scompaiono in 2 settimane-2 anni. Limmunit duratura.

Esantemi minori possono essere di tipo morbilliforme, rubeoliforme, scarlattiniforme e sono causati dagli adenovirus 1-2-3-4-7.

Forme rare sono rappresentate dalle adenomesenteriti dellinfanzia (con quadro simile ad appendicite e alladdome acuto), cistite acuta emorragica (nel bambino o nel paziente immunodepresso, gastroenterite acuta (da adenovirus non coltivabili). Diagnosi Il virus pu essere isolato dal tampone faringeo, tonsillare o congiuntivele. In coltura cellulare determina effetto citopatico. Possono essere fatte prove di neutralizzazione sfruttando gli Ag di gruppo. INFEZIONE DA VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE Il virus respiratorio sinciziale appartiene al genere Paramyxovirus che comprende anche il morbillivirus, il virus parainfluenzale e il virus della parotite. un virus ad RNA, con capsule elicoidale, mantellato con glicoproteine di superficie tra cui la proteina F che responsabile dellattivit fusogena che determina la penetrazione del virus allinterno della cellula ospite e il passaggio da una cellula allaltra con formazione di sincizi. Linfezione ubiquitaria la diffusione avviene per contagio interumano diretto, visto che il virus ha una scarsissima resistenza allambiente esterno Si verificano epidemie nei mesi invernali, tutti i bambini che attraversano 2-3 epidemie si infettano. A 4 anni Ab nei confronti del virus sono presenti in tutti i soggetti. Il virus colonizza le prime vie respiratorie e determina danno cellulare mediato dalla risposta immunitaria dellospite (non c effetto citopatico) cio con meccanismo immuno-allergico. La malattia grave nella prima infanzia e nel lattante dove non presente immunit mentre le successive infezioni sono meno gravi. Le IgA secretorie determinano immunit locale protettiva, mentre le Ig circolanti non proteggono in casi gravi. Clinica Le manifestazioni cliniche sono molteplici:

o adulti e adolescenti: rinite, faringo-tonsillite, otite media o anziani: bronchite acuta/bronchite cronica riacutizzata o bambini: bronchiolite (< 2 anni), polmonite (3-5 anni) o pseudocroup

come si nota la malattia da RSV pi grave nella prima infanzia, poi con lo sviluppo dellimmunit le reinfezioni sono sempre meno gravi, tranne che nellanziano dove vi sono condizioni favorenti (calo delle difese specifiche e aspecifiche, stasi polmonare). la diagnosi viene fatta tramite lisolamento del virus dalle secrezioni respiratorie. La coltura difficile in quanto ci sono poche cellule permissive. Non presente effetto citopatico ma formazione di sincizi.

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Bronchiolite una sindrome ad eziologia virale che colpisce i bambini di et < 2 anni caratterizzata da infiammazione con ostruzione delle utime diramazioni bronchiali. Oltre allRSV, raramente si possono avere forme da virus parainfluenzale o adenovirus. La massima incidenza si ha nel 2 trimestre di vita in quanto prima dei 3 mesi si ha la presenza di Ab materni protettivi. presente infiammazione con ispessimento della parete dei bronchioli dovuta ad edema ed infiltrato linfomonocitario fino allocclusione del lume da parte dei detriti cellulari e del muco. Quando lostruzione completa laria viene intrappolata e successivamente riassorbita con fenomeni di atelettasia, quando lostruzione parziale invece si crea un meccanismo a valvola con un quadro di enfisema. Le alterazioni non sono uniformemente distribuite per cui accanto a zone atelettasiche e enfisematose ci sono zone di parenchima integro. Le conseguenze fisiopatologiche sono rappresentate da compromissione degli scambi gassosi che nelle forme meno gravi interessano soltanto lossigeno con ipossia e nelle forme pi gravi anchela CO2 con ipercapnia. Clinica Il periodo di incubazione di 1-7 giorni. Linizio caratterizzato da sintomatologia di interessamento delle alte vie respiratorie che dura per 1-3 giorni, con assenza di febbre o febbricola rinorrea e tosse secca. Poi compare in modo acuto spesso drammatico il quadro tipico della bronchiolite:

o polipnea e dispnea inspiratoria con rientramento del giugulo e degli intercostali e tirage (retrazione della fossa sopraclaveare con evidenzia dei muscoli accessori in quanto lincremento delle resistenze al flusso aereo determina limpiego dei muscoli respiratori accessori)

o cianosi, pallore e agitazione o tosse secca continua di tipo parossisitico (pertussoide) o tachicardia dissociata dalla temperatura corporea (180/200 al minuto) o alterazione delle condizioni generali

allEO sono presenti segni di enfisema acuto: riduzione del murmure vescicolare, fini rantoli subcrepitanti diffusi, sibili, ipofonesi, tor