Malattia metastatica ormonosensibile

IL  RUOLO  DELLA  RADIOTERAPIA

Dr. Filippo Bertoni,  Dr. Alessio Bruni°, Dr. Ercole Mazzeo°

°AOU Policlinico di Modena

Malattia metastatica ormonosensibile

IL  RUOLO  DELLA  RADIOTERAPIA

Dr. Filippo Bertoni,  Dr Alessio Bruni° Dr Ercole Mazzeo°Dr. Alessio Bruni , Dr. Ercole Mazzeo

°AOU Policlinico di ModenaAOU Policlinico di Modena

RT  NELLE  NEPLASIE  PROSTATICHE  M1

RT  PALLIATIVA/SINTOMATICA

Local FieldHalf body e wide field (HBI WFRT)Half body e wide field (HBI ‐WFRT)

Radioisotopicap

RADIOTERAPIA : LOCAL FIELD

• E’ considerata la modalità convenzionale di RT per leE  considerata la modalità convenzionale di RT per le metastasi ossee, in pazienti sintomatici con lesioni singole o multiple, con compressione midollare  o “ frattura incipiente”p

Il volume trattato comprende la lesione, con ampiomargine definito con “imaging” adeguata ( Rxconvenzionale, Scinti ossea, TAC, RMN), valutando

l deventuali giunzioni con pregressi campi di RT, epresenza gli organi critici.

Risultati Local FieldRisultati Local Field

Una risposta antalgica  si ottiene nel 80‐90 % dei casi, sia con frazionamenti 

“brevi” (4‐8 Gy in frazione singola o 1 fr /die da 4 – 5 Gy per 4‐5 frazioni)brevi  (4 8 Gy in frazione singola o 1 fr./die da 4  5 Gy per 4 5 frazioni) 

sia con RT protratta (2‐3 Gy/f fino a 30‐50Gy)

SCARSA EVIDENZA DI UNA CHIARA RELAZIONE DOSE RISPOSTA ?SCARSA  EVIDENZA  DI  UNA  CHIARA  RELAZIONE   DOSE‐RISPOSTA  ?

“ dosi elevate e trattamenti protratti sembrano offrire migliori risultati in termini di frequenza entità e duratamigliori risultati in termini di frequenza, entità e durata della risposta antalgica. ”

Conclusioni  discutibili  ma….....studi  recenti suggeriscono vantaggi :

% RC• Fraz.  convenzionali ( 40‐46 Gy/ 20‐23 fr. in 5 –5.5 sett.) : 81( y/ )• Short couse (30‐36 Gy / 10‐12 fr. in 2‐2.3 sett. ): 65• Fraz. rapido ( 8‐28 Gy/ 1‐4 fr.  consecutive): 46

RT PALLIATIVA

RTT:8 Gy in frazione unicay30 Gy in 10 frazioni

RT con radioisotopi osteotropi

Indicazioni stabilizzate ? ……..Indicazioni    stabilizzate ? ……..

Radioterapia: RTT  o  Radioisotopi ?

Farmaci  osteotropi beta‐emittenti che si legano alla componente ossea minerale (idrossiapatite) e consentono di  irradiare M1 osteoblastiche con pminimi effetti sui tessuti sani 

Risposte sintomatiche osservate :  55% ‐ 80% ( durata 2‐17 sett)Tossicità midollare  osservata  (Grado 3‐4): < 10%

Principali tossicità : flare dolore (7%), cardiovascolari (16%), ematologici (27%), emorragia (16 %), infezioni(17%).

79 pazienti

Risultati sovrapponibili

Risposta antalgica 72 – 77%

Nuclear Medicine Communications 2007

RTT  o  radioisotopi ?Radioisotopes for metastatic bone pain (Review): 2011

89Sr o RTT locale ?Sr  o  RTT locale ?(G.O.N. Oosterholf et al. :  European Urology 2003 )

EORTC : Studio randomizzato di FASE III , 

203 (M1 i t ti h i t ti)203 paz.   (M1 ossee sintomatiche, ormonoresistenti)

89Sr RT ( IF)Sr RT ( IF)OS (mediana) 7,2 mesi 11 mesiRisp.soggett. 35% 34%% risp a 6 mesi 31% 36%% risp. a 6 mesi 31% 36%PFS % a 6 mesi 17% 24%Risp. Biochim. 13% 10%

Non differenze in time to progression  e tossicità p g

RT (IF) ha minor costo e si associa  a  buon controllo del dolore e  maggiore sopravvivenza

HBI - WFRTHBI - WFRT Hemibody- Halfbody e sue y y

varianti

Trattamenti radioterapici con campi estesiTrattamenti radioterapici con campi estesi “sistemici”  indicati in presenza di lesioni metastatiche multiple sintomatichemetastatiche multiple sintomatiche ,

generalmente erogati in frazione unica 

Salazar O M : Int JROBP 2001Salazar O.M.: Int JROBP 2001N. Gupta : The Int J of Oncol 2009R.S. Berg: Acta Oncol 2009S.T. Lutz: Clin Oncol 2009Perez and Brady:  2008

HBIHBI

WFRTWFRT

Perez 1998‐M1 multiple , sintomatiche , non controllate con oppioidi ; Età < 75 aa ( ?)‐ IK : 70 ( 40 – 60 per RTOG); Non cardiopatia ( se RT sovradiaframmatica)

TECNICA

‐ Funzionalità midollare , renale ed epatica adeguate; Spettanza di vita > 6 settimane

TECNICA

Campi contrapposti  A‐P ; schermi e compensatori se necessario

l dFrazione singola  di  6 – 8 GyPerez 2008

WFRT : risultati in M1 sintomatiche

P t 2001

Risposte  simili  a  LF  ma più rapide, spesso entro 24 ore dal trattamento

Porter,  2001

mielosoppressione frequente, ma non clinicamente rilevante. 

polmonite attinica rara  (< 7Gy)

Molti pazienti richiedono ospedalizzazione per idratazione e premedicazioni steroidee e antiemetiche  e presentano tossicità gastrointestinale acuta (nausea, vomito e diarrea per 24‐48 ore)

ESEMPIO  DI  WFRTCASO  CLINICO :  paziente di 77 anni

CHT di I linea con docetaxel fino a ottobre 2013 ( PSA 4 26 ng/ml)CHT di I linea con docetaxel fino a  ottobre 2013 ( PSA 4,26 ng/ml) 

Dicembre 2013:  incremento PSA (16,6 ng/ml) e successiva II linea con abiraterone

Marzo 2014: PSA 34 ng/ml; iniziato III linea con cabazitaxel.Marzo 2014: PSA 34 ng/ml; iniziato III linea con cabazitaxel. 

Ottobre 2014 dolore intenso (NRS 8 con morfinici), impotenza funzionale e parestesie arto inf sin, progressione lesioni ossee poliostotiche, ++bacino e femori)

22/10/2014 RT con TOMOTERAPIA1 frazione da 7 Gy erogata in 15 minuti 

RT PALLIATIVART PALLIATIVA

Alf din (X fi )Alfaradin (Xofigo)

Ogni flaconcino contiene 6 mL di soluzione (6.000 kBq )

~ 4000 Euro per ciclo (max 6 cicli)

19/3/2014

p ( )Erogabili in regime ambulatoriale...... A carico di chi ... i costi?

HIGHLIGHTS in RADIOTHERAPYHIGHLIGHTS in RADIOTHERAPY

èC’è un’indicazione a RT per la

malattia oligometastatica ?m g m ?

• “Oligometastasi”: termine coniato nel 1995 come corollario alla “Spectrum theory “ descritta per le neoplasie mammarie nel 1994”

• Una neoplasia, alla sua comparsa, può presentare  uno spettro di aggressività biologica cui corrispondono  potenzialità metastatiche variabili  e aggressività intermedie  una delle quali è rappresentato dalla malattia “oligometastatica” 

(malattia  che rimane locale  malattia  con diffusa metastatizzazione all’esordio)

La presenza di oligometastasi non è condizione comune p gnei pazienti con neoplasia prostatica

• in una serie autoptica è riportata la presenza di una o due lesioni ossee nel 60‐70% dei i l i 0% di iù l i i

...ma....casi e solo in un 10% un numero di 4 o più lesioni.

• Alcuni autori hanno segnalato sopravvivenze a 5 anni nettamente superiori in pazienti che presentano fino a 5 metastasi con percentuali simili a quelle dei pazienti non metastatici ( i di ti di di l i i tt i t d b i di dimetastatici ( indicativo di presenza di una neoplasia meno aggressiva caratterizzata da un basso indice di crescita).

• In questi casi potrebbero essere proposti trattamenti locali più aggressivi tra i quali la radioterapia può avere un ruolo significativo in associazione o meno a trattamentiradioterapia può avere un ruolo significativo in associazione o meno a trattamenti farmacologici. 

di iù f i l l i i li f d liLe sedi più frequentemente coinvolte  sono le stazioni linfonodali (in prima istanza quelle pelviche e successivamente quelle lomboaortiche)

Assai raramente le localizzazioni ossee si presentano come singole.

R.Miralbell:Eur J Nucl Med Mol Imaging (2014); 41: 1267 – 1269M. Harada et Al : Adv Exp Med Biol 1992; 324: 173‐182D. Singh et Al: Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 3‐10

OligometastasiOligometastasi Razionale e risultati della RTRazionale e risultati della RT

nel Ca prostatico...... nel Ca. prostatico ….

….Nelle neoplasie prostatiche , in presenza di…..

• Diffusione sistemica di malattia  (in organi diversi dal sito primitivo)

• Diffusione locoregionale , ivi incluse le recidive linfonodali, in pazienti precedentemente trattati con intento radicale

Deprivazione androgenica chemioterapiaDeprivazione androgenica   chemioterapiaSupportive care

.... un ruolo sempre più importante per la RT ...con diverse finalità in funzione della fase evolutiva della malattia 

dalla fase locale/locoregionale alla fase oligometastatica e metastatica

Evolving treatment paradigm in CRPCCa prostatico: una o più malattie?

RT ti RT i / llRT curativa RT curativa/pall RT sintomatica

Courtesy of S. Fanti et al:  Bologna ottobre 2014

RAZIONALE  

Abscopal EffectA rare phenomenon in the  treatment of metastatic cancer where localized irradiation of a tumor shrinks both the  irradiated tumor as well as a metastasis far  from the irradiated area.  The abscopal effect is considered to be immune‐mediated.

RapidArcRapidArc DAODAO....nuove tecnologie…. P ibili t i iRapidArcRapidArc Possibili vantaggi in costo/beneficio

T thT thTomotherapyTomotherapy

VmatVmatVmatVmatCyberKnife

TomotherapyOligometastasi Linfonodali da Adenoca prostatico (1 pelvica dx e 1 LA sin) Oligometastasi Linfonodali da Adenoca prostatico (1 pelvica dx e 1 LA sin)

DT 30 Gy - 6Gy/die x 5 frazioni( equivalenti a circa 64 Gy con frazionamento standard di 2 Gy )

per le neoplasie prostatiche: diverse revisioni recentiRISULTATI

…per le neoplasie prostatiche: diverse revisioni  recenti…

....dal 2004 al 2013...Chi i 13 t diChirurgia : 13 studi

RT : 12 studi (F.U. mediano da 6 – 48 mesi)

SELEZIONE  DEI  PAZIENTI  PER TERAPIE LOCALI  AGGRESSIVE

• fewer comorbidities, • longer life expectancy • lower ECOG  Group performance status.• target lesion in a suitable location with a 

reasonable size • Oligometastasis in parallel organ are more g p g

suitable (e.g. bone, lymph node, lung, liver) • longer disease‐free interval and single 

metastasis

Difficile definire sottogruppi di paz. oligometastatici con maggior indicazione a trattamenti locali aggressivi:

“…Radiotherapy remains the preferred treatment option in deep seated sites not amenable to surgery ”

gg

seated sites not amenable to surgery...

2013

This is the first study reporting on the interesting end point of deferring systemic treatment  (ADT)

29 lesions (node/bone mts) were treatedwere treated in 24 patients

Limitations :  small number of patients lack of a control group undergoing active clinical surveillancelack of a control group undergoing active clinical surveillance Concomitant single injection of  1‐month LHRH‐analogue shortly before SBRT  

2013

Median deferrement of There were no in‐field recurrencespalliative ADT = 38 months

There were no in‐field recurrences, resulting in a local control of 100%.

2014

…. after SBRT most of patients l d i li t t tirelapsed again as «oligometastatic»

with low volume prostatic cancer…..

20142014

• SBRT for oligometastatic disease is accompanied with low toxicity and excellent local• SBRT for oligometastatic disease is accompanied with low toxicity and excellent local control (20% of patients remain progression free at 2–3 years after SBRT). 

• 100%  local  control  without grade III toxicity. 

.... Con trend per risultati migliori  su N e con malattia minima ..... 

20142014

RT su localizzazioni ossee con RCSTRT su localizzazioni ossee  con RCST

Dose constraints :Dose constraints :• <12 Gy maximum to the spinal cord contour• <=16 Gy to the bowel

82%

Multivariate analysis: prescription dose retained significance as a predictor of longterm LRFS (p = 0.003)The overall incidence of Grade 3 late toxicity was <4%.

Migliori risultati :Migliori  risultati :per lesioni ossee da neoplasia prostatica e lesioni  trattate a dosi elevate

Oligometastasi:Oligometastasi:RT su N su

RTT di salvataggio su N cliniciRTT di salvataggio su N clinici

Published series of salvage external beam irradiation (EBRT) for g ( )lymph node metastases from prostate cancer. 

B. De Bari et Al.: Critical Reviews in Oncology/Hematology 90 (2014) 24–35 

Conclusions

• EBRT and SBRT represent promising non‐invasive anatomically‐targeted treatment for oligorecurrent prostate cancer;treatment for oligorecurrent prostate cancer;

• these therapies seem to offer excellent in‐field tumor control with very good toxicity profile;

• data regarding large series and/or prospective studies still remain lacking also for EBRT and SBRT;

The optimal combination of high precision radiation therapy with systemicThe optimal combination of high precision radiation therapy with systemic treatment remains to be investigated.

B. De Bari et Al.: Critical Reviews in Oncology/Hematology 90 (2014) 24–35 

....assunto da confermare....

Eur Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 09.004 

15 Studi analizzati:  12  con => 15 pazienti ( chirurgia o RT)

Diagnostica con PET/CT  nel  98%  dei casi  (91% Colina; 7% FDG)

Chirurgia o  RT

Altough treatment schedules varied and nocomparative studies were available, thefindings indicate that approximately half ofh i i f 1 3

PFSPFS

the patients were progression free 1–3 yrafter MDT

PFSPFS

Controllo locale riportato in 11/12 studi su RT Solo 4 ricadute locali / 114 paz. trattati

4%

Radiotherapypy

No G3 Toxicities neither GU nor GI

However,  the rather random use  of a multimodality approach with adjuvant ADT and prophylactic nodal irradiation in  61% and 49% of patients, respectively, p p y p , p y,

makes it difficult  to compare PFS between series

MDT  is a promising  approach for oligometastatic Pca recurrence.However, due to the absence of comparative or randomised clinical trials, theHowever, due to the absence of comparative or randomised clinical trials,  the overall low number of patients  treated, the limited follow‐up, the eterogeneity of patients treated, and the non standardised  use of sequential  treatments,  MDT h ld t b id d th t d d fMDT  should not be considered the standard of care.

ON GOING CLINICAL TRIALSwww.clinicaltrials.govwww.clinicaltrials.gov

Non-systemic Treatment for Patients With Low-

Ghent University Hosp. 

Non-systemic Treatment for Patients With Low-Volume Metastatic Prostate Cancer

Phase II RCTPhase II RCT …….StillOn5454 patients neededOn

Going!!!!

Inclusion CriteriaHistologically proven diagnosis• Biochemical relapse a following

Conventional arm: Active SurveillanceBiochemical relapse a following

radical local prostate tx• N1 and M1a/b disease on imaging, with a combined maximum of 3 s nchrono s lesions (an organssynchronous lesions (any organs, on choline PET‐CT) .• Performance state 0-1• Exclusion of local relapse

Experimental ArmSalvage treatment of metastasesSurgical or RT treatment of metastases

Androgen deprivation therapy free survivalAIMS

p Surgical or RT treatment of metastases

Androgen deprivation therapy free survivalAIMS

ON GOING CLINICAL TRIALSwww.clinicaltrials.govwww.clinicaltrials.gov

Non-systemic Treatment for Patients With Low-

Ghent University Hosp. 

Non-systemic Treatment for Patients With Low-Volume Metastatic Prostate Cancer

Phase II RCTPhase II RCT …….StillOn5454 patients neededOn

Going!!!!

Inclusion CriteriaHistologically proven diagnosis• Biochemical relapse a following

Conventional arm: Active SurveillanceBiochemical relapse a following

radical local prostate tx• N1 and M1a/b disease on imaging, with a combined maximum of 3 s nchrono s lesions (an organssynchronous lesions (any organs, on choline PET‐CT) .• Performance state 0-1• Exclusion of local relapse

Experimental ArmSalvage treatment of metastasesSurgical or RT treatment of metastases

Androgen deprivation therapy free survivalAIMS

p Surgical or RT treatment of metastases

Androgen deprivation therapy free survivalAIMS

CONCLUSION

The overall survival from targeted radiotherapy appears favorable at 3 years of follow up

• The present literature suggests removal or ablation of oligometastatic prostate cancer lesions in patients may provide good local control and

favorable at 3 years of follow‐up.

prostate cancer lesions in patients may provide good local control and delay commencement of ADT in selected pts. 

(No direct comparison between aggressive local therapy vs ADT is available )

There is a clear need for more well‐conducted prospective trials

At present, there remains more evidence to support the use 

p p

p , ppof radiotherapy in the management of oligometastatic 

prostate cancer than surgery.

H HI Yao et al: Asia‐Pacific Journal of Clinical Oncology 2014

GRAZIEGRAZIE