M. Lombardo Chieti, 7 aprile 2011 DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA A.U.S.L PESCARA.

IL CARCINOMA DEL COLON-RETTO IL CARCINOMA DEL COLON-RETTO METASTATICOMETASTATICO

La terapia di II lineaLa terapia di II lineaM.

Lombardo

Chieti, 7 aprile 2011DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA A.U.S.L PESCARA

Il trattamento della malattia avanzata è multidisciplinare e sfrutta, ove possibile l’apporto della chirurgia e della radioterapia.Ruolo chiave ha la terapia medica (chemioterapia e farmaci biologici) che risulta efficace nel prolungare la sopravvivenza di pazienti e nel migliorare la qualità della vita. Le strategie terapeutiche disponibili sono molteplici e non poche sono le questioni ancora aperte.

Malattia potenzialmente resecabile 35% dell’intera popolazione

Problematiche oncologiche:- > 4 metastasi- Diametro delle metastasi > 5 cm- Metastasi epatiche sincrone- Linfonodo primario positivo- Markers tumorale positivo

Problematiche tecniche:- Localizzazione delle metastasi in prossimità di tutte le vene epatiche- Localizzazione delle metastasi in prossimità di entrambe le branche

della vena porta

Malattia potenzialmente resecabile

a) Malattia aggressiva/sintomatica

Caratteristiche:- Breve intervallo libero dalla

terapia adiuvante- Malattia estesa- Sintomi correlati

b) Malattia indolenteCaratteristiche:- Lungo intervallo libero - Malattia limitata- Scarsi o assenti sintomi

correlati

Malattia non resecabile

STADIO IV (ogni T ogni N STADIO IV (ogni T ogni N M1M1 ))

Ruolo Ruolo dei trattamentidei trattamenti chirurgici e/o chirurgici e/o radioterapiciradioterapici::

• Chirurgia pelvica palliativa

• Resezione chirurgica di metastasi isolate

• RT-CT (Xeloda+Eloxatin) “long.course” 50.4 Gy (1.8 Gy/die)

• RT “short-course” ipofx: 25 Gy (5 Gy x 5 sedute) + Chirurgia a 48 h.

NEOPLASIE RETTALINEOPLASIE RETTALI

Per la scelta del miglior trattamento, punti cruciali sono: * la definizione, sin dall’inizio, della sequenza ottimale e dell’ipotetico numero di linee da impiegare * la stratificazione dei pazienti in base a fattori prognostici e predittivi, clinici genetici e molecolari (tailored therapy)

Nella pratica clinica circa il 70% dei pazienti riceve una chemioterapia di seconda linea, il 50% una terza linea, un 20% arriva a ricevere fino ad una quarta linea di trattamento.

Nei pazienti in buone condizioni generali in progressione di malattia dopo un precedente trattamento chemioterapico deve essere sempre preso in considerazione un trattamento di seconda linea (Livello di evidenza I). La scelta del trattamento di “ seconda linea” è condizionata dai trattamenti precedenti, adiuvante e/o di prima linea, dalle risposte ottenute e dal loro profilo di tossicità.

NCCN guidelines for the first- and second-line treatment of mCRC

National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: colon

cancer. V.2.2010.

Previously untreated mCRC

Patients appropriate for intensive therapy

FOLFIRI + bevacizumab

FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab*

5-FU/LV + bevacizumab

FOLFOXIRI‡

*KRAS wild-type only‡Category 2B recommendation

Patients not appropriate for intensive therapy

Capecitabine ± bevacizumab

Infusional 5-FU/LV ± bevacizumab

Panitumumab*‡

FOLFOX ± bevacizumab

FOLFOX ± cetuximab* or panitumumab*

XELOX ± bevacizumab

Therapy after first progression

FOLFIRI


Irinotecan

Irinotecan + cetuximab*‡

FOLFOX or XELOX or cetuximab* + irinotecan, patients not able to tolerate combination, consider single-agent cetuximab* or panitumumab*

FOLFOX or XELOX

Irinotecan

FOLFIRI

FOLFIRI

Irinotecan


FOLFOXIRI‡

5-FU/AF + bevacizumab


XELOX ± bevacizumab

FOLFOX ± cetuximab* or panitumumab*

I pazienti in progressione dopo un regime con Oxaliplatino/fluoropirimidine, la scelta di II linea va su un regime contenente Irinotecan

Le opzioni sono Irintecan in monochemioterapia e/o FOLFIRI

Lo studio FOCUS ha dimostrato che l’associazione FOLFIRI ha un’efficacia solo lievemente superiore ma una migliore tollerabilità rispetto al solo irinotecan

FOLFIRI

Irinotecan


Irinotecan + cetuximab*‡

Seymour et al Lancet, 2007

PRECEDENTE TERAPIA CONTENENTE OXALIPLATINO ± TARGET TERAPHY

Cetuximab, associato a FOLFIRI, nei pazienti wild-type, ha evidenziato migliori RR e PFS, rispetto al solo FOLFIRI nel trattamento di I Linea. Tali vantaggi sono presenti anche nella II linea.

Lo studio EPIC, studio di fase III, dopo fallimento di fluoropirimidine/oxaliplatino, ha ramdomizzato i pazienti a ricevere cetuximab + irinotecan vs solo irinotecan. L’aggiunta di Cetuximab ha mostrato incrementare RR (16% vs 4%) e PFS (4 mesi vs 2,6 mesi).Non si sono evidenziati vantaggi sulla OS (10,7 vs 10,0 mesi), probabilmente perché, circa il 50% dei pazienti assegnati al braccio con solo irinotecan, successivamente avevano ricevuto l’anti-EGFR

Sobrero et al JCO, 2008

Cetuximab

Months

Pro

gre

ssio

n F

ree (

%)

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18

HR: 0.69 (95% CI: 0.62-0.78)P ≤ .0001

Cetuximab + irinotecan (n =

648)Irinotecan (n = 650)

Median PFS:

4.0 monthsMedian PFS:

2.6 months

Sobrero AF, et al. EPIC: Phase III Trial of Cetuximab Plus Irinotecan After Fluoropyrimidine and Oxaliplatin Failure in Patients With Metastatic Colorectal Cancer.J Clin Oncol. 2008;26:2311-2319. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology

EPIC Study of Cetuximab in Second-Line mCRC: PFS

Panitunumab, nei pazienti wild type, ha dimostrato un incremento della PFS in I linea in associazione con FOLFOX.

Peeters e coll, hanno valutato FOLFIRI ± panitunumab in II linea, dopo progressione con FOLFOX.La PFS (5,9 vs 3,9 mesi; p = 0.004) e la OS (14,5 vs 12,5 mesi; p = 0,12) mostrano un vantaggio del braccio con anti-VEGF.

Anche l’obiettivo secondario dello studio, RR (35% vs 10%) è a favore del braccio con panitunumab

Peeters et al. JCO, 2010

Panitunumab

Non esistono dati disponibili di studi di fase III in grado di comparare direttamente l’efficacia di Bevacizumab, Cetuximab e Panitunumab nei pazienti wyld type.Gli anticorpi anti-EGFR non devono essere associati a Bevacizumab (Livello di evidenza I, B)

FOLFIRI ± bevacizumab


FOLFOX or XELOX or cetuximab* + irinotecan, For patients not able to tolerate combination, consider single-agent panitumumab*

Dopo una I linea con FOLFIRI, la seconda linea raccomandata, ove possibile, è uno schema contenente oxaliplatino

Bevacizumab, associato a schemi contenenti fluoropirimidine e oxaplatino o irinotecan ha ampiamente dimostrato la sua efficacia (PFS) in I linea, dove rappresenta il trattamento standard.

(ECOG E3200):

(Giantonio et al. JCO, 2007)

n. pz RR (%) PFS (mesi)

OS (mesi)

FOLFOX 291 9 4,7 10,8

FOLFOX + BEV 286 23 7,3 12,9

PRECEDENTE TERAPIA CONTENENTE IRINOTECAN + TARGET TERAPHY


- Questa tripletta in I linea ha dato risultati contrastanti: incremento di OS, PFS, RR e percentuali di resecabilità sulle metastasi epatiche nello studio italiano, non confermati nello studio greco. Inoltre, il fatto che mediane di OS di circa 21 mesi vengano ottenute in numerosi altri studi che impiegano schemi con minori profili di tossicità, non ne raccomanda l’uso routinario.-La tripletta può essere presa in considerazione solo in alcuni casi selezionati: pazienti perfettamente “fit”, giovani e con metastasi epatiche potenzialmente resecabili.

Falcone et al. JCO 2007Souglakos et al Br J Cancer 2006

FOLFOXIRI‡

NUOVI FARMACI: PERIFOSINA

La perifosina è un nuovo farmaco sintetico appartenente alla classe degli alchilfosfolipidi, si tratta di un analogo dei fosfolipidi di membrana che presenta un residuo ciclico alifatico alchilico legato al gruppo fosfato.

La perifosina, così come altri analoghi dei fosfolipidi (eldefosina e miltefosina), ha dimostrato di avere effetti pro-apoptotici in quanto interferisce con il turnover e la sintesi dei fosfolipidi di membrana e blocca la sopravvivenza delle cellule tumorali

La perifosina, a differenza della maggior parte dei farmaci antitumorali che agiscono sul DNA, ha effetto sui processi di segnalazione a livello delle membrane cellulari [Vink et all.., 2005].

Il network di segnalazione PI3K/AKT è di fondamentale importanza per la regolazione del ciclo cellulare, la proliferazione ed l’apoptosi e la sua attivazione costitutiva è associata con numerose neoplasie maligne [Nyåkern et all.., 2006].

● Prospective, randomized, phase II study

● Primary objective: to compare TTP of P-CAP vs CAP as second- or third-line treatment

● Secondary objectives: – to compare overall response rate (CR + PR) and

overall survival– to evaluate the safety of P-CAP vs CAP

Richards, et al. ASCO 2010

Cycle = 21 days

Patients with second- or third-line mCRCNo prior radiotherapy with CAP in metastatic settingPrior Rx with 5-FU or 5-FU based regimen

RA

ND

OM

IZA

TIO

N

Perifosine 50mg PO QDCapecitabine 825mg/m2 b.i.d days 1–14

Placebo PO QDCapecitabine 825mg/m2 b.i.d days 1–14

Median TTP: P-CAP:18 weeks (95% CI: 12–36)Median TTP: CAP:10 weeks (95% CI: 6.6–11)

HR=0.186 (0.066–0.521)p=0.0004

Median TTP: P-CAP:28 weeks (95% CI: 12– 48)Median TTP: CAP:11 weeks (95% CI: 9–15.9)

HR=0.284 (0.127–0.636)p=0.0012

5-FU refractory patientsAll evaluable patients

TT

P e

stim

ate

Weeks

0 24 48 72 96 120 144 168

Capecitabine + perifosine Capecitabine + placebo

TT

P e

stim

ate

Weeks

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 24 48 72 96 120 144 168


5-FU refractory patientsAll evaluable patients

Capecitabine + perifosine Capecitabine + placebo

Median OS: P-CAP:15.1 months (95% CI: 7.3–22.3)Median OS: CAP:6.6 months (95% CI: 4.7–11.7)p=0.0112

HR=0.313(0.122–0.802)

Median OS: P-CAP:17.7 months (95% CI: 8.5– 24.6)Median OS: CAP:10.9 months (95% CI: 5–16.9)p=0.0161

HR=0.410(0.193–0.868)

OS

est

imate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Months0 12 24 36

OS

est

imate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Months0 12 24 36


Grade 3–4 adverse events >10%, n (%)

Capecitabine + perifosine

(n=20)

Capecitabine + placebo(n=18)

Hand and foot 6 (30) 0

Anemia 3 (15) 0

Abdominal pain 1 (5) 2 (11)

Fatigue 0 2 (11)

Bowl obstruction 0 2 (11)

Median time to onset of grade 3–4 hand-foot syndrome for patients in perifosine arm: 19 weeks

Median time to onset of hand-foot syndrome for patients in capecitabine arm: 11 weeks


RIFLESSIONI ……………

Nel CCR METASTATICO:

- Fondamentale stabilire un strategia terapeutica tenendo conto:

a) del pazienteb) della tipologia della malattiac) dei farmaci disponibili e della possibilità di

effettuare 3-4 lineed) del costo dei farmaci e del loro “reale” beneficio

- Sarebbero necessari studi clinici randomizzati di “confronto diretto” tra le varie Target Teraphy

Grazie per l’attenzione

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